SOMMAIRE

A
AS SS SO OC CA AT TI IO ON N D DE ES S P PR RA AT TI IC CI IE EN NS S D DE E G GE EN NE ET TI IQ QU UE E M MO OL LE EC CU UL LA AI IR RE E ( (A AN NP PG GM M) )
Syndrome X fragile
Fragile X Premature Ovarian Insufficiency (FXPOI)
Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS)
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Référence : ANPGM_ 0 47 Numéro de version : 2.0
Date de Création : Mai 2009
Date de validation en assemblée plénière: 15/06/2009
Date de la remise à jour : Février 2012
Motif : nouvelle définition des classes d’allèle, nouvelles données sur FXPOI et FXTAS pour les femmes
Validation : 12/03/2012
Cf « Le conseil génétique dans les familles porteuses de pathologies liées aux mutations du gène FMR1 (X fragile,
FXTAS, FXPOI) G. Lesca, S Lejeune, V des Portes, D Héron.
Nom
Hôpital
Date
Rédacteur(s)
Valérie BIANCALANA
Bénédicte Gérard
Pascale Saugier Veber
CHU de Strasbourg
Robert Debré, AP-HP
CHU de Rouen
Février 2012
Vérificateur(s)
Sous-groupe Retard Mental
Pierre Boisseau
Christophe Philippe
Chérif Beldjord
Gaétan Lesca
Isabelle Creveaux
Jean-Paul Bonnefont
Martine Raynaud
(Nantes)
(Nancy)
(Paris Cochin)
(Lyon)
(Clermont Ferrand)
(Paris Necker)
(Tours)
15/06/2009
Approbateur(s)
Bureau ANPGM :
Michel GOOSSENS
Marc DEPLECH
Michel VIDAUD
Hôpital Henri Mondor-APHP
Hôpital Cochin-APHP
Hôpital Beaujon-APHP
15/06/2009

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Syndrome X fragile
Fragile X Premature Ovarian Insufficiency (FXPOI)
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SOMMAIRE
I. Résumé sur les mutations du gène FMR1 et leur transmission
II. Indications pour l’analyse génétique
A. Cas index
a. Suspicion clinique syndrome X fragile
b. Insuffisance ovarienne précoce liée au gène FMR1 (FXPOI)
c. Ataxie – tremblements liés au gène FMR1 (FXTAS)
B. Apparenté
C. Diagnostic Prénatal
III. Arbres décisionnels pour l’analyse génétique de la répétition (CGG)n
A. Stratégies d’étude de la répétition (CGG)n
B. Cas index
C. Apparenté
D. Diagnostic prénatal
Annexe : Liste des laboratoires de diagnostic moléculaire pour le syndrome X fragile,
FXPOI et FXTAS.

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I. Rappels sur les mutations du gène FMR1 et leur transmission
Le gène FMR1 (OMIM 309550) est localisé en Xq27.3. Il code pour une protéine RNA-binding (FMRP).
Ce gène comporte comme particularité un trinucléotide CGG dans sa partie 5’ UTR dont le nombre de
répétitions est variable. Différentes classes d’allèle sont définies :
Table 1 : Les différentes clases d’allèle au locus FRAXA et leur transmission (source Clinical utility card for
FXS, FXTAS and FXPOI, Jacquemont S et al. 2011 EJHG and FMR1-related disorders. Saul R and Tarleton
J, 2011 Gene reviews : http://www.ncbi)
À voir si on place à 45 ou 50 la frontière entre normal et ZI, sachant que cela va être discuté aussi au niveau
Européen pour la mise à jour du Guidelines EMQN en 2012.
Allèle
Nombre de répétitions
Transmission
Normal
6 – 49 répétitions
 en général non
pure mais
interrompues par
des triplets AGG
 les allèles
contenant 29 à31
répétitions sont les
plus fréquents. Les
allèles comportant
20+/-1 et 40+/-1
répétitions ne sont
pas rares.
 Bien que des instabilités mineures aient été décrites pour des allèles de
46-49 répétitions, elles sont jugées comme non significatives et ne
nécessitent pas de conseil génétique.
Zone
intermédiaire
50-54 répétitions
 Instabilité possible lors de la transmission mais une transition en mutation
complète n’a jamais été rapportée
 Conseil génétique dans la famille indiqué car les apparentés sont à risque
d’être porteurs d’allèle ≥ 55 répétitions.
Prémutation
≥ 55 – 200 répétitions
 Instable lors de la transmission.
 Diagnostic prénatal est recommandé pour une femme porteuse d’un allèle
à partir de 55 répétitions CGG. Le plus petit allèle rapporté comme ayant
subi une transition en mutation complète comporte 56 répétitions CGG
sans interruption AGG.
 Un homme porteur d’une prémutation transmet une prémutation à toutes
ses filles. D'exceptionnels cas de réversion en allèle Zone Intermédiaire
ou Normal ont été décrits.
 Une femme porteuse d’une prémutation transmet son allèle à risque dans
50% des cas. Le risque de transition vers une mutation complète
augmente avec la taille de la prémutation et est supérieur à 99% lorsque
la prémutation maternelle comporte plus de 100 répétitions CGG.
Mutation
complète
> 200 répétitions avec
méthylation anormale
 Instable lors de la transmission
 Une femme porteuse d’une mutation complète transmet son allèle à
risque dans 50% des cas. Elle transmet alors une mutation complète
dans 99% des cas : de très rares cas de réversion en allèle Prémuté,
Zone Intermédiaire ou Normal ont été rapportés.
 Les rares cas rapportés d’hommes avec mutation complète ayant eu des
enfants, ont eu des filles avec une Prémutation. Cependant, le risque de
transmission d’une mutation complète ne peut être écarté et un diagnostic
prénatal peut être proposé.

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Les mosaïques :
A noter que les mutations complètes ne sont pas seulement instables durant leur transmission mais
également au niveau somatique. Cette instabilité peut conduire à trois types de mosaïque cellulaire :
 1 / la mosaïque de nombre de répétitions CGG qui est fréquente
 2 / la mosaïque de mutation complète et de prémutation qui est assez fréquente (environ 20% des
cas) :
 3 / la mosaïque de mutation complète et d’allèle normal (ou mutation complète, prémutation et allèle
normal) qui représente environ 1% des patients atteints de syndrome X fragile.
Par ailleurs, les allèles supérieurs à 200 répétitions CGG ne sont pas toujours associés à une méthylation
anormale : il existe notamment des cas de méthylation partielle pour les allèles entre 200 et 300 CGG, on
parle de mosaïque de méthylation.
De rarissimes cas de mosaïque tissulaire ont également été rapportés : :dans ce cas, une prémutation est
détectée dans un tissu et une mutation complète est retrouvée dans un autre tissu.
II. Contexte clinique pour l'analyse génétique
A. Cas index
a. Le syndrome X fragile (Martin-Bell Syndrome)
Le syndrome X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental monogénique, avec une
incidence estimée de 1 homme sur 4000 et une femme sur 8000.
Le syndrome X fragile est causé dans 99% des cas par une mutation complète du gène FMR1 qui
aboutit à une perte de la transcription et donc de la traduction de la protéine FMRP. Le gène FMR1
comporte 17 exons. Dans de rares cas, le syndrome est causé par une mutation ponctuelle ou une
délétion du gène FMR1.
Chez les hommes, le retard mental est modéré à sévère. Les signes précurseurs sont le plus souvent un
délai d’acquisition du langage et des troubles du comportement pouvant inclure une hyperactivité. Environ
30% des hommes atteints présentent des signes d’autisme. Par ailleurs, il existe une dysmorphie faciale
avec des oreilles de grande taille et décollées et un visage long. Une macroorchidie est fréquente après la
puberté.
L’atteinte chez les femmes est en général plus modérée : environ la moitié des femmes porteuses d’une
mutation complète présentent des signes de déficience intellectuelle avec un QI<70 dans 25% des cas.
Les femmes atteintes présentent souvent une anxiété et une timidité importante. L’atteinte chez les femmes
est probablement corrélée au ratio d’inactivation : « chromosomes X normaux / chromosomes X avec
mutation complète » dans le cerveau.
Les signes cliniques ne sont ni spécifiques, ni constants et, notamment chez le jeune enfant, le
retard mental est parfois le seul signe d’appel.

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Figure 1 : Diagnostic génétique du syndrome X fragile : arbre décisionnel pour la prescription des analyses
génétiques pour un(e) cas index(e).
N : normal; ZI : zone intermédiaire; P : prémutation
b. Fragile X premature ovarian insufficiency, FXPOI
FXPOI est caractérisé par un taux élevé de FSH, une infertilité et un risque de ménopause précoce (avant
l’âge de 40 ans). Les femmes porteuses d’une prémutation présentent une ménopause précoce dans
20% des cas alors que la fréquence est de 1% dans la population générale.
Une prémutation du gène FMR1 peut être recherchée devant tout signe d’insuffisance ovarienne
inexpliqué, dans un contexte familial ou isolé.
Signes cliniques de syndrome X fragile
Fragile
Recherche mutation complète
Génotype = N
 1 % risque
mutation ponctuelle ou délétion
 99 % exclusion
diagnostic syndrome X fragile
Selon clinique +/- mode de transmission
Fragile
Recherche mutation ponctuelle, délétion
Fragile
Faiblissime risque
de mutation
complète en
mosaïque tissulaire
Selon clinique +/- mode de transmission
Recherche mutation complète
sur un autre tissu (fibroblastes)
Génotype = mutation complète +/- mosaïque
Diagnostic syndrome X fragile
confirmé
ou délétion
Génotype = ZI
Génotype = P