VII. Antiépileptique de 2ème génération

LES ANTI EPILEPTIQUES
Famille pas très homogène du point de vue structural
Introduction
Définition : Décharge électrique neuronale dans le cerveau, plus ou moins spectaculaire, pouvant aller de la simple
absence aux crises de convulsions : personne se lève, crie, perd connaissance, mouvements convulsifs. Risque de se
cogner sa tête, de se mordre la langue. Possible aucun souvenir, plus revient à état normal. Possible relâchement des
sphincters. Ce genre de crises ne concerne pas la majorité des personnes.
Causes : multiples. Globalement = déséquilibre. Désorganisation canaux ionique ou modification recapture
neurotransmetteur.
A. Epidémiologie
Connue depuis longtemps. Affection neurologique la plus fréquente après la migraine.
Prévalence : 0,5 à 1 %  500 000 épileptiques en France. 50 M dans le monde
Incidence : 1 nouveau cas pour 2000 patients par an.
Fréquence 2X plus grande dans les pays en voie de développement par rapport aux pays industrialisés. Une des
explications possible est le risque plus important d’affections cérébrales, et notamment d’infections (paludisme,
méningites). De plus, la souffrance néo natale est plus fréquente et la surveillance moins bonne.
Le taux de mortalité est trois fois plus élevé chez les épileptiques par rapport au reste de la population tout
pathologie confondue.
Doit être absolument traité.
B. Historique
« Épilepsie » du grec « epilepsia » qui signifie « attaquer, surprendre »
1ère description : 2 000 ans avant JC. Tablettes babyloniennes : description des différents types de crises
Ve siècle : dérèglement cérébral  Hippocrate
Mais reste considéré comme anormal jusqu’au 18e 19e siècle. Epileptiques : suscitaient crainte, traités comme parias
et punis.
Considéré comme surnaturel et non pas comme pathologie  traitement : spirituel.
Epileptique célèbre : César, Pierre le grand tsar de Russie, Pape Pie IX
1er médicament efficace : utilisation du bromure dès moitié du 19e siècle (1857) induit hyperpolarisation des
neurones   excitabilité des membranes.
Début XXe siècle : 2 anti-épileptiques majeurs :
 Phénobarbital (1912) : barbiturique sédatifs (avant comme somnifère, mais plus utilisé comme ça)
 Phénytoïne (1938): action par inhibition des canaux sodiques
Aujourd’hui, une quinzaine de molécule. Car amélioration des connaissances neurologiques, et activité
électrochimique du cerveau (rôle des neuromédiateurs excitateurs et inhibiteurs)  nouvelle stratégie
thérapeutique  maitrise de 2/3 des épilepsies nouvellement diagnostiqués des adultes et des enfants.
C. Définition et étiologie
Manifestation neurologique qui se manifeste par des crises épileptiques (crises comitiales) due à fonctionnement
anormal, aigu et transitoire de l’activité électrique du cerveau.
On ne parle d’épilepsie (ou comitialité) que si les crises sont rapprochées et répétées pendant certain temps de vie
d’un individu (pas forcément pendant toute sa vie). Différence avec crise de type épileptique isolée pouvant être liée
à fatigue, ou suite à la prise de toxiques (10 % de la population).
1. Epilepsie de type idiopathique
Caractère génétique plus ou moins démontrable. Si présence épileptique dans ses ascendants : facteurs de risque
plus importants. Existe mais pas toujours identifié
Caractéristiques : absence de lésions cérébrales. Pas de troubles sur examens neurologiques en dehors des crises.
Peut disparaître surtout chez enfant, au cours de la maturation cérébrale.
Relativement bénigne, pronostic assez bon. Ces épilepsies répondent très bien au traitement.

2. Epilepsie symptomatique
Apparition de l’épilepsie peut être liée à lésions cérébrales, pouvant être diffuses ou localisées en un point précis du
cortex. Détection par imagerie.
Malformations congénitales ou consécutives à pathologie (méningites), ou suite à traumatisme (AVC, Tumeur,
traumatisme crânien)
Possible stabilisation ou aggravation. Pronostic moins bon que pour les idiopathiques, et plus réservé. Réponse
thérapeutique souvent moins bonne.
3. Epilepsie cryptogénique
Classement un peu par défaut. On suppose qu’elle est symptomatique mais on n’arrive pas à mettre la lésion en
évidence. La cause existe mais elle est cachée, on ne peut donc pas la classer dans une des deux épilepsies
précédentes. Mais avec amélioration des techniques d’imagerie, on en a de moins en moins, on peut plus facilement
déceler des lésions.
II. Les différentes formes cliniques
Se fait selon le siège de décharge électrique ou zone épileptogène
A. De type focale ou partielle
Zone épileptogène est une zone très restreinte du cortex d’un seul hémisphère.
Symptômes cliniques : Dépend de l’aire corticale atteinte.
 Si zone impliquée dans contrôle de l’audition  symptômes = troubles auditifs
 Si zone de contrôle moteur  troubles moteurs,
 Visuels, langage, manifestations motrices ou sensitives , troubles émotifs ou de la conscience.
B. Généralisée
Zone est plus diffuse et étendue. Possible dans les 2 hémisphères. Touche cortex et sous cortex.
Symptômes sont plus importants avec modifications plus ou moins profondes et plus ou moins durables de troubles
de la conscience + phénomènes moteurs bilatéraux associés et troubles auditifs et visuels.
Association de plusieurs symptômes. On peut distinguer 2 formes :
1. Absence ou petit Mal
Perte de conscience brève (quelque secondes), brève rupture de contact se traduisant par fixité du regard.
Les automatismes (mâchonnement, gestes involontaires et inadaptés) sont présents.
Ces absences se répètent de manière fréquente au cours d’une même journée.
Touchent surtout chez les enfants ou jeunes adultes.
2. Crise tonico clonique ou grand mal
Impressionnant mais moins fréquent.
Se décompose en 2 phases : 1 tonique et 1 clonique.
Caractérisée par perte de connaissance pouvant être prolongée, entrainant chute avec mouvements convulsifs,
morsure de la langue, bave, blocage respiratoire, relâchement des sphincters avec libération de selles ou d’urines.
Après, plonge dans profond sommeil, et nécessité de plusieurs jours pour récupérer.
Les plus impressionnantes mais pas les plus fréquentes.
3. Mal épileptique
Crise persistante dans le temps, ou très fréquente.
Urgence  traitement par médicament administré par voie IV de manière à contrôler le plus vite possible les crises.
(< 30 min). On utilise une BZD (clonazépam) associée à un autre antiépileptique (phénytoïne et fosphénytoïne) et si
échec, on injecte un anesthésique.
C. Prise en charge de la crise
GARDER SON CALME ET SON SANG FROID
Eviter traumatisme : placer un coussin ou couverture entre sol et points d’appuis du corps, enlever tout ce qui est
susceptible de blesser (lunettes, collier, montre,…)

Eviter inhalation liquidienne en cas de vomissement  PLS
Faciliter respiration : libérer les voies aériennes si nécessaire
Rassurer : Rester avec le personne et essayer de communiquer en attendant secours
A ne pas faire : bouger la personne au moment de la crise (sauf si nécessité, à proximité d’un escalier par exemple).
Si cela est possible, mieux vaut déplacer objets.
Eviter de contenir les mouvements (risque de fractures et de luxations).
Ne pas introduire qqch dans la bouche  risque de casser dents. Pas de risque d’ « avaler » sa langue
III. Diagnostic et prise en charge
A. Diagnostic
Surtout clinique !
Pas de test spécifique, basé sur le récit détaillé du patient et de son entourage. Précise circonstance de début de
crise et manifestation inaugurale.
Déroulement de crise permet son classement :
 détection de signes évocateurs (description des symptômes cliniques : mouvements convulsifs, pertes de
connaissance, chutes, absences, relâchement des sphincters, automatismes gestuels,…) pendant la crise,
 durée de la crise
 état du patient après, confusion post-critique.
 Déterminer s’il s’agit ou pas d’une épilepsie et si oui, de quel type.
Si bien identifié  traitement peut être bien adapté.
Diagnostic confirmé par EEG  vérifier présence et localisation de la zone épileptogène.
Diagnostic de cause (lésion) par des techniques d’imagerie, techniques neuroradiologiques, scanner, IRM.
Résultats normaux dans la plupart des cas.
B. Traitement
Que si épilepsie est avérée et suffisamment documenté car le traitement est lourd, non anodin et chronique.
Associer obligatoirement à mise en place de règles d’hygiène de vie :
 Respect du sommeil, du temps minimal, avec horaires fixes d’endormissement et de réveil
 Eviter surmenage et stress
 Pratique d’un sport conseillé : éviter sport dangereux
 Jeux vidéo et ordinateur possible avec modération sauf en cas d’épilepsie photosensible où il faut les
restreindre
 Alimentation normale, thé et café (excitant) autorisé mais alcool avec modération car interaction avec
traitement
 Importance de l’information du patient et de son entourage sur la nature de la maladie, de son pronostic et des
précautions à prendre en cas de crises. Insister sur l’importante de l’observance du traitement et sur la présence
d’effets II.
!!! Éviter réactions psychologiques dramatiques injustifiées !!!
IV. Pharmacologie
Fonctionnement normal du cerveau : neurones en équilibre entre stimuli excitateurs et
inhibiteurs
Excitateur : dépolarisation : influx de cations (Na+, Ca2+)
Inhibiteur : hyperpolarisation de la membrane neuronale par  charge  dans
neurone : entrée Cl-, sortie de K+
A. Principaux acteurs
Récepteurs canaux : responsable de la genèse du PA.
 Cationique : quand activé par NM (neuromédiateur): influx de
cations. Na+ dans la plupart des cas  génère dépolarisation et
potentiel post synaptique excitateur ou PPSE
o Récepteur ionotropes AMPA et NMDA du glutamate. Ciblé
par certains antiE
o Récepteur nicotinique (Ach)

o Certains R de la 5-HT3
 Anionique : entrée de chlore  naissance d’un PPSI (inhibiteur)
o R du GABA-A
o Récepteurs de la glycine
 Somme PPSE et PPSI détermine degré d’excitation et genèse ou non d’un PA°.
PPS > 0 = PA°
PA° est transmis au niveau axonale via activations successives de canaux. 3 phases :
1. Dépolarisation : entrée de Na (Ca)
 Canaux Na – voltage dépendant : Nav1
 Canaux calcique voltage dépendant : Cav1 et Cav3
2. Repolarisation : Sortie de K+ par canaux voltage dépendant Kv
3. Hyperpolarisation : Sortie de K+ par canaux voltage dépendant Kv
B. Crise
2 conditions : nécessaire au déclenchement d’une crise
 Déséquilibre entre excitateur et inhibiteur  échappement aux processus
de contrôle.
 Plusieurs neurones voisins doivent être hyperexcitables de manière synchrone.
 Formation d’un foyer épileptique
Mécanismes inhibiteurs physiologiques : via interneurone  zone d’inhibition autour du foyer pour éviter extension.
3 mécanismes en jeu : à l’origine du déséquilibre
 Déficit en NM inhibiteurs de type GABA
 Excès de NM excitateurs
 Perturbation fonctionnement de canaux ioniques transmembranaires  perturbation de l’excitabilité
C. Stratégie thérapeutique
But : supprimer les crises avec une bonne tolérance pour garantir l’observance
Selon mécanisme : ↓ hyperexcitabilité et hypersynchronie neuronale
 Renforcer inhibition par le GABA: action sur GABA endogène : synthèse, recapture ou élimination. Ou mimer
l’effet du GABA endogène sur les récepteurs
 Si excès d’activateurs : inhibition de glutamate par action sur son récepteur : antagoniste
 Stabilisation de membrane neuronale : action sur principaux canaux ioniques (Na, Ca et K) soit par activation
ou inhibition.
V. Médicaments : mécanismes d’action et indications
Crises partiels et généralisés de type tonicoclonique :
 Modulation des canaux voltage dépendant : Nav1, Cav, Kv
 Antiépileptique  NT (neurotransmission) GABA inhibitrice
  NT Glutamate stimulatrice.
Epilepsie généralisée de type absence : modulation canaux calcique CaV3 ou de type T (pas les Cav1)
Deux classes de médicaments :
 1ère génération : beaucoup d’IM par induction ou inhibition enzymatique. Avant 1985
 2ème génération : moins d’IM. Progabide
Monothérapie : 1ère intention
Association si pharmaco résistance
VI. Antiépileptique de 1ère génération
Barbituriques : années 20’
Hydantoïnes : 40’
BZD : 60’
Carbamazépine
Valproate
A. Barbituriques
Chef de fil : Phénobarbital. 1er antiépileptique ALEPSAL®, APAROXAL® GARDENAL®, KANEURON®
Utilisation :

 Autrefois : utilisé comme anxiolytique et hypnotique mais index thérapeutique trop faible et trop d’IM 
remplacé par BZD plus sûrs.
 Aujourd’hui, anti convulsivant à des posologies où il est peu sédatif (élève le seul épiléptogène, inhibe la
propagation de l’activité épileptique).
Structure : dérivés de l’urée et de l’acide malonique
Caractère : très peu soluble dans eau mais soluble dans solvants organiques
Tautomérie : Possible acidité du proton : formation de sels et solubilisation
Dosage possible par la soude
Mécanisme d’action : modulateur allostérique (différent d’un agoniste, mais action similaire) du récepteur canal
GABA-A. Il se fixe au récepteur sur site particulier (liaison à su ) mais ne prend pas la place du GABA, il ne fait que
moduler son activité par la modification de la conformation du récepteur.
  Neurotransmission inhibitrice du GABA
Indications : En monothérapie ou en association chez adulte ou chez enfant.
 Epilepsie Partielle
 Généralisée tonicoclonique
Uniquement en 2ème intention si contrôle insuffisant. Différente posologie pour ajuster au mieux
PE (précautions d’emploi) : A éviter pour les nouveaux traitements. Inducteur enzymatique et réactions cutanées
graves. Aujourd’hui on n’instaure plus de traitement avec ce composé.
Primidone : MYSOLINE pyrimidine-di-one. Prodrogue qui va être oxydé en phénobarbital  même effet mais pas
barbiturique au sens stricte. Même mécanisme d’action et mêmes indications que phénobarbital.
B. BZD
Elles ont toutes potentiellement une composante anti convulsivante + ou – développée mais seules trois ont l’AMM
pour cet effet :
 Diazépam VALIUM (injectable pour mal épileptique, traitement chronique possible en orale), cp 2-5-10mg +
inj + prodrug
 Clonazépam RIVOTRIL, cp 2mg + inj + buv
 Clobazam URBANYL (partielle ou généralisée) (BZD 1,5) gél 5mg + cp 10-20mg
Mécanisme d’action : Action similaire aux barbituriques  amplifie effet de ligand endogène par modulation
allostérique en se liant à su  et .
 Renforce action inhibitrice pré et post synaptique dépendant du GABA
Remarque : Si récepteur n’a pas de su   insensible aux BZD
Indication Clonazépam.:
 Traitement d’urgence de mal épileptique sous forme injectable
 Epilepsie partielle et généralisée en monothérapie ou en association chez enfant ou chez adulte sous forme
orale.
Remarque : Si utilisation d’injection : avoir assistance respiratoire à proximité car risque de dépression respiratoire.
C. Hydantoïne
Structure de base : Urée + acide glycolique
Phénytoïne : DI HYDAN. Diphényl hydantoïne, proche du phénobarbital.
Mécanisme d’action : Elève seuil épileptogène et réduit l’intensité et la progression de l’excitation excessive.