VII. Antiépileptique de 2ème génération

LES ANTI EPILEPTIQUES
Famille pas très homogène du point de vue structural
Introduction
Définition : Décharge électrique neuronale dans le cerveau, plus ou moins spectaculaire, pouvant aller de la simple
absence aux crises de convulsions : personne se lève, crie, perd connaissance, mouvements convulsifs. Risque de se
cogner sa tête, de se mordre la langue. Possible aucun souvenir, plus revient à état normal. Possible relâchement des
sphincters. Ce genre de crises ne concerne pas la majorité des personnes.
Causes : multiples. Globalement = déséquilibre. Désorganisation canaux ionique ou modification recapture
neurotransmetteur.
A.
Epidémiologie
Connue depuis longtemps. Affection neurologique la plus fréquente après la migraine.
Prévalence : 0,5 à 1 %  500 000 épileptiques en France. 50 M dans le monde
Incidence : 1 nouveau cas pour 2000 patients par an.
Fréquence 2X plus grande dans les pays en voie de développement par rapport aux pays industrialisés. Une des
explications possible est le risque plus important d’affections cérébrales, et notamment d’infections (paludisme,
méningites). De plus, la souffrance néo natale est plus fréquente et la surveillance moins bonne.
Le taux de mortalité est trois fois plus élevé chez les épileptiques par rapport au reste de la population tout
pathologie confondue.
Doit être absolument traité.
B.
Historique
« Épilepsie » du grec « epilepsia » qui signifie « attaquer, surprendre »
1ère description : 2 000 ans avant JC. Tablettes babyloniennes : description des différents types de crises
Ve siècle : dérèglement cérébral  Hippocrate
Mais reste considéré comme anormal jusqu’au 18e 19e siècle. Epileptiques : suscitaient crainte, traités comme parias
et punis.
Considéré comme surnaturel et non pas comme pathologie  traitement : spirituel.
Epileptique célèbre : César, Pierre le grand tsar de Russie, Pape Pie IX
1er médicament efficace : utilisation du bromure dès moitié du 19e siècle (1857) induit hyperpolarisation des
neurones   excitabilité des membranes.
Début XXe siècle : 2 anti-épileptiques majeurs :
 Phénobarbital (1912) : barbiturique sédatifs (avant comme somnifère, mais plus utilisé comme ça)
 Phénytoïne (1938): action par inhibition des canaux sodiques
Aujourd’hui, une quinzaine de molécule. Car amélioration des connaissances neurologiques, et activité
électrochimique du cerveau (rôle des neuromédiateurs excitateurs et inhibiteurs)  nouvelle stratégie
thérapeutique  maitrise de 2/3 des épilepsies nouvellement diagnostiqués des adultes et des enfants.
C.
Définition et étiologie
Manifestation neurologique qui se manifeste par des crises épileptiques (crises comitiales) due à fonctionnement
anormal, aigu et transitoire de l’activité électrique du cerveau.
On ne parle d’épilepsie (ou comitialité) que si les crises sont rapprochées et répétées pendant certain temps de vie
d’un individu (pas forcément pendant toute sa vie). Différence avec crise de type épileptique isolée pouvant être liée
à fatigue, ou suite à la prise de toxiques (10 % de la population).
1.
Epilepsie de type idiopathique
Caractère génétique plus ou moins démontrable. Si présence épileptique dans ses ascendants : facteurs de risque
plus importants. Existe mais pas toujours identifié
Caractéristiques : absence de lésions cérébrales. Pas de troubles sur examens neurologiques en dehors des crises.
Peut disparaître surtout chez enfant, au cours de la maturation cérébrale.
Relativement bénigne, pronostic assez bon. Ces épilepsies répondent très bien au traitement.
2.
Epilepsie symptomatique
Apparition de l’épilepsie peut être liée à lésions cérébrales, pouvant être diffuses ou localisées en un point précis du
cortex. Détection par imagerie.
Malformations congénitales ou consécutives à pathologie (méningites), ou suite à traumatisme (AVC, Tumeur,
traumatisme crânien)
Possible stabilisation ou aggravation. Pronostic moins bon que pour les idiopathiques, et plus réservé. Réponse
thérapeutique souvent moins bonne.
3.
Epilepsie cryptogénique
Classement un peu par défaut. On suppose qu’elle est symptomatique mais on n’arrive pas à mettre la lésion en
évidence. La cause existe mais elle est cachée, on ne peut donc pas la classer dans une des deux épilepsies
précédentes. Mais avec amélioration des techniques d’imagerie, on en a de moins en moins, on peut plus facilement
déceler des lésions.
II.
Les différentes formes cliniques
Se fait selon le siège de décharge électrique ou zone épileptogène
A.
De type focale ou partielle
Zone épileptogène est une zone très restreinte du cortex d’un seul hémisphère.
Symptômes cliniques : Dépend de l’aire corticale atteinte.
 Si zone impliquée dans contrôle de l’audition  symptômes = troubles auditifs
 Si zone de contrôle moteur  troubles moteurs,
 Visuels, langage, manifestations motrices ou sensitives , troubles émotifs ou de la conscience.
B.
Généralisée
Zone est plus diffuse et étendue. Possible dans les 2 hémisphères. Touche cortex et sous cortex.
Symptômes sont plus importants avec modifications plus ou moins profondes et plus ou moins durables de troubles
de la conscience + phénomènes moteurs bilatéraux associés et troubles auditifs et visuels.
Association de plusieurs symptômes. On peut distinguer 2 formes :
1.
Absence ou petit Mal
Perte de conscience brève (quelque secondes), brève rupture de contact se traduisant par fixité du regard.
Les automatismes (mâchonnement, gestes involontaires et inadaptés) sont présents.
Ces absences se répètent de manière fréquente au cours d’une même journée.
Touchent surtout chez les enfants ou jeunes adultes.
2.
Crise tonico clonique ou grand mal
Impressionnant mais moins fréquent.
Se décompose en 2 phases : 1 tonique et 1 clonique.
Caractérisée par perte de connaissance pouvant être prolongée, entrainant chute avec mouvements convulsifs,
morsure de la langue, bave, blocage respiratoire, relâchement des sphincters avec libération de selles ou d’urines.
Après, plonge dans profond sommeil, et nécessité de plusieurs jours pour récupérer.
Les plus impressionnantes mais pas les plus fréquentes.
3.
Mal épileptique
Crise persistante dans le temps, ou très fréquente.
Urgence  traitement par médicament administré par voie IV de manière à contrôler le plus vite possible les crises.
(< 30 min). On utilise une BZD (clonazépam) associée à un autre antiépileptique (phénytoïne et fosphénytoïne) et si
échec, on injecte un anesthésique.
C.
Prise en charge de la crise
GARDER SON CALME ET SON SANG FROID
Eviter traumatisme : placer un coussin ou couverture entre sol et points d’appuis du corps, enlever tout ce qui est
susceptible de blesser (lunettes, collier, montre,…)
Eviter inhalation liquidienne en cas de vomissement  PLS
Faciliter respiration : libérer les voies aériennes si nécessaire
Rassurer : Rester avec le personne et essayer de communiquer en attendant secours
A ne pas faire : bouger la personne au moment de la crise (sauf si nécessité, à proximité d’un escalier par exemple).
Si cela est possible, mieux vaut déplacer objets.
Eviter de contenir les mouvements (risque de fractures et de luxations).
Ne pas introduire qqch dans la bouche  risque de casser dents. Pas de risque d’ « avaler » sa langue
III. Diagnostic et prise en charge
A.
Diagnostic
Surtout clinique !
Pas de test spécifique, basé sur le récit détaillé du patient et de son entourage. Précise circonstance de début de
crise et manifestation inaugurale.
Déroulement de crise permet son classement :
 détection de signes évocateurs (description des symptômes cliniques : mouvements convulsifs, pertes de
connaissance, chutes, absences, relâchement des sphincters, automatismes gestuels,…) pendant la crise,
 durée de la crise
 état du patient après, confusion post-critique.
 Déterminer s’il s’agit ou pas d’une épilepsie et si oui, de quel type.
Si bien identifié  traitement peut être bien adapté.
Diagnostic confirmé par EEG  vérifier présence et localisation de la zone épileptogène.
Diagnostic de cause (lésion) par des techniques d’imagerie, techniques neuroradiologiques, scanner, IRM.
Résultats normaux dans la plupart des cas.
B.
Traitement
Que si épilepsie est avérée et suffisamment documenté car le traitement est lourd, non anodin et chronique.
Associer obligatoirement à mise en place de règles d’hygiène de vie :
 Respect du sommeil, du temps minimal, avec horaires fixes d’endormissement et de réveil
 Eviter surmenage et stress
 Pratique d’un sport conseillé : éviter sport dangereux
 Jeux vidéo et ordinateur possible avec modération sauf en cas d’épilepsie photosensible où il faut les
restreindre
 Alimentation normale, thé et café (excitant) autorisé mais alcool avec modération car interaction avec
traitement
 Importance de l’information du patient et de son entourage sur la nature de la maladie, de son pronostic et des
précautions à prendre en cas de crises. Insister sur l’importante de l’observance du traitement et sur la présence
d’effets II.
!!! Éviter réactions psychologiques dramatiques injustifiées !!!
IV. Pharmacologie
Fonctionnement normal du cerveau : neurones en équilibre entre stimuli excitateurs et
inhibiteurs
Excitateur : dépolarisation : influx de cations (Na+, Ca2+)
Inhibiteur : hyperpolarisation de la membrane neuronale par  charge  dans
neurone : entrée Cl-, sortie de K+
A.
Principaux acteurs
Récepteurs canaux : responsable de la genèse du PA.
 Cationique : quand activé par NM (neuromédiateur): influx de
cations. Na+ dans la plupart des cas  génère dépolarisation et
potentiel post synaptique excitateur ou PPSE
o Récepteur ionotropes AMPA et NMDA du glutamate. Ciblé
par certains antiE
o Récepteur nicotinique (Ach)
o Certains R de la 5-HT3
 Anionique : entrée de chlore  naissance d’un PPSI (inhibiteur)
o R du GABA-A
o Récepteurs de la glycine
 Somme PPSE et PPSI détermine degré d’excitation et genèse ou non d’un PA°.
PPS > 0 = PA°
PA° est transmis au niveau axonale via activations successives de canaux. 3 phases :
1. Dépolarisation : entrée de Na (Ca)
 Canaux Na – voltage dépendant : Nav1
 Canaux calcique voltage dépendant : Cav1 et Cav3
2. Repolarisation : Sortie de K+ par canaux voltage dépendant Kv
3. Hyperpolarisation : Sortie de K+ par canaux voltage dépendant Kv
B.
Crise
2 conditions : nécessaire au déclenchement d’une crise
 Déséquilibre entre excitateur et inhibiteur  échappement aux processus
de contrôle.
 Plusieurs neurones voisins doivent être hyperexcitables de manière synchrone.
 Formation d’un foyer épileptique
Mécanismes inhibiteurs physiologiques : via interneurone  zone d’inhibition autour du foyer pour éviter extension.
3 mécanismes en jeu : à l’origine du déséquilibre
 Déficit en NM inhibiteurs de type GABA
 Excès de NM excitateurs
 Perturbation fonctionnement de canaux ioniques transmembranaires  perturbation de l’excitabilité
C.
Stratégie thérapeutique
But : supprimer les crises avec une bonne tolérance pour garantir l’observance
Selon mécanisme : ↓ hyperexcitabilité et hypersynchronie neuronale
 Renforcer inhibition par le GABA: action sur GABA endogène : synthèse, recapture ou élimination. Ou mimer
l’effet du GABA endogène sur les récepteurs
 Si excès d’activateurs : inhibition de glutamate par action sur son récepteur : antagoniste
 Stabilisation de membrane neuronale : action sur principaux canaux ioniques (Na, Ca et K) soit par activation
ou inhibition.
V.
Médicaments : mécanismes d’action et indications
Crises partiels et généralisés de type tonicoclonique :
 Modulation des canaux voltage dépendant : Nav1, Cav, Kv
 Antiépileptique  NT (neurotransmission) GABA inhibitrice
  NT Glutamate stimulatrice.
Epilepsie généralisée de type absence : modulation canaux calcique CaV3 ou de type T (pas les Cav1)
Deux classes de médicaments :
 1ère génération : beaucoup d’IM par induction ou inhibition enzymatique. Avant 1985
 2ème génération : moins d’IM. Progabide
Monothérapie : 1ère intention
Association si pharmaco résistance
VI. Antiépileptique de 1ère génération
Barbituriques : années 20’
Hydantoïnes : 40’
A.
BZD : 60’
Carbamazépine
Valproate
Barbituriques
Chef de fil : Phénobarbital. 1er antiépileptique ALEPSAL®, APAROXAL® GARDENAL®, KANEURON®
Utilisation :

Autrefois : utilisé comme anxiolytique et hypnotique mais index thérapeutique trop faible et trop d’IM 
remplacé par BZD plus sûrs.
 Aujourd’hui, anti convulsivant à des posologies où il est peu sédatif (élève le seul épiléptogène, inhibe la
propagation de l’activité épileptique).
Structure : dérivés de l’urée et de l’acide malonique
Caractère : très peu soluble dans eau mais soluble dans solvants organiques
Tautomérie : Possible acidité du proton : formation de sels et solubilisation
Dosage possible par la soude
Mécanisme d’action : modulateur allostérique (différent d’un agoniste, mais action similaire) du récepteur canal
GABA-A. Il se fixe au récepteur sur site particulier (liaison à su ) mais ne prend pas la place du GABA, il ne fait que
moduler son activité par la modification de la conformation du récepteur.
  Neurotransmission inhibitrice du GABA
Indications : En monothérapie ou en association chez adulte ou chez enfant.
 Epilepsie Partielle
 Généralisée tonicoclonique
Uniquement en 2ème intention si contrôle insuffisant. Différente posologie pour ajuster au mieux
PE (précautions d’emploi) : A éviter pour les nouveaux traitements. Inducteur enzymatique et réactions cutanées
graves. Aujourd’hui on n’instaure plus de traitement avec ce composé.
Primidone : MYSOLINE pyrimidine-di-one. Prodrogue qui va être oxydé en phénobarbital  même effet mais pas
barbiturique au sens stricte. Même mécanisme d’action et mêmes indications que phénobarbital.
B.
BZD
Elles ont toutes potentiellement une composante anti convulsivante + ou – développée mais seules trois ont l’AMM
pour cet effet :
 Diazépam VALIUM (injectable pour mal épileptique, traitement chronique possible en orale), cp 2-5-10mg +
inj + prodrug
 Clonazépam RIVOTRIL, cp 2mg + inj + buv
 Clobazam URBANYL (partielle ou généralisée) (BZD 1,5) gél 5mg + cp 10-20mg
Mécanisme d’action : Action similaire aux barbituriques  amplifie effet de ligand endogène par modulation
allostérique en se liant à su  et .
 Renforce action inhibitrice pré et post synaptique dépendant du GABA
Remarque : Si récepteur n’a pas de su   insensible aux BZD
Indication Clonazépam.:
 Traitement d’urgence de mal épileptique sous forme injectable
 Epilepsie partielle et généralisée en monothérapie ou en association chez enfant ou chez adulte sous forme
orale.
Remarque : Si utilisation d’injection : avoir assistance respiratoire à proximité car risque de dépression respiratoire.
C.
Hydantoïne
Structure de base : Urée + acide glycolique
Phénytoïne : DI HYDAN. Diphényl hydantoïne, proche du phénobarbital.
Mécanisme d’action : Elève seuil épileptogène et réduit l’intensité et la progression de l’excitation excessive.
Inhibition canaux sodiques Nav1 (maintien en période réfractaire, canal ouvert)  empêche transmission PA° en 
excitabilité membranaire.
Action inhibitrice sur canaux Ca supposée mais non démontrée.
Indications :
 2ème intention (épilepsie généralisée convulsive)
 Etat de mal épileptique (en association avec BZD) en injectable. DILANTIN  hospitalier
 Partielle et généralisée de type tonico clonique. EPANUTIN suspension buvable
Monothérapie ou association, chez enfant ou chez adulte.
PE : Index thérapeutique étroit et nombreuses IM (inducteur enzymatique).
Substances apparentés : Fosphénytoïne PRODILANTIN : voir molécule de 2ème génération
Ethosuximide : ZARONTIN, sirop. Imide de l’acide succinique. N’est pas hydantoïne au sens structural du terme.
 Cible canaux calcique de type T. Seule molécule capable d’inhiber de manière + ou moins sélective de ces
canaux.  excitabilité membranaire.
 Indications = Epilepsie généralisée de type absence en monothérapie en 2ème intention ou en association
chez adulte et enfant. Quand absence associé à autre type : associer un autre antiE.
D.
Carbamazépine TEGRETOL®
Ressemble à imipramine (antiD tricyclique) sans chaine ni fonction amine, mais présence d’une uréïde comme les
barbituriques /phénytoïne.
Caractéristiques physicochimiques : peu soluble dans eau et soluble dans solvant organique
Métabolisme : époxyde sur métabolite (époxycarbamazépine)  doit être suivi et quantifié.
IM : inducteur enzymatique, marge thérapeutique étroite.
Utilisation : possible en première intention. Traitement de référence pour les crises partielles et généralisées de type
tonico-cloniques. En monothérapie ou en association chez adulte et chez l’enfant
Mécanisme d’action : inhibition canaux Nav1   excitabilité neuronale
E.
Acide valproïque, valproate de Na
Découverte fortuite, utilisé comme solvant pour recherche de PA antiepileptiques.
Caractéristiques physico chimique : Structure très simple, utilisé sous forme de sels de sodium solubles dans eau.
IM : plutôt inhibiteur enzymatique
EI : toxicité hépatique. Fonction hépatique doit être suivie, et traitement doit être arrêté si atteinte.
Utilisation : Très efficace
 1ère intention pour tous les types d’épilepsies (partielle ou généralisée) AntiE majeur, le plus prescrit.
DEPAKINE, MICROPAKINE, DEPAKOTE. Existe en LP. En monothérapie ou en association (déconseillée avec
lamotrigine) chez adulte et chez l’enfant.
 A la place de la phénytoïne dans le mal épileptique en urgence (en injectable)
 Forme sévères chez enfant et nourrisson : syndrome de Lennox-Gastaut chez enfant et syndrome de West
chez nourrisson
Mécanisme d’action :
 Inhibition canaux de type Nav1  stabilisation membrane axonale
 Action sur canaux calcique supposée
 Activatrice des canaux K supposée également.
  Excitabilité membranaire
 Effet bénéfice sur transmission GABAergique :  synthèse GABA par activation enzyme de synthèse
(glutamate-décarboxylase) et inhibition élimination en inhibant enzyme de dégradation (GABAtransaminase)   concentration   effet du GABA
 Effet inhibiteur sur recapture supposée  GABA plus longtemps dans synapse: action plus longue sur ces
récepteurs.
VII. Antiépileptique de 2ème génération
A.
Fosphénytoïne
Uniquement en injectable. Inhibition canaux sodiques (Nav1) et calciques voltage dépendant   excitabilité
membranaire
Substances apparentés aux hydantoïnes. PRODILANTIN. Prodrogue : précurseur métabolique de la phénytoïne.
Indications : Chez adulte et chez l’enfant.
 Etat de mal épileptique (injectable) en association avec les BZD
 Prévention (neurochirurgie, traumatisme)
B.
Progabide GABRENE®
Molécule charnière dans épilepsie
Mise sur le marché en 85, retiré en 98 (toxicité hépatique)
Structure : basée sur celle du GABA.
Prodrogue lipophile pour passer BHE et libérer la partie active de l’autre coté.
 Début de la 2ème génération. Moins de risque d’IM, plus de sécurité.
 Les autres sont arrivés à partir de 1991
 Moins de risque d’interactions cinétiques par inhibition ou induction enzymatique
C.
Aminoacides dérivés du GABA
Mécanisme :
 En relation avec le motif du GABA. Amplification GABA endogène.
 Action sur enzymes de synthèse et de dégradation ou sur transporteur ou sur plusieurs à la fois
Gabapentine : NEURONTIN®. Activateur de l’enzyme de synthèse (glutamate décarboxylase)   effet du GABA.
Indication dans les épilepsies partielles, en mono ou en association chez adulte ou enfant de plus de 12 ans.
Vigabatrine : SABRIL®. Inhibiteur de la GABA transaminase, enzyme de dégradation   effet du GABA. En pratique,
utilisée uniquement en dernière intention, pour épilepsie partielle et en association. Chez l’adulte et chez l’enfant.
Forte toxicité oculaire.
Monothérapie pour le syndrome de West (monothérapie), car pas d’atteinte oculaire.
Tiagabine : GABITRIL®. Inhibiteur du transporteur de recapture du GABA (GAT) au niveau pré synaptique   effet
du GABA. Epilepsie partielle en association (formes résistantes), en dernière intention. Chez adulte et chez enfant de
plus de 12 ans
Stiripentol DIACOMIT® Inhibiteur de GAT et inhibition de la GABA transaminase (??)   effet du GABA.
Uniquement pour épilepsie très sévère du nourrisson (épilepsie myoclonique sévère). En association avec BZD et
valproate quand inefficace en monothérapie. Analogue très lointain du progabide
D.
Prégabaline LYRICA®
Inhibiteur Cav 1 et 3  excitabilité membranaire
Analogue de GABA   des effets du médiateur endogène. Action possible sur enzyme de synthèse () et de
dégradation ()  concentration (supposée)
Indications : uniquement en association pour épilepsie partielle. Réservée à adulte et pas en 1ère intention.
E.
Dernières arrivées sur le marché
1.
Felbamate TALOXA
Structure proche de celle du méprobamate (sédatif anxiolytique).
Action proche de celle du Valproate (bloque les canaux sodiques, calciques)
A surveiller : troubles sanguins, hépatiques, tous les 15 jours
RPDO : prescription réservée à spécialiste en neurologie ou pédiatrie. ! Inhibiteur enzymatique !
Mécanisme : idem topiramate
 Inhibiteur des canaux voltage dépendant Nav1 et Cav   excitabilité
 Modulateur allostérique des récepteurs du GABA   effet GABA
 Antagoniste sur récepteur du glutamate (AMPA/kaïnate)   effet du glutamate
Indication : Chez enfant (de plus de 4ans) dans le cadre du syndrome de Lennox. Et en association et en dernière
intention car effet II hépatique et hématologique grave.
2.
Lamotrigine LAMICTAL®
Phénylthiazine, structure originale. Initialement développés pour des profils antifoliniques (DHFRI)
EI : Risques d’éruption, de rash cutanée grave (syndrome de Stevens – Johnson/ Lyell) = Prudence
Lamicstart® cp 25 et 50mg : sert à initier le traitement à des posologies plus faibles pour voir si le patient ne présente
pas de problèmes cutanés. Même principe actif mais faiblement dosé.
Mécanisme d’action : Activité et puissance proches de la phénytoïne (inhibition des canaux sodiques Nav1 et
calciques)  Diminution excitabilité membranaire.
Indications : Dans tous les types d’excitabilité. Aussi pour syndrome de Lennox - Gastaut.
En monothérapie ou en association (déconseillé avec acide valproïque). Chez adulte et chez enfant de plus de 2 ans.
3.
Topiramate EPITOMAX®
Structure : originale, dérivé du fructopyranose.
Pharmaco : agirait en bloquant les canaux sodiques et calciques voltage dépendant.
Supprimerait les décharges neuronales et la propagation de la convulsion.
CI absolue : si hypersensibilité aux sulfamides.
Mécanisme d’action : multiple
 Inhibiteur des canaux voltage dépendant Nav1 et Cav   excitabilité
 Modulateur allostérique des récepteurs du GABA   effet GABA
 Antagoniste sur récepteur du glutamate (AMPA/kaïnate)   effet du glutamate
Indications : pour épilepsie partielle ou généralisée de type tonicoclonique. En monothérapie ou en association. Chez
adulte et enfant de plus de 2 ans Fortement prescrit.
4.
Oxcarbazépine TRILEPTAL®
Analogue de la carbamazépine, molécule de 1ère génération
Structure : double liaison 10, 11 remplacée par carboxyméthylènne
Métabolite actif : 10 – OH, pas d’époxy  meilleure sécurité d’emploi, meilleure tolérance (vertiges, somnolence), et
mois d’IM
Indication : épilepsie partielle (qu’elle soit ensuite généralisée ou pas), en 1ère intention. En monothérapie ou en
association chez adulte et chez enfant de plus de 6 ans.
Mécanisme d’action : Action (inhibition) mixte sur canaux voltage dépendant Nav1 et Cav  double activité avec 
importante de l’excitabilité membranaire
5.
Zonisamide ZONEGRAM®
Même mode d’action et même mécanisme
Mécanisme d’action : inhibiteur canaux Nav1 et Cav   excitabilité membranaire avec possible potentialisation des
effets du GABA
Indications : Dans épilepsie partielle. Réservé aux adultes et uniquement en association après échec des autres
traitements
6.
Lévétiracétam KEPPRA®
Dérivé du piracétam (nootropique = stimulant, améliore la connaissance et la mémoire)
Indication : identique à celui du Tiagabine GABITRIL. Partielle et généralisée de type tonico clonique. En Mono ou en
association chez adulte ou chez enfant
Mode d’action : pas démontré. Liaison à protéine 2A des vésicules synaptiques qui module exocytose ( ?) 
empêche exocytose des NM.
Fort index thérapeutique : meilleure sécurité
7.
AE sous ATU
Rétigabine : Activation canaux Kv7  hyperpolarisation   excitabilité membranaire
Mécanisme d’action : Possible effet sur GABA endogène par effet sur enzyme de synthèse ou de dégradation. Et possible effet
agoniste sur récepteur GABA-A.
Indications : Epilepsie partielle et en association (formes résistantes) chez l’adulte.
Phénéturide : LABURIDE. Inhibiteur canaux Nav1 et Cav  ↓ excitabilité membranaire. Indiqué pour l’épilepsie partielle de
l’adulte et de l’enfant
Sultiame : OSPOLOT. Inhibiteur de l’anhydrase carbonique (??). Indiqué dans l’épilepsie partielle de l’enfant en association pour
les formes résistantes
CCL 2ème génération
Meilleure tolérance et moins d’IM que la première génération
1ère intention : lamotrigine, Gabapentine, Oxcarbazépine
LPP : faible à nulle : felbamate, Gabapentine, Lévétiracétam
Structure : variés
 Amide ou analogue
 Acide : valproïque
 Aa : 3 : gabapentine, vigabatrin, tiagabine
Propriétés : contrôle 2/3 des patients. Existe échappement pour 1 /3
Traitement prophylactique à prendre régulièrement pendant une longue période  importance de l’observance et donc de la
bonne tolérance.
Nombreux IM : entre eux si polythérapie, notamment si échappement. On privilégie la monothérapie mais quand il y a
pharmacoresistance on peut les associer.
Avec des médicaments sensibles à leurs effets sur le métabolisme. Ex : œstroprogestatif souvent déconseillés avec AE de 1ère
génération.
VIII. Caractéristiques
A.
Prescription restreinte ou délivrance particulière
Liste I ou II. Réservé à spécialiste en neurologie, en psychiatrie et/ ou pédiatrie. Délivrance restreinte
Souvent surveillance particulière justifiée par effets I et risques associées.
B.
Autres indications des antiE
Notamment dans les douleurs de type névralgique (trijumeau  phénytoïne, carbamazépine) et neuropathique
pour diabète ou post zona par exemple (gabapentine, prégabaline, carbamazépine)
Accès maniaque : comme Li. Préventif ou régulateur dans le cadre des troubles bipolaires. Carbamazépine, acide
valproïque.
Anti arythmique : phénytoïne
Anxiété généralisée : prégabaline, diazépam, clobazam
Primidone : tremblements essentiels de adulte quand  bloquant CI
Acide valproïque : convulsions chez enfants, souvent dus à la fièvre
Topiramate : traitement de fond des migraines (à doses inférieures).
C.
PK
Liaison aux PP :
 Phénytoïne, Carbamazépine, Clonazepam et Valproate de sodium sont fortement liés aux protéines
plasmatiques, >70%
 Ethosuximide et primidone ont une faible LPP (mais molécule apparentée)
T½:

1ère génération : souvent longue. Phénobarbital est de qq jours (96-140 heures), valproate (~15h),
carbamazépine (~20h), phénytoïne (24-48h), éthosuximide (~60h). Certains ont métabolites actifs.

2nde génération : beaucoup plus variable, va de 1 à 2 heures à beaucoup plus important. oxcarbazépine (12h), gabapentine (~6h),felbamate (~20h), zonisamide (~60h)
Métabolisme : au niveau hépatique (sauf gabapentine (2ème génération), vigabatrine (2G) non métabolisées)
Elimination : rénale pour tous (sauf tiagabine (2G) fécale)
 si IR ou IH : adaptation de posologie. Cinétique variable chez enfant et sujets âgés
Nombreuses interactions : surtout pour les 1ères générations
IX. EI et PE
A.
EI
Action centrale plus ou moins sélective  nombreux EI et fréquents
Neurologique : troubles de la coordination et de l’équilibre, dont vertiges. Troubles visuels, auditifs, cognitifs
 Plus ou moins important selon les molécules mais presque toujours présent
Psychique : somnolence, insomnie, irritabilité, agitation, dépression, céphalées
 Utilisation avec précaution chez utilisateurs d’engin et conducteurs
TD : Nausées, Vomissement, Diarrhées, constipation
Hématologie : anémie, thrombopénie, leucopénie jusqu’à agranulocytose  Surveillance particulière
Cutanées, endocrinien, métabolique : prise de poids, perte de poids, anorexie
EI conditionnent les PE et les surveillances particulières.
Compliance : difficile car effets II difficiles  adaptation du traitement
Apparition des EI peut être précoce ou tardive.
B.
Terrains particuliers :
1.
Grossesse, allaitement
AE anciens : tératogène
AE modernes : peu ou pas tératogène (animal ou non connu) : prudence !
MAIS survenue de crises répétées présente un risque d’hypoxie transitoire potentiellement mortelle pour le
fœtus donc il n’est pas question d’arrêter le traitement.
Ces tableaux n’ont pas été détaillés en cours
Si grossesse envisagée :
- attitude modulée selon AE (2 CI strictes : oxcarbazépine, lamotrigine)
- allègement traitement : posologie doit être modulée tout en respectant efficacité
- surveillance anténatale spécifique (détection malformations)
Risque néonatal : AE inducteurs enzymatiques peuvent provoquer syndrome hémorragique dans 24 premières
heures de vie
Allaitement : déconseillé, à évaluer au cas par cas. (CI strictes : barbituriques, phénytoïne, carbamazépine,
oxcarbazépine, topiramate, lamotrigine)
2.
Age (non traité en cours mais sur le diaporama de la prof)
Grande variabilité pharmacocinétique → adapter posologies quotidiennes recommandées
Enfant : peu d’études !!!!
- zonisamide, prégabaline : contre-indiqués chez enfants
- autres AE : selon âge
Sujet âgé : hypoalbuminémie, altérations fonctions hépatiques, rénales !!!! Intoxications !!!!
C.
Interactions
Problèmes :
 Marge thérapeutique étroite
 administration chronique
 Souvent association entre AE ou avec autres types de médicaments
1.
Type d’interaction
IM : peuvent être :
 Pharmacodynamique : au niveau des récepteurs (possibles action sur cibles différentes  mécanismes pas
bien connus chez homme): potentialisation des effets thérapeutiques ou potentialisation des effets II.
 PK: déplacement de la liaison protéique, modification (induction ou inhibition) du métabolisme, altération de
l’absorption ou de l’élimination.
Exemples d’interactions pharmacodynamiques :
 Carbamazépine + lamotrigine : addition des effets II (mode d’action complémentaires : inhibiteurs canaux
Nav1)
 Acide valproïque (inhibiteur canaux Nav1 + ↑GABA) + lamotrigine (inhibiteur canaux Nav1) : mécanisme
d’action différents ou complémentaires pouvant menés à des effets thérapeutiques additifs (pour les crises
généralisées). Mais association reste déconseillée à cause des effets II
Interactions PK : Nombreux ont actions modulatrices d’enzymes.
 Inducteurs enzymatiques : Phénobarbital, Primidone, Phénytoïne, fosphénytoïne, Carbamazépine,
Oxcarbazépine, Topiramate > 200mg/j, Felbamate (faible). 1ère génération
 AE inhibiteurs enzymatiques : Stiripentol, Oxcarbazépine
Modifications enzymatiques : interaction avec de nombreux médicaments dont contraceptifs oraux car risque
d’inactivation  recours à contraception mécanique.
2.
Entre AE
Nombreuses et variables
Lévétiracétam et felbamate : pas d’IM avec autres AE, sauf phénytoïne pour le felbamate
 Attention quand on passe d’un traitement à un autre, qu’on le modifie ou qu’on en ajoute un autre : adaptation
de posologie
Exemple :
 Phénobarbital :  concentration autres AE,  concentration de phénytoïne.
Sa propre concentration est ↓ par zonisamide et est ↑ par oxcarbazépine
 Toutes les combinaisons sont possibles
 Carbamazépine : ↓ concentration de éthosuximide, felbamate, tiagabine, topiramate, valproate
Sa concentration est ↓ par zonisamide, oxcarbazépine, phénorbarbital, primidone, phénytoïne et est ↑ par
felbamate, lamotrigine, clonazépam, valproate, stiripentol
 Valproate : ↑ concentrations de lamotrigine, carbamazépine, felbamate. Sa concentration est ↓ par
phénobarbital, primidone, stiripentol, phénytoïne, carbamazépine
3.
Avec les autres médicaments
Concerne surtout les AE de 1ère génération. Interaction pharmacodynamique et PK (métabolisme, liaison protéines
plasmatiques) provoque effets II de type sédation et troubles cognitifs.
Mieux tolérés et moindre interactions pour les molécules de 2ème génération
Mais quoi qu’il arrive attention aux médicaments touchant le SNC  association avec grande précaution,
notamment avec les médicaments dépresseurs du SNC (psychotropes).
4.
Avec alcool
Alcoolisme chronique : Induction enzymatique =  effet AE, éliminés par métabolisme hépatique
Alcoolisme aigue : inhibition enzymatique : effet AE. Alcool est métabolisé en 1er.
Consommation déconseillée ou dans tous les cas avec modération.
D.
CI
Peu de CI mais beaucoup d’interactions à prendre en compte.
1.
AE anciens
2.
AE modernes
X.
Les traitements AE
Instauration de traitement que lorsque épilepsie est avérée et suffisamment documentée. Nécessite diagnostic
précis et identification du type d’épilepsie.
1ère intention : Toujours monothérapie.
1er critère de choix : dépend du type de crise.
2ème critère : tolérance et terrain particulier.
Généralement de longue durée (minimale 2 ans) mais elle-même dépendante du pronostic et du terrain et de la
réponse au traitement.
Posologie : Adaptation progressive, par pallier d’une à deux semaines, jusqu’à atteindre posologie optimale en 6 à 8
semaines.
La modulation de la posologie se fait en fonction âge, poids, terrains particuliers
A.
Etat de mal épileptique
Traitement d’urgence. AE d’action rapide (BZD le plus souvent, clonazépam, parfois diazépam) + AE d’action plus
prolongée (phétynoïne ou fosphénytoïne, phénobarbital, valproate de sodium). Toujours par voie injectable (IV ou
IM, voir rectale). Si échec, injection d’un anesthésique.
B.
Epilepsie idiopathique
1.
Partielle ou focale
Grand choix de molécule.
1ère intention : carbamazépine, gabapentine (si autre pas possible) ou lamotrigine si mauvaise tolérance à la
carbamazépine. Plus phénytoïne car plus d’EI.
Si échec : association carbamazépine au topiramate, tiagabine, lévétiracétam. Avec vigabatrine : dernière intention
car toxicité oculaire, et avec prégabaline : que chez l’adulte
Chez enfant : si crises sont rares, on peut choisir de ne pas traiter pour voir évolution, car possible régression avec
maturation cérébrale. Si instauration d’un traitement, on le fait à posologies plus faibles
2.
Généralisée
1ère intention : acide valproïque : action particulière et multiple  efficacité importante
2ème intention : AE selon le type de crises
Absence uniquement : ethosuximide (Cav3). Risque de favoriser crise tonicoclonique. Seulement si on n’est
sûr que les crises ne sont pas mixtes. Si mixtes  association. Lamotrigine en 2ème intention.
Absence et/ou tonico clonique : lamotrigine, topiramate, lévétiracétam
Tonicoclonique sans absences : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine  Inefficacité ou aggravation des
absences s’il y en a  il faut être sûr du diagnostic
Echec monothérapie : acide valproïque avec autres AE de 2ème intention.
C.
Symptomatique
Consécutives à lésions cérébrales. Traitées différemment selon partielles ou généralisées
1.
Partielle
Lamotrigine, carbamazépine, oxcarbazépine
2.
Généralisées
Difficile chez enfant car pharmacorésistance :
 syndrome de West : valproate de Na et vigabatrine
 Syndrome de Lennox – Gastaut : valproate de sodium !!! Nécessite rapidement bithérapie : valproate +
lamotrigine, felbamate, topiramate, éthosuximide !!!
Chez adulte : barbiturique
Critères d’efficacité du traitement :
 Disparition ou  de la fréquence des crises
2/3 des cas : contrôle total chez adulte et chez enfant par monothérapie.
 Tolérance du patient : absence d’effets II ou modérés.
Risque paradoxal sous AE :  fréquence et gravité. Parfois explications : mauvais diagnostic du type de crises. Mais
dans certains cas, aucune cause d’aggravation diagnostiquée  traitement inefficace.
Démarche à suivre :
1. Epilepsie réfractaire : vérifier compliance thérapeutique. Adaptation éventuelle de la posologie.
2. Réévaluation du diagnostic : réidentifer type d’épilepsie et de crises.
3. Quand épilepsie avérée et compliance bonne : Changement de mono puis passage à la bithérapie. Rarement
trithérapie car  effets II sans nette  de l’effet thérapeutique.
Formes extrêmes : approche chirurgical.
D.
Réponse thérapeutique
Pharamacosensible : bon contrôle (2/3). Guérison rapide, sans séquelle et sans rechute si interruption du traitement
(après 2 ans). Concerne surtout les épilepsies idiopathiques du nourrisson ou de jeune enfant. Due à traitement mais
surtout à maturation du SNC. Certaines épilepsies partielles symptomatiques peuvent aussi bien répondre au
traitement
Pharmaco résistantes : sans traitement les crises sont moins fréquentes et plus atténués mais persiste quand même.
Traitement ne peut pas être arrêté. Concerne surtout la crise généralisée ou partielle de adulte. Contrôle n’est pas
complet.
Pharmacodépendante : Contrôle avec traitement mais risque important de rechute au sevrage. Arrêt possible du
traitement après de nombreuses années (2 à 5 ans) sans crises, mais posologie  très doucement sur ~2 ans et avec
surveillance importante (ECG) pour prévoir les récidives. Concerne surtout les absences débutant à l’adolescent,
épilepsies partielles symptomatiques.
E.
Approche neurochirurgicale
Uniquement si épilepsie est vraiment invalidante
Chirurgie de la lésion : ablation de la lésion : surtout si tumeur ou altération vasculaire. Chirurgie souvent curative
Epilepsie focale : zone épileptogène responsable des épilepsies partielles identifiée par ECG. Zone doit être très
limité et accessible à la chirurgie. Zone doit être muette, c'est-à-dire ablation ne doit pas avoir séquelle grave pour le
patient. Parfois envisagée dans autre zone, si patient accepte séquelles modérées.
Chirurgie palliative : épilepsie très sévère avec crises nombreuses et invalidantes. Permet amélioration de l’état
général et neurologique du patient et  gravité des crises. Mais ne permet pas guérison.
Exemple :
 Callosotomie : Section partielle ou totale du corps calleux (structure cérébrale reliant les 2 hémisphères) 
crise ne se généralise pas sur les 2 hémisphères
 Hémisphérectomie fonctionnelle : déconnexion d’un hémisphère de l’autre. Séquelle mais empêche
propagation
 Hémisphérectomie : on enlève un des hémisphères, avec ou sans conservation des noyaux gris centraux.
Très très rare