LOSSOUARN Tanguy MOREAU Benjamin EC Physio

LOSSOUARN Tanguy
MOREAU Benjamin
EC Physio-pharmaco, Pr. Lessard
18/01/11
Poly sur le réseau pédagogique
PHYSIOLOGIE COMPARÉE DU
COUPLAGE ÉLECTROMECANIQUE
ET DE LA CONTRACTION
I. Rappels généraux sur le couplage
électromécanique
Il y a 3 types de tissus musculaires chez les mammifères, tous comprenant des myofilaments dans
leurs cellules, c’est pourquoi ils peuvent se contracter. Ces myofilaments sont regroupés en myofibrilles,
elles-mêmes regroupées en cellules (fibres musculaires), et ces fibres peuvent être groupées en faisceaux
qui formeront le muscle.
Les 3 types de muscles sont :
 le muscle squelettique
 le muscle cardiaque
 le muscle lisse
Certaines structures sont communes aux 3, et d’autres non :
 une striation transversale (muscles squelettique et cardiaque)
 innervation volontaire (muscle squelettique)
A. Rappels histologiques cellulaires
1. Structures communes à tous les types musculaires
Dans les 3 types, il existe une membrane basale, un sarcolemme en dessous, avec un noyau par
cellule, des mitochondries, un sarcoplasme (cytoplasme des cellules musculaires), avec réticulum
sarcoplasmique et des myofilaments fin d'actine et épais de myosine, qui forment la striation par leur
imbrication.
L’organisation des myofilaments est moindre dans les cellules musculaires lisses (contrairement
aux fibres musculaires striées squelettiques). L’organisation est intermédiaire dans les cellules
myocardiques.
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2. Nexus
Les nexus n’existent que dans le myocarde et le muscle lisse unitaire (ex : le muscle vasculaire
lisse des petits vaisseaux). Certaines cellules sont regroupées en fibres et il existe des jonctions de faible
résistance électrique entre elles : les nexus ou gap jonctions.
Ils permettent à l’influx de passer d’une cellule à une autre (dans le myocarde, l’influx part du
nœud sinusal et se répand dans les autres cellules grâce aux nexus qui sont situés dans les segments
longitudinaux des stries scalariformes).
Dans les muscles lisses unitaires, il existe des cellules automatiques, et de ces cellules, l’influx
passe dans les cellules voisines par les nexus.
Dans le muscle squelettique, il n’y a pas de nexus, car il y a des synapses neuromusculaires au
niveau de chaque fibre (l’axone se divise pour innerver chaque fibre de l’unité motrice)
3. Stries transversales et tubules T
a) Muscles cardiaque et squelettique
Dans le myocarde et le muscle squelettique, l’imbrication des filaments entraîne l’apparition de
stries transversales. Le réticulum sarcoplasmique est en correspondance avec des invaginations du
sarcolemme (les tubules T) qui entourent les myofibrilles. Ces correspondances tubule T-réticulum
s’appellent diades dans le muscle cardiaque, et triades dans le muscle strié squelettique :
 diades : au niveau du muscle cardiaque : contact entre le tubule qui entoure les myofibrilles et le
réticulum sarcoplasmique qui forme un réservoir d'un seul côté (inférieur ou supérieur). Situées
au niveau des stries Z. (donc diade = réservoir du réticulum inf ou sup + tubule T)
 triades : au niveau du muscle squelettique, les contacts sont plus serrés entre tubules et
réticulums. Le tubule T a des jonctions avec le réticulum sarcoplasmique inférieur et le réticulum
sarcoplasmique supérieur. (donc triade = réservoir du réticulum inf + sup + tubule T)
Dans le muscle cardiaque, les tubules T sont moins nombreux. Il y a un tubule T entre deux
sarcomères (strie Z), alors que dans le muscle squelettique, il y a deux tubules pour un sarcomère (au
niveau de la jonction bande sombre-bande claire).
b) Muscle lisse
Il existe des filaments de myosine et d'actine qui sont attachés à des corps denses. Ces corps
denses sont parfois rattachés au sarcolemme, et sont répartis anarchiquement, ils jouent à peu près le
même rôle que les stries Z.
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B.
Mécanismes
universels :
membranaire et calcium libre
Dépolarisation
Quelque soit le type de cellule musculaire, il y a 2 éléments constants dans le processus de
contraction :
 L’ion calcium libéré dans le cytoplasme va par une action plus ou moins directe sur les
protéines contractiles, provoquer le raccourcissement des fibres par formation des ponts
d’acto-myosine et glissement des myofilaments.
 Le signal qui entraîne cette augmentation de la concentration intracellulaire calcique est
une dépolarisation membranaire propagée le long du sarcolemme.
La dépolarisation arrive au contact du réticulum sarcoplasmique par les diades ou triades (tubules
T : émission du Ca des réservoirs du réticulum sarcoplasmique). C’est la variation du potentiel
membranaire qui ne se produit pas dans les mêmes conditions.
1.
Le muscle squelettique
La dépolarisation membranaire est un potentiel
d’action de courte durée (environ 5 ms) due à une entrée
d’ions Na+. Ce PA est provoqué par l’influx nerveux arrivant
du SNS (= Système Nerveux Somatique) par une synapse
neuromusculaire au niveau de chaque cellule. C’est une
stimulation neurogène.
La stimulation nerveuse est indispensable. Cette
dépolarisation entraînant l’entrée de Na+ aura pour
conséquence la libération de Ca2+ à l’intérieur de la cellule.
2.
Le muscle cardiaque
La stimulation nerveuse n’est ici pas
indispensable. Mais elle est possible et vient
du SNV (= Système Nerveux Végétatif) :
ortho ou parasympathique et ne sert qu’à
moduler la contraction.
La dépolarisation membranaire est un
PA prolongé, d'une durée de 300 ms. Ce PA
est dû à une entrée de Na+, mais cette
dépolarisation est prolongée par une entrée
de Ca2+
Le PA est spontané dans les cellules pace-maker qui le transmettent à toutes les cellules du
myocarde grâce aux nexus. C’est une excitation d’origine myogène.
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3. Le muscle lisse
La stimulation nerveuse n’est pas indispensable.
Elle vient du SNV. Elle ne fait que moduler la
contraction (la stimulation joue le même rôle que les
hormones).
La dépolarisation membranaire est un PA assez
court de 50ms dû a une entrée de Ca2+ externe. La
contraction résultante est très lente. L’entrée de Ca2+
peut se greffer sur des variations plus lentes du
potentiel membranaire. Celles-ci sont dues à des
courants potassiques calcium dépendants et à
l’inactivation des courants calciques (balance entre les
deux courants), jusqu’au seuil entraînant l’entrée
massive de Ca2+ et donc le PA.
Dans le muscle unitaire, les PA sont spontanés dans la cellule pacemaker de l’unité et sont
transmis par des nexus. C’est là aussi une excitation myogène.
 Résultats de ces différences :
- La contraction est complète et rapide dans le muscle squelettique
- Elle est plus lente et plus ou moins marquée par la modulation calcique dans les cellules
cardiaques
- Et elle est très lente dans les muscles lisses (+ modulation des hormones)
C. Calcium extracellulaire : Nécessité ou non?
1. Le muscle squelettique
Le Ca2+ d’origine extracellulaire n’est pas indispensable (PA très court dû au Na).
En effet, la dépolarisation membranaire (sodique) entraîne directement la libération de Ca2+ dans le
cytoplasme à partir des réservoirs du réticulum sarcoplasmique.
2. Le muscle cardiaque
Le Ca2+ d’origine extracellulaire est nécessaire. Il entre pendant le PA (plateau) par ouverture des
canaux calciques transmembranaires.
Mais, ce Ca2+ extracellulaire n’est pas suffisant : il sert de gâchette pour l’ouverture des réserves
du réticulum sarcoplasmique. Cependant ce réticulum sarcoplasmique est moins développé que dans le
muscle squelettique, ses réservoirs sont moins gros.
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3. Le muscle lisse
Le PA est calcique, donc ici il entraîne directement la contraction, le calcium extracellulaire est
nécessaire et suffisant (mais modulation possible par le SNV ou les hormones, il existe quand même un
réticulum sarcoplasmique avec un peu de calcium qui peut être libéré).
 Récapitulatif :
II. Éléments du couplage excitation-contraction dans
différents types musculaires
Les mécanismes et la qualité de contraction sont différents à cause de la différence des éléments à
différents niveaux, (membrane plasmique, réticulum sarcoplasmique et l’arsenal protéique enzymatique).
A. Différences au niveau de la membrane plasmique
1. Invaginations du sarcolemme
Dans le muscle squelettique et cardiaque, la libération du calcium du réticulum sarcoplasmique est
primordiale. Les tubules T permettent l’arrivée de la dépolarisation membranaire au cœur de la cellule,
c’est-à-dire au contact des réservoirs du réticulum sarcoplasmique.
Ce mécanisme de couplage excitation-contraction est plus rapide dans le muscle lisse car le
calcium vient de l’extérieur (pas de réticulum sarcoplasmique, pas de tubule T donc pas de relais. Le
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chemin est plus court, en effet dans le muscle squelettique le cheminement de l’influx le long du tubule
prend du temps).
2. Protéines canalaires
 Dans le muscle lisse, le calcium extracellulaire est le commutateur de la contraction.
Il rentre de l’extérieur par des canaux calciques de type L (canaux VOC), qui s’ouvrent lors de la
dépolarisation membranaire et que l’on nomme récepteurs aux dihydropyridines ou DHPR (ces canaux
sont fermés spécifiquement par les dihydropyridines).
 Dans le muscle cardiaque, le calcium extracellulaire n’est que la gâchette.
Il rentre également par des canaux calciques de type L (DHPR), bloqués par les dihydropyridines. Ces
canaux DHPR sont surtout présents au niveau des tubules T. La dépolarisation est d’abord sodique et
c’est l’ouverture de ces canaux sodiques, plus nombreux dans la zone superficielle du sarcolemme qui
entraîne la dépolarisation membranaire.
 Dans le muscle squelettique, les choses sont moins claires :
Il y a aussi des DHPR au niveau des tubules T, mais ces récepteurs sont des détecteurs de la
dépolarisation due aux canaux sodiques (influx sodique) et ne laissent pas passer de calcium externe. La
libération du calcium du réticulum sarcoplasmique se fait par un mécanisme physique.
3. Pompes membranaires
 Dans tous les types de muscles il y au niveau de la membrane plasmique des pompes
Ca2+ATPases, protéines transmembranaires à forte affinité pour le calcium. Dans les muscles lisse et
cardiaque ces pompes servent à rejeter le calcium à l’extérieur après le potentiel d’action. Cela entraine
ainsi une relaxation.
 Dans tous les types de cellule, il y a au niveau de la membrane plasmique des pompes
Na /K+ ATPases. Elles rejettent du sodium à l’extérieur après le PA (sodique) pour maintenir le gradient.
+
 Dans le muscle cardiaque, cette Na+/K+ ATPase alimente l’échangeur Na+/Ca2+ voisin.
Cet échange (qui n’a pas besoin d’ATP) expulse du calcium contre une entrée de sodium (dans le sens du
gradient), donc favorise la relaxation.
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B-Différences au niveau du réticulum sarcoplasmique
1. Canaux calciques
Il y a deux types de canaux de relargage du calcium au niveau de la membrane du réticulum
sarcoplasmique :
 les récepteurs à l’IP3 (inositol triphosphate)
 les récepteurs à la Ryanodine
 Le récepteur à l’IP3 est présent dans
la
membrane
du
réticulum
sarcoplasmique du muscle lisse
unitaire. Son activation se fait à la
suite de la formation d’IP3 par une
stimulation hormonale ou nerveuse de
récepteurs membranaires couplés à la
phosphoinositidase
C
(=
phospholipase C). L’IP3 se fixe sur le
récepteur et induit une augmentation
de la contraction par une libération de
calcium venant du réservoir du
réticulum sarcoplasmique. En effet, le
récepteur à l’IP3 est un canal
calcique.
 Le même récepteur et la même stimulation
peuvent avoir lieu dans le cardiomyocyte
(dans lesquels il y a canaux IP3 + canaux
ryanodine).
Il y a une première libération de calcium du
réticulum sarcoplasmique grâce au calcium
extracellulaire entré par les canaux DHPR.
Ce calcium externe se fixe sur les
récepteurs à la Ryanodine RYR-1
(légèrement différents de ceux existant dans
le muscle squelettique), qui ouvrent des
canaux
sodiques
du
réticulum
sarcoplasmique.
Ces récepteurs sont appelés récepteurs à la
Ryanodine
car ils sont fermés
spécifiquement par une liaison à la
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ryanodine. Le Ca2+ les ouvre. Dans le muscle cardiaque il y a donc système récepteur IP3 + RYR.
 Dans le muscle squelettique, il y a seulement des canaux
calciques à la ryanodine RYR. Ces récepteurs sont ouverts
par un couplage électromécanique direct. Le DHPR est
directement couplé à RYR. Quand il y a dépolarisation, la
déformation de DHPR entraine l’ouverture de RYR-1, d’où
une sortie de calcium du réticulum sarcoplasmique. (donc
RYR n'est pas ouvert par le Ca2+ extracellulaire et il n'existe
pas de modulation par l'IP3).
2. Protéines régulatrices
 Dans toutes les sortes de fibres musculaires existent des pompes Ca2+ ATPase, au niveau du
sarcolemme. Mais il en existe aussi au niveau du réticulum sarcoplasmique, ce sont les pompes
Serca.
 Dans les muscles squelettiques et cardiaque, la Serca est couplée à une protéine : la
phospholambane, qui l’inhibe.
 La calsequestrine contenue dans le réticulum sarcoplasmique est une molécule tampon qui peut
stocker de grandes quantités de Ca2+ au fur et à mesure qu'il est recapté par la Serca (Ca2+
ATPase). Ainsi, dans les cellules cardiaques, 80% du Ca2+ intracellulaire va être recapté dans le
réticulum sarcoplasmique et 20% éliminé vers l'extérieur par la pompe calcique ATPase du
sarcolemme.
C. Différences au niveau des protéines du cytosol
1. Processus d’activation des filaments glissants
 Dans le muscle squelettique, le mécanisme concerne l’actine. Il va y avoir formation de ponts car
il y a désinhibition de l’actine par le calcium, qui se fixe à la troponine C ce qui lève l’inhibition
due à la troponine I.
 Dans le muscle lisse, le mécanisme repose sur la myosine : une augmentation de calcium int libre
va permettre l’activation de la myosine (car permet liaison de la calmoduline à la caldesmone), ce
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qui rend possible la formation des ponts actine-myosine. (il n'existe pas de tampon troponine mais
de la calmoduline, une protéine tampon, dans le muscle lisse).
 Dans le muscle cardiaque, il y a levée de l’inhibition de l’actine due à la troponine par le Ca2+.
Selon certains chercheurs il y aurait de la calponine dans le muscle cardiaque et de la caldesmone
similaire à la troponine (inhibe l’actine).
2. Molécules régulatrices de la contraction
Parmi ces molécules, on retrouve la troponine I, la calmoduline qui en se complexant avec le Ca2+
active de nombreuses enzymes, l’AMP cyclique et le GMP cyclique.
 Dans les muscles striés et cardiaque, en l’absence de calcium, la troponine I inhibe la fixation de
l’actine sur la myosine.
 Dans le muscle lisse, en présence de calcium, la calmoduline va être modifiée. Le Ca2+ se fixe sur
la calmoduline qui va pouvoir se lier à de nombreuses enzymes dont les kinases C : protéines
kinases C (PKC) spécifiquement activées par 2nd messager diacylglycérol ou DAG qui est produit
en même temps que l’IP3 par la voie de la phospholipase C. Ces kinases C peuvent se lier à la
Ca2+ ATPase de la membrane plasmique : le calcium qui provoque la contraction peut aussi
engendrer la relaxation.
Cette calmoduline activée va aussi se lier à la kinase qui phosphoryle les chaînes légères de la
myosine : kinase KCLM, et interagir avec la PCLM (phosphatase de la chaîne légère de la
myosine : déphosphorylation).
 Dans tous les types de muscles, l’AMPc stimule les protéines kinases A (PKA) qui vont avoir
plusieurs effets :
 Phosphorylation de la phospholambane liée normalement à la Serca (active la Serca) :
repompe le calcium vers le réticulum, et provoque une relaxation.
 Phosphorylation de la calciductine, protéine liée aux canaux calciques : provoque
l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+ dans le cœur, et augmente donc
la contraction cardiaque : l’AMPc a un rôle inotrope +.
 Phosphorylation de la KCLM qui ne va plus être activée par la calmoduline dans le muscle
lisse : l’AMPc qui augmente la contraction dans le muscle cardiaque va la diminuer dans le
muscle lisse.
 Le GMPc stimule la protéine kinase G qui phosphoryle la phospholambane et la KCLM :
diminution de la contraction des muscles lisses.
.
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III- Conclusion : Conséquences pharmacologiques
Dans le muscle lisse et le myocarde, toute substance augmentant la concentration de calcium
intracellulaire ou augmentant la sensibilité au calcium augmentera la contraction : inotropes positifs. Ce
n’est pas le cas pour le muscle strié squelettique (obéit a la loi du tout ou rien : pour augmenter la
contraction, il faut augmenter le recrutement des fibres par l’influx.). La variété des mécanismes qui
entraînent la libération ou le recaptage du calcium indique donc autant de cibles thérapeutiques.
A. Action sur l’ion calcium externe
Le calcium est la première substance inotrope positive. Une modification directe ou indirecte de
l’entrée de calcium extracellulaire n’aura aucune action sur le muscle strié squelettique. Mais elle
modifiera la contraction des muscles lisses et cardiaque en ouvrant ou fermant les canaux calciques
transmembranaires. Ce calcium externe a aussi un effet sur la gâchette de calcium, et la fréquence
d’ouverture des canaux, différente dans les muscles cardiaque et lisse est aussi importante
B. Action sur l’ion Na+ externe
En augmentant l’entrée de Na+ ou en bloquant sa sortie du cytoplasme, on augmente la
concentration en Na+ intracellulaire. On empêche alors l’échange Na+/Ca2+, il n'y a donc plus
d'importation de Na+ ni d'exportation de Ca2+. La concentration intracellulaire en calcium va augmenter
(effet inotrope). C’est le mécanisme de certains cardiotoniques (ouabaïne par exemple) inhibiteurs de la
pompe Na+/K+ ATPase (ce qui augmente le sodium intracellulaire, il y a donc augmentation du calcium
inracellulaire, effet inotrope positif).
C. Action sur les récepteurs et l’ion calcium interne
1. Au niveau du réticulum sarcoplasmique
 Des substances bloquantes ou agonistes de RYR1 ou RYR2 du réticulum sarcoplasmique vont
agir sur la contractilité du muscle cardiaque et du muscle squelettique.
 Des substances libérant l’IP3 agiront sur les muscles lisses (vasoconstriction par exemple) ou
augmenteront la contraction des cardiomyocytes.
 Des substances qui augmenteront l’AMPc vont augmenter les PKA et donc diminuer la
contraction du muscle lisse, mais par contre augmenter la contraction du muscle cardiaque.
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2. Au niveau de la membrane plasmique
De nombreux récepteurs membranaires plasmiques mettent en jeu l’AMPc dans le cœur et les
muscles. Pour le muscle strié squelettique, il peut y avoir une très faible modulation par le SNV.
La connaissance de tous ces mécanismes prend de plus en plus d’importance en thérapeutique.
L’insuffisance cardiaque et l’HTA dépendent souvent de mécanismes hormonaux, de dysfonctionnement
protéique ou découlent d’une origine génétique.
En thérapeutique anti-arythmique, diminution d’utilisation des agents qui agissent sur les canaux
ioniques et on se tourne vers la correction du substrat arythmogène (excès de Ca int, intégrité du
cytosquelette, des nexus, des GAP).
 Voir tableau récapitulatif (Fig.10)
cholinergique…), sur le poly.
des
modulations
pharmacologiques
(adrénergique,
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