C41-42, J-P FRICKER Cours du 14/11/2011 de 14h à 16h M1

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C41-42, J-P FRICKER
Cours du 14/11/2011 de 14h à 16h
M1 Physiopathologie cellulaire & moléculaire Amélie Klein et Anthony Lingelser
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Génétique des prédispositions
(héréditaires) aux cancers
I. La transformation tumorale
La transformation tumorale résulte d’un processus clonal : une cellule normale est à l’origine
d’une tumeur, le processus se déroulant par étapes successives de durée variable.
La transformation tumorale ne se fait pas de manière soudaine, il y a accumulation de
mutations et donc d’anomalies de l’ADN, ces cellules auront un avantage sélectif sur les
autres et vont proliférer. Le cancer est le résultat d’anomalies génétiques somatiques
acquises et d’une augmentation de la prolifération et des capacités de survie par
échappement aux mécanismes de contrôle du cycle cellulaire, inhibition de l’apoptose, de la
différenciation grâce à ces mutations.
Les cellules vont acquérir :
- des capacités angiogéniques avec synthèse de vaisseaux sanguins autour de la
tumeur.
- capacité d’invasion de ces cellules dans les tissus avoisinants= potentiel d’infiltration
- capacité métastasique
Toutes les capacités doivent être transmises aux cellules filles pour qu’elles puissent
perdurer.
L’accumulation d’anomalies de l’ADN est un phénomène aléatoire avec 2 conséquences :
- mutations activatrices : activation d’oncogène, dont le rôle est d’accélérer la
multiplication. Dans ces tumeurs, il va y avoir soit une amplification génique, ou une
accumulation de gènes de fusion avec protéine de fusion. Le gène cible est un gène
oncogène / proto-oncogène
La mutation d’un seul allèle suffit.
- mutations inactivatrices d’oncosuppresseurs : gène suppresseur de tumeurs, qui
fonctionnent comme des freins au niveau du cycle cellulaire. Pour qu’il y ait une
inactivation, il faut une inactivation ou une perte d’allèle normal par perte
d’hétérozygotie au niveau tumoral, par perte de la région chromosomique
correspondante. (= contrairement aux mutations activatrices, il faut 2 mutation car il y a
2 allèles : 1 mutation est effectué sur un allèle par accumulation d’anomalies de l’ADN,
et inactivation ou perte du 2ème allèle. Tout ceci pour respecter la perte d’hétérozygotie,
c’est à dire avoir 2 allèles identiques.)
Le gène cible est le gène oncosuppresseur.

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Ces mutations, sont des phénomènes aléatoire qui sont des anomalies acquises du génome.
En effet, au fur et à mesure de la vie, il peut y avoir une mutation, qui sera favorisée :
- par les agents mutagènes
- dysfonctionnement des systèmes de réparation de l’ADN
- instabilité génétique par défaut de maintenance
Globalement, le cancer est considéré comme une maladie du vieillissement de l’ADN. A partir
de 50 ans, le nombre d’anomalies devient important et on développe des cancers.
Avec le vieillissement de la population, on va voir apparaitre de plus en plus de cancers.
Schéma des systèmes de réparations de l’ADN qui existent dans les cellules normales
Il y a 2 systèmes :
- SSB : intervient sur les lésions simple brin : systèmes de réparation/excision de base
BER pour réparer les anomalies de l’ADN. Ce système intervient de manière
physiologique car la synthèse d’ADN se fait avec beaucoup d’erreurs.
S’il y a un défaut à ce niveau-là, cela peut être générateur de cancers.
- DSB : intervient sur les lésions double brin comme les ruptures de séquence double
brin. Il y a des gènes particuliers :
o gène ATM (ataxie télangectasie= maladie neurologique), ce gène est appelé
ainsi car c’est le gène défectueux dans cette maladie.
o BRCA1 est un gène impliqué dans les cancers du sein, il porte le numéro 1 car
c’est le 1er gène a avoir été identifié. Il a une fonction de réparation de l’ADN
quand le système est dit « normal »
o RAD51 répare l’ADN chez les sujets irradiés.

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Pour la réparation, la cellules doit rester plus longtemps en G1 qu’en G2.
Si la lésion est réparée, elle continue son cycle cellulaire.
 Si la lésion n’est pas réparée, la cellule entre en apoptose
Dans le cancer il y a des anomalies à ce niveau, car les cellules non réparées n’entrent pas
en apoptose et vont transmettent ces erreurs. La connaissance de ces voies de réparation
permet de déceler les défauts qui servent de cibles thérapeutiques pour les médicaments.
II. Défauts héréditaires de maintenance du génome
Plusieurs défauts sont responsables de maladies :
- NER : Xeroderma Pigmentosum : enfants très sensibles aux UV (enfant des lune). S’il
y a exposition, ils vont très rapidement développer des cancers de la peau car ils
réparent très mal leur ADN, la seule chose que l’on peut faire, c’est garder ces enfants
à l’abri des UV. Cette maladie est due à un défaut dans le système de réparation NER,
c’est une maladie récessive (les 2 parents doivent apportés un gène muté).
- DSB: Ataxie-Télangiectasie. C’est une maladie qui apparaît dans l’enfance, ces
enfants ont un déficit neurologique et immunitaire. Ils vont rapidement développer des
leucémies ou lymphomes. Cette Maladie est également récessive, donc chacun des
parents est porteur des gènes. On sait aujourd’hui, que les hétérozygotes ont eux une
plus grande susceptibilité d’avoir des cancers.
- Recombinaison homologue : cancer du sein/ovaire héréditaire où il y a 2 gènes
impliqués, BRCA1 et BRCA2. Ces gènes sont physiologiquement présents dans tous
les génomes humains sous une forme non mutée. Lorsque le gène mute, il y a
développement d’un cancer.
- MisMatchrRepair = mésappariement de l’ADN post-réplicatif. Les gènes impliqués
sont : MLH/MSH/PMS. Quand les gènes fonctionnent mal, ils peuvent être
responsable du syndrome de LYNCH.
III. Les Facteurs de la cancérogénèse
- Facteur individuel (âge)
- Facteurs environnementaux (polluants, radioactivité) et mode de vie (alimentation)
- Facteurs familiaux, pour les cancers du sein et colorectaux, il y a fréquemment des
antécédents familiaux, mais le substratum reste indéterminé.
- Facteurs génétiques
Probablement pour un cancer donné, tous ces facteurs interviennent

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IV. Prédispositions génétiques aux cancers
Des anomalies génétiques spécifiques sont responsables de certains cancers
- Défaut héréditaire d’un des systèmes de maintenance du génome. Il y a :
o une majoration du risque de certains cancers mais la pénétrance joue aussi un
rôle (manifestation de la maladie ou non)
o des sites préférentiels (certains cancers sont constitutifs, présents lors de la
formation de l’embryon) mais les manifestations ne se font qu’au niveau de
certains organes cibles
o pénétrance variable (expression du gène muté variable)
- Transmission mendélienne : syndromes de prédisposition familiale héréditaire
génétique au cancer
Historique :
- Polypose recto-colique familiale héréditaire : Cancers du gros intestin avec des
centaines et de centaines de polypes avec un qui a dégénéré. maladie dont on a
remarqué qu’il y a un contexte familial.
- Rétinoblastome familial : tumeur pédiatrique de la rétine qui dans certains cas, est
retrouvées chez les parents. C’est une tumeur curable. On a identifié le gène
responsable : le gène Rb, qui a permis de dire que la cancérisation se fait de manière
progressive (Knudson).
- Carcinome médullaire thyroïdien familial, et plus particulièrement le cancer
médullaire où il y a une sécrétion de calcitonine excessive
- Broca, qui étudie sa propre famille où il y avait beaucoup de cancers du sein, avec
mutations du gène BRCA1
V. Gène de prédisposition
Ce sont des mutations constitutionnelles: présentent au moment de la fécondation (l’un des
parent apporte la mutation). Elle est de ce fait congénitale et transmissible.
Toutes les cellules filles de l’organisme porteront la mutation.
Explique le caractère familial
La transmission est Mendélienne (si l’anomalie est portée de façon hétérozygote, 50% de
risque pour les enfants d’être porteurs), dominante, à pénétrance forte mais variable
(Différents facteurs mal connus).
Exemple du Syndrome de Lynch et Aspirine :
Si prise de 600 mg/jour d’Aspirine pendant 2 ans : on réduit de moitié le risque de développer
un cancer.
 intervention de facteur non génétique qui module l’expression de la maladie

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On trouve aussi :
- des mutations ayant un caractère récessif : gène ATM, CHEK2
- gènes mineurs : allèle ou mutations à pénétrance faible, conférant un risque modéré
ou additionnel ou multiplicatif.
Ces gènes de prédisposition seront importants pour le diagnostic des maladies, car on pourra
cibler leur recherche, par des techniques à faible coût.
VI. Génétique et cancers
Les modèles animaux et humains étudiés permettent d’avoir une vision des mécanismes
« intimes » de la transformation tumorale.
En effet, on a pu connaître les différentes voies de signalisation impliquées (devenant alors
les cibles des médicaments), ainsi que les interactions tumeur-stroma.
A. Le rétinoblastome héréditaire
Le diagnostique est fait :
- dans 60% des cas : après l’âge de 12 mois, atteinte unilatérale en général, très bonne
survie
- dans 40% des cas : après 12 mois, atteinte bilatérale (un œil puis l’autre ou les deux
ensemble).
En 1986, le premier gène de prédisposition a été cloné et identifié : le gène Rb1 (Rb pour
rétinoblastome).
Dans 10% des cas, on s’est rendu compte que la mutation portait sur les deux allèles : l’une
des mutations est constitutionnelle, et l’autre est somatique (évènement secondaire dans le
temps, survenant de façon aléatoire) = perte d’hétérozygotie => cancer.
Le gène Rb1 est un oncosuppreseur (localisé sur le chromosome 13), qui nécessite
l’inactivation des deux allèles pour développer un cancer.
La protéine Rb normale empêche l’entrée de la cellule en phase S (bloque la mitose).
Différentes hypothèses peuvent expliquer ce changement d’expression : délétion terminale,
mutation ponctuelle, délétion interstitielle de l’allèle normal, translocation de la zone