Cicatrisation
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19/04/17 CICATRISATION I. Les acteurs de la cicatrisation L'épiderme est séparé du derme par la jonction dermo-épidermique (membrane basale). Le derme, lui, contient tous les éléments nobles de la peau, le tissu conjonction qui est formé par des fibroblastes et des glandes sudoripares, terminaison nerveuses, etc… L'hypoderme est un coussin de cellules adipeuses : des lipocytes. Le tissu musculaire est séparé de la peau par l’aponévrose. A. Kératynocytes Ils forment l'épiderme en quatre couches : - Au niveau de la couche basale, on observe des kératynocytes cylindriques avec des mélanocytes intercalés. Pour ce qui est des corps muqueux, les kératynocytes sont reliés par des desmosomes. Les cellules sont aplaties avec disparition du noyau dans la couche granuleuse. Enfin, dans la couche cornée il reste des squelettes de kératynocytes avec des lamelles de kératine très rigides. B. Fibroblastes Ce sont les cellules du derme qui synthétise les principaux constituants de la MEC : - les fibres de collagène les fibres élastiques les fibronectines les protéoglycanes. Les fibres de collagène permettent à la peau d'être extensible et résistante. Elles sont visibles après la coloration au bleu de Toluidine. Les fibres élastiques assument la fonction d'élasticité, c'est-à-dire la capacité qu'a le peau à revenir en place suite à un étirement. Elles siègent dans le derme réticulaire, qui est composé de deux régions, une partie au sommet, le derme papillaire et le derme réticulaire. A la jonction épiderme-derme, il n’y a pas de lésion horizontale mais de petites bosses : les papilles qui donnent son nom au derme papillaire. Les fibres élastiques s’orientent parallèlement à la surface cutanée et sont regroupées entre elles en trousseaux. Visible par coloration à l’Orcéine : coloration en rouge. La fibronectine est une molécule d'adhésion qui : - est un maillon clé de l’adhésion des cellules à la matrice extra-cellulaire, peut simplement se lier aux cellules et aux fibres de collagènes, s’assemble avec d'autres pour former des fibrilles à la surface de nombreuses cellules, a pour fonction de contribuer à l’organisation de la MEC et l’adhésion des cellules. Les protéoglycanes (ac. Hyaluronique, chondroïtine sulfate...) sont des éléments essentiels de la MEC qui sont constituées de protéines sur laquelle sont greffés des glycosaminoglycanes. Ils participent à l’assemblage de la matrice tout en lui conférant de nombreuses propriétés : hydratation, résistance aux forces compressives, capacité de filtration. Également, les protéoglycanes règlent aussi de nombreuses activités cellulaires (prolifération, différenciation, adhérence, migration) et participent au contrôle de l’activité, de la biodisponibilité et de la stabilité de cytokines. C. Cellules inflammatoires On en trouve quatre types importants : - Neutrophiles, Macrophages, Lymphocytes, Mastocytes. Ces derniers sont des cellules granuleuses présentent essentiellement dans les tissus conjonctifs qui se caractérisent par la présence dans son cytoplasme de très nombreuses granulations contenant des médiateurs chimiques comme la sérotonine, l’histamine, la tryptase ou l’héparine. Ils jouent un rôle important dans l'hypersensibilité immédiate. –1–/5 D. Cellules endothéliales Ce sont des cellules clés de l’angiogenèse : prolifération des cellules constituant les vaisseaux sanguins pour permettre au nouveau tissu d’être desservie par la circulation sanguine. Une fois que les tissus sont correctement vascularisés, l’angiogenèse cesse. II. Les médi ateurs chimi ques A. Médiateurs d'origine cellulaire Amines vaso-actives : - Sérotonine (plaquettes, mastocytes) : phénomène de vasoconstriction et nécessaire au cours d'une étape de la coagulation sanguine Histamine (mastocytes, PNN basophiles, plaquettes) : phénomènes de vasodilatation et d'inflammation. Cytokines (lymphocytes, macrophages) : - Ce sont des molécules sécrétées par un grand nombre de cellules, en particulier les lymphocytes et les macrophages. Sont en général sécrétées suite à une stimulation Chaque cytokine peut être synthétisée par plusieurs types de cellules et agir sur un grand nombre de cellules cibles sur lesquelles elle aura des actions variées Les cytokines sont une famille de messager intercellulaire impliqués dans : L’inflammation La réponse immunitaire L’hématopoïèse Plusieurs familles de cytokines : - Interleukines : Il-1, IL-35 … qui participent à la réaction inflammatoire, à la différenciation et l'activation des lymphocytes Interférons : IFN apha, IFN béta, IFN gamma : produits lors des infections et participent à la défense contre les infections Tumor Necrosis Factor : TNF alpha : cytokine pro-inflammatoire qui agit à la phase aiguë de l’inflammation induisant la synthèse de protéines membranaires qui seront indispensable à la diapédèse des cellules immunitaires Facteur de croissance hématopoïétique : Colony Stimulating Factor (CSF) Chémiokines : produites lors d’une réponse inflammatoire Facteur de croissance : PDGF, EFD, TGF… Exemple de facteurs de croissance impliqués dans la cicatrisation : - PDGF : Platelet Derived Growth Factor TGF : Transforming Growth Factor bFGF : basic Fibroblast Growth Factor (stimule croissance et multiplication des fibroblastes) KGF : Keratinocyte Growth Factor EGF : Epidermal Growth Factor (clé dans la maturation des kératinocyte) VEGF : Vascular Growth Factor : phénomène d’angiogenèse III. Les étapes de la r épar ation cu tanée A. Introduction Le processus de cicatrisation cutanée apparait lorsque la peau présente une plaie récente (plaie aiguë) ou lorsque des altérations (locale ou phénomène général) entrainent un retard de la cicatrisation normale (plaie chronique). Les processus de réparation tissulaire suivent une cinétique spécifique qui permet de distinguer 3 phases successives : - Phase initiale vasculaire et inflammatoire Phase de réparation tissulaire Phase de maturation Étapes : - Arrêt de saignement : phase vasculaire liée à l’adhésion des plaquettes qui vont se regrouper pour éviter le saignement → formation d’un caillot dont la fonction principale est d’arrêter le saignement. - Ces plaquettes vont s’agréger entre elles, mais aussi s’activer et libérer des cytokines dont beaucoup de facteurs de croissance. La libération de ces facteurs de croissance associé à un phénomène de vasodilatation va provoquer un afflux de cellules inflammatoires (phase inflammatoire) caractérisée par la migration et l’activation notamment des polynucléaire neutrophiles et des monocytes qui pour certains d’entre eux vont se transformer en macrophages : certain vont entrainer un phénomène de détersion : nettoyage de tous les débris cellulaires afin que la plaie soit propre. –2–/5 - Phase de réparation tissulaire : formation du tissu de granulation → synthèse de la matrice extra cellulaire. Cette synthèse est sous la dépendance de la prolifération des fibroblastes et de l’angiogenèse (reconstruction des vaisseaux). - Puis reconstruction de l’épiderme : multiplication des kératinocytes. - Une fois que la plaie est fermée, phase de maturation de la cicatrice, caractérisée par 3 phénomènes : diminution du tissu de granulation avec formation de plus en plus importante de fibres de collagène qui va donner une résistance à la cicatrice. B. Phase initiale vasculaire et inflammatoire : dure 2 a 4 jours 1. Phase vasculaire - - Le saignement est le premier phénomène clinique observé dans une plaie + la vasoconstriction est rapide et favorise l’hémostase immédiate. Adhésion plaquettaire par l’intermédiaire du facteur Willebrand (glycoprotéine de la famille des intégrines) = thrombus plaquettaire. Formation du caillot fibrino-plaquettaire, formé de plaquettes activées qui libèrent le contenu de leurs granules (facteurs de croissance notamment) et d’autres protéines apportées par le sang (fibrinogène, fibronectine, thrombospondine, vitronectine, thrombine, facteur Willebrand) Le rôle du caillot : Arrêt du saignement Assurer la protection des tissus mis à nu Constituer une « matrice extra-cellulaire provisoire » permettant la migration des cellules endothéliales mobilisées, des cellules inflammatoires et des fibroblastes Servir de réservoir de cytokines et de facteurs de croissance libérés par la dégranulation des plaquettes activées 2. Phase inflammatoire = migration des PNN et monocytes au niveau de la zone cicatricielle favorisée par vasodilatation (activée par le complément, les médiateurs inflammatoires comme l’histamine, les prostaglandines) + les facteurs plaquettaires. Les PNN vont libérer : - Des enzymes protéolytiques : favorisent la détersion, lutte anti infectieuse Cytokines pro inflammatoires : participent à la migration et à la prolifération des fibroblastes des kératinocytes. Les monocytes se différencient en macrophages activés qui libèrent : - Des facteurs de croissance (TGF béta, le vascular growth factor (VEGF) et le PDGF) + tumor nécrosis factor (TNF alpha) Ces facteurs de croissance stimulent la formation du tissu de granulation Les macrophages activés participent à la détersion locale : phagocytose des micro-organismes et des débris nécrotiques. C. Phase de réparation tissulaire (cette période dure environ 10 a 15 jours) Formation du tissu de granulation - - Formation du tissu de granulation est caractérisée par 3 phénomènes Prolifération des fibroblastes Angiogenèse Synthèse de la matrice extra cellulaire (MEC) Ces trois phases sont sous la dépendance de différentes cytokines présentes dans la zone cicatricielle : Epidermal Growth Factor (EGF), le TNF alpha, le TGF béta, et le PDGF. - Synthèse d’une matrice extra-cellulaire par les fibroblastes Les fibroblastes synthétisent et remodèlent une nouvelle MEC qui se compose dans un premier temps de collagène de type III, puis progressivement de collagène de type I conférant des qualités mécaniques meilleures à la cicatrice Synthèse de la fibronectine Synthèse des protéoglycannes (acide hyaluronique, chondroïtine sulfate) - Phénomène d’angiogenèse La migration des cellules endothéliales s’effectue à partir des vaisseaux sains les plus proches et aboutit à la formation d’un réseau vasculaire visible vers le 5e jour. Sous la dépendance de facteurs de croissance (notamment le VEGF) Progressivement un néo réseau vasculaire se développe (dès le cinquième jour de cicatrisation) A ce stade : bourgeon charnu = contient des fibroblastes, un infiltrat inflammatoire résiduel (monocytes, lymphocytes, polynucléaires) de la fibrine et des néo vaisseaux dans une trame fibrillaire œdémateuse lâche. –3–/5 - Contraction de la plaie : En fin de phase, certains fibroblastes se transforment en myofibroblastes, capables de se contracter. Cette contraction permet le rapprochement des berges de la plaie. Épithélialisation : - Les kératinocytes migrent progressivement à partir des berges de la plaie vers le centre sur des composants matriciels (fibronectine, collagène I et IV, thrombospondine) Les facteurs de croissance contrôlant cette phase d’épithélialisation sont l’EGF, le KGF (kératinocyte growth factor) et les TGF produits par les fibroblastes eux même ou par les kératinocytes Lorsque la plaie est fermée par une monocouche de kératinocytes, la migration de ceux-ci s’arrête et ils se multiplient et se différencient. Une membrane basale se reconstitue progressivement. Secondairement, l’épiderme est colonisé par des mélanocytes. D. Maturation et remodelage dure plusieurs mois après la fermeture de la plaie La matrice extra-cellulaire va progressivement être remodelée dans les deux mois qui suivent la fermeture de la plaie. La maturation se poursuit parfois pendant deux ans avec une diminution progressive du tissu de granulation en particulier des fibroblastes, l’élaboration d’une structure collagénique plus dense, et l’organisation du réseau vasculaire. Le remodelage est assuré entre autres par certaines enzymes : métallo-protéinases qui dégradent la matrice extra-cellulaire. La maturation progressive de la cicatrice permet d’accroître cette résistance jusqu'à 80 voire 90% de la force initiale à la sixième semaine. Ces zones cicatricielles sont cependant moins résistantes et moins élastiques qu’une peau normale. E. Évolution pathologique de la cicatrisation Fibrose chronique : - En cas de plaies de grande taille et profondes Réorganisation du bourgeon charnu perturbée Pas de réorientation du collagène cicatriciel selon les lignes de tension Cicatrice hypertrophique : - Augmentation de volume de la zone cicatricielle Limitée à la zone du traumatisme Bords parallèles Transitoires (régression en quelque mois à la différence des cicatrices chéloïdes) Surtout chez le sujet jeune Histologie : prolifération fibroblastique importante/collagène « normal » Cicatrice chéloïde : - Plus fréquentes sur peaux pigmentées Zones à risque : thorax, oreille, cou, visage Augmentation de volume de la cicatrice : activité fibroblastique excessive avec production anormale de fibres de collagènes épaissies Débordant la zone traumatisée Bords non parallèles Extension en pattes de crabe Tendance à l’aggravation Histologie : collagène épais Dégénérescence carcinomateuse sur cicatrices : - Anciennes (plusieurs années) De brûlure ++ Ulcération chronique Ulcération ne guérissant pas, extensive Histologie : surtout carcinome épidermoïde –4–/5 IV. Situations pathol ogiques qui entr ainent un retar d de cicatrisation A. Retard de cicatrisation par un mécanisme local - Infection locale : la plaie est normalement colonisée par différentes bactéries ; en cas de prolifération bactérienne excessive, lyse cellulaire et dégradation de la MEC Hématome Débris fibrineux, nécrose (détersion insuffisante) Vasculaire : insuffisance veineuse ou artérielle favorisant l’hypoxie locale B. Retards de cicatrisation par un mécanisme général - - Dénutrition : hypoprotidémie, anémie, carences vitaminiques A (réponse inflammatoire inadapté) ou C (insuffisance de production des fibres de collagène) Diabète : L’hyperglycémie diminue la phagocytose et le chimiotactisme des PNN Risque infectieux accru Hypoxie cutanée par formation de shunts artério veineux et exclusion de certaines zones capillaires cutanées Remaniements des zones d’appui par atteinte neuro sensitive distale, hypercorticisme Troubles de la coagulation et maladies hématologiques : thrombopénies, déficits en facteurs de coagulation perturbent la formation du caillot initial et de la matrice provisoire fibrineuse Déficits immunitaires (VIH, cancers, traitements immunosuppresseurs) inhibition de la phase inflammatoire, de la prolifération fibroblastique et retard de cicatrisation. –5–/5
