RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Monuril 3 g granulés pour solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITAVIE
Monuril contient 5,631 g de fosfomycine trométamol, équivalant à 3 g de fosfomycine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés pour solution buvable.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indication thérapeutiques
Monuril (fosfomycine trométamol) est indiqué en cas d'infections bactériennes des voies urinaires basses
(cystite), aiguës, non compliquées, chez les adultes, provoquées par des germes sensibles à la
fosfomycine.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des
antibactériens.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
- Pour les infections aiguës, non compliquées des voies urinaires, causées par un germe sensible au
Monuril: 1 sachet de 3 g de fosfomycine en une prise unique.
- Pour les infections aiguës des voies urinaires basses (cystites, urétrites non gonococciques) causées
par des germes sensibles à Monuril, une prise unique du médicament (1 sachet de 3 g) suffit pour
obtenir une guérison.
En cas d’infections persistantes ou récurrentes, un examen plus approfondi s’impose, étant donné que
dans ces cas il s’agit souvent d’affections urinaires compliquées.
Mode d’administration
Monuril doit être dissous dans un demi-verre d’eau et doit être pris de préférence le matin à jeun, le soir
avant le coucher ou 2 à 3 heures avant le repas, toujours après miction.
Patients âgés (> 65 ans)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire, sauf en cas d’insuffisance rénale sévère (voir
rubrique « Insuffisance rénale » ci-dessous et à la rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Monuril – SPC – fr – rev 02/2016
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Aucune adaptation posologique d’une prise unique n’est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatine (CrCl) > 10 ml/min) (voir rubrique 5.2).
L’adaptation de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatine ≤ 10 ml/min). En raison de données cliniques limitées et d’une augmentation
attendue à l’exposition de la fosfomycine, Monuril doit être utilisé chez ces patients avec précaution (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Monuril chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
4.3 Contre-indications
4.4
-
-
-
Hypersensibilité à la fosfomycine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine CrCl < 10 ml/min.).
Ne pas administrer aux enfants en-dessous de 5 ans.
Patients sous hémodialyse.
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Des réactions d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie et le choc anaphylactique, peuvent se produire
pendant le traitement avec la fosfomycine, et peuvent être mortelles (voir rubrique 4.8). Si de telles
réactions se produisent, la fosmomycine ne pourra plus jamais être administrée, et un traitement
médical approprié doit être mis en place.
Des colites associées aux antibiotiques (y compris une colite pseudomembraneuse) ont été rapportées
avec une utilisation d’antibiotiques à large spectre, y compris la fosfomycine trométamol. Par
conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée sévère
pendant ou après l’utilisation de la fosfomycine trométamol. Dans ce cas, un traitement approprié
doit immédiatement être mis en place. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contreindiqués.
Durant la grossesse et l’allaitement on n’administra seulement Monuril qu’en cas de stricte nécessité
et sous surveillance médicale.
Prise de nourriture: voir la rubrique “Interactions avec d’autres médicaments et autres formes
d’interactions”.
Monuril contient du saccharose. L’utilisation de Monuril est déconseillée chez les patients présentant
une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou un déficit en
sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).
Les données sur l’utilisation de Monuril chez les enfants sont limitées. Monuril n’est pas
recommandé chez les enfants de moins de 12 ans.
En cas d'insuffisance rénale, l'élimination urinaire diminue: des concentrations urinaires efficaces
sont assurées pendant 48 heures avec une Ccr de plus de 10 ml/min. (voir aussi la rubrique 5.2).
En cas d’insuffisance hépatique, un ajustement de la dose n’est pas nécessaire.
Chez les patients âgés, la dose recommandée doit être utilisée.
Dans le cas d’infections persistantes ou récurrentes, il convient d’entreprendre un examen plus
approfondi car dans ces cas, il s’agit probablement d’une affection compliquée des voies urinaires.
Monuril n’est pas indiqué pour le traitement des infections urinaires à germes multi-résistants ou en
cas d’anomalies urologiques.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
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- La prise de nourriture peut ralentir l'absorption de Monuril avec pour conséquence une diminution des
concentrations dans l'urine. C'est pourquoi Monuril doit être pris à jeun ou 2 à 3 heures avant le repas.
- Lorsque le métoclopramide est pris avec la fosfomycine, les concentrations sériques et urinaires
diminuent. D’autres médicaments qui augmentent la motilité gastro-intesinale peuvent provoquer un
effet similaire.
- Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Dans les études chez l’animal, aucun effet sur la fertilité n’a été signalé (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de
données disponibles chez l’homme.
Grossesse
A ce jour, un traitement avec une dose unique ne convient pas comme traitement pour les infections des
voies urinaires chez les femmes enceintes.
Dans les études chez l’animal, aucun effet de toxicité sur la reproduction n’a été signalé (voir rubrique
5.3). Il existe une grande quantité de données concernant l’efficacité de la fosfomycine pendant la
grossesse. Cependant, il n’existe qu’une quantité modérée disponible concernant l’information sur la
sécurité chez la femme enceinte ne démontrant aucune toxicité de la fosfomycine sur les malformations
foeto-/néonatales.
L’utilisation de Monuril pendant la grossesse peut être considérée si nécessaire.
Allaitement
Après l’administration d’une dose unique de fosfomycine, des petites quantités sont excrétées dans le lait
maternel. Dès lors une dose unique peut être utilisée pendant l’allaitement.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Monuril n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents après une prise unique de fosfomycine trométamol touchent le
système intestinal, à savoir la diarrhée. Ceux-ci sont délimités dans le temps et s’estompent
spontanément.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de Monuril au cours
des essais cliniques ou des expériences post-commercialisation.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100,
< 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); très rare (< 1/10000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur base des données disponibles).
Classe de système d’organes
Affections gastro-intestinales
Infections et infestations
Affections du système nerveux
Monuril – SPC – fr – rev 02/2016
Terme préférentiel
Diarrhée
Nausées
Dyspepsie
Douleurs abdominales
Vomissements
Colite associée aux antibiotiques
(voir rubrique 4.4)
Vulvovaginite
Maux de tête
Fréquence
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquence indéterminée
Fréquent
Fréquent
3/9
Affections cardiaques
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections du système
immunitaire
Étourdissement
Paresthésie
Tachycardie
Éruption cutanée
Urticaire
Prurit
Angio-oedème
Fatigue
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquence indéterminée
Peu fréquent
Hypotension
Asthme
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Réactions anaphylactiques, y
compris choc anaphylactique,
hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration:
FAGG/AFMPS
Afdeling VigilantieDivision Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Hortaplein, 40/ 40
B-1060 Brussel/Bruxelles
Website/Site internet: www.afmps.be
E-mail: [email protected]
4.9
Surdosage
L’expérience d’un surdosage oral de la fosfomycine est limitée. Les effets suivants ont été observés chez
les patients après la prise d’un surdosage de Monuril : perte de fonction vestibulaire, déficience auditive,
goût métallique et baisse globale de la perception du goût.
Des cas d’hypotonie, de somnolence, de troubles électrolytiques, de thrombocytémie et
d’hypoprothrombinémie ont été rapportés lors de l’utilisation parentérale de la fosfomycine.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place.
L’élimination urinaire du médicament doit être favorisée par une administration orale adaptée de liquides.
De plus, la prise d’un surdosage de Monuril est en principe impossible, étant donné le conditionnement
de Monuril (1 sachet avec seulement 3 g de fosfomycine).
Population pédiatrique
Les données concernant l’utilisation de Monuril par des enfants sont limitées. L’utilisation de Monuril
n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: médicament antibactérien, code ATC: J01XX01
Monuril – SPC – fr – rev 02/2016
4/9
Monuril contient le sel fosfomycine trométamol qui est un médicament antibactérien. L'antibiotique actif
est la fosfomycine qui est absorbée par voie orale grâce au sel de trométamol.
Mécanisme d’action
La fosfomycine, en tant que médicament bactéricide, bloque le tout premier stade de synthèse de la paroi
bactérienne par inhibition de l'action d'un enzyme. Ce premier stade de synthèse se situe à l’intérieur du
cytoplasme et c'est pour cela que, pour pouvoir être active, la fosfomycine doit pouvoir pénétrer à
l'intérieur de la bactérie. Elle y parvient en utilisant le système de transport actif L-glycérophosphate.
Chez certaines espèces de bactéries, il existe un second système de transport, notamment celui des
hexoses monophosphates. Ce dernier est inductible et nécessite la présence extracellulaire d’un hexose
monophosphate, p. ex. le glucose-6-phosphate. Son mécanisme d’action spécifique, inhibition spécifique
de l’énolpyruviltransférase, a pour conséquence une absence de résistance croisée avec d’autres classes
d’antibiotiques et la synergie possible avec d’autres antibiotiques.
Effets pharmacodynamiques
La fosfomycine possède une activité à large spectre, sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs, y
compris sur les germes produisant la pénicillinase et sur les germes pathogènes qui sont isolés le plus
fréquemment en cas d’infections des voies urinaires (E. coli, Proteus, Klebsiella, Staphylococcus,
Streptococcus), y compris sur ceux qui sont résistants aux autres substances antibactériennes.
Les valeurs IMC par rapport à la plupart des germes pathogènes responsables d’infections urinaires sont
décrites dans le tableau ci-dessous.
Species
E. coli
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
E. agglomerans
Enterobacter cloacae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Serratia marescens
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
M. morganii
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Acinetobacter spp.
Pseudomonas aeruginosa
Stenotophomonas maltophilia
S. saprophyticus
E. faecalis
Enterococcus faecium
Enterococcus durans
MIC50
≤ 2,0
≤ 2,0
≤ 2,0
16
16
16
8,0
16
8,0
≤ 2,0
≤ 2,0
256
8,0
16
128
32
64
64
32
32
32
MIC90
≤ 2,0
4,0
≤ 2,0
64
256
128
32
128
32
32
8,0
512
64
128
512
64
128
> 512
64
64
> 512
Tableau: Activité in vitro de la fosfomycine trométamol vis-à-vis de 3176 isolats bactériens, exprimée
en mg/l de fosfomycine, testée en présence de glucose-6-phosphate (25 mg/l).
La fosfomycine trométamol possède une action bactéricide sur la plupart des bactéries uropathogènes, ce
qui réduit le risque de sélection de germes résistants dans l’urine et dans l’intestin. Il n’existe pas de
résistance croisée entre Monuril et d’autres produits antibactériens.
Les disques pour antibiogrammes sont chargés de 200 µg de fosfomycine et 50 µg de glucose-6phosphate. Un diamètre d’inhibition > 16 mm définit les souches sensibles.
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Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité de la fosfomycine trométamol a été évaluée par différentes études comparatives, dirigées aux
Etats-Unis et en Europe. Les résultats de ces études ont montré une grande efficacité de la fosfomycine
par rapport à d’autres traitements. Lorsque l’on considère l’ensemble des résultats obtenus sur plus de
6000 patients au cours des essais cliniques différents, avec des conceptions différentes, mais tous
comparant l’efficacité d’une dose unique de 3 g de fosfomycine trométamol avec celle d’autres agents
antimicrobiens soit à dose unique ou à doses multiples (amoxicilline, amoxicilline-acide clavulanique,
norfloxacine, cotrimoxazole, péfloxacine, ciprofloxacine et acide pipémidique. Le taux de guérison
bactériologique obtenu avec la fosfomycine (75-100%) était comparable à celui obtenu en utilisant des
médicaments de comparaison. Ces résultats ont été obtenus en utilisant une évaluation précoce de
l’efficacité (5-11 jours après la fin du traitement) et sensiblement confirmés par une évaluation ultérieure
(4-6 semaines après le traitement).
En considérant les résultats en fonction de la conception de l’étude, l’efficacité de la fosfomycine dans
les études comparatives non-aveugles variaient de 84% à 100% en cas d’une évaluation précoce,
comparativement à 72%-93% obtenus avec les médicaments comparatifs.
Fait intéressant, le taux de ré-infection a été plus faible avec la fosfomycine (1%) qu’avec d’autres agents
(0-11%). Au moment de l’évaluation finale, le taux de guérison était de 73 à 100% avec la fosfomycine et
de 56-93% pour les autres traitements.
Les résultats globaux de ces études ont montré qu’un traitement à dose unique avec la fosfomycine est au
moins aussi efficace qu’un traitement par d’autres agents soit à dosage unique soit à doses multiples.
Les résultats des essais cliniques ont démontré que la fosfomycine trométamol, administrée par voie
orale à dose unique possède un bon profil globale de sécurité et de tolérance. Dans une méta-analyse
d’essais contrôlés randomisés, les résultats de sécurité de 27 essais ont été résumés. En général, il a été
démontré que la fosfomycine avait un profil de sécurité comparable à celui des médicaments comparatifs
évalués chez des femmes non enceintes, des populations mixtes et pédiatriques, alors qu’elle a été
associée à significativement moins d’effets indésirables chez les femmes enceintes.
Un traitement antibiotique à dose unique serait associé à moins d’effets indésirables qu’un traitement
antibiotique de longue durée. La méta-analyse a montré que les effets indésirables signalés étaient
également comparables. Plus précisément, la plupart des essais cliniques ont signalés une incidence
globale des effets indésirables qui ont été généralement modérés et d’origine gastro-intestinale. Des effets
indésirables sérieux étaient rares.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Monuril chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le sel fosfomycine trométamol est bien absorbé après administration par voie orale (34-41 %). Une prise
unique d'un sachet de Monuril (3 g de fosfomycine) donne des valeurs sériques maximales de 20-30
µg/ml. Le temps de demi-vie sérique est en grande partie non dépendant de la dose.
Monuril est administré oralement après reconstitution dans l’eau, dans laquelle la formulation est
totalement soluble. Une dose de 3 g de fosfomycine est rapidement absorbée du système gastro-intestinal
(également chez les personnes âgées).
La prise de nourriture peut ralentir l’absorption de Monuril avec pour conséquence des concentrations
urinaires plus faibles. C’est pourquoi Monuril sera pris à jeun ou entre les repas.
Distribution et élimination
Monuril – SPC – fr – rev 02/2016
6/9
Monuril est très bien élimé par les reins. Après une prise orale de 3 g, des concentrations urinaires de
l’ordre de 1800-3000 µg/ml sont mesurées après 1,5 heure. Une concentration urinaire, supérieure aux
valeurs CMI des germes pathogènes, se maintient durant environ 36 à 48 heures.
La haute valeur de pointe initiale et la concentration urinaire de longue durée permettent donc de traiter
une infection non compliquée des voies urinaires avec une dose unique.
La nourriture ralentit et diminue l’absorption de la fosfomycine trométamol ce qui entraîne des
concentrations sanguines et urinaires plus faibles. Il est cependant improbable que l’activité en cas
d’infection urinaire pourrait être fortement influencée.
Chez les patients présentant une diminution modérée de la fonction rénale (Ccr < 80 ml/min), y compris en
cas de diminution physiologique chez les personnes âgées, la demi-vie de la fosfomycine est un peu
prolongée, mais la concentration urinaire reste adéquate sur le plan thérapeutique.
Patients âgés
Les résultats des études cinétiques n’ont montré que des changements mineurs dans certains
paramètres, mais dans l’ensemble, ils sont en concordance avec ceux enregistrés chez les jeunes
volontaires sains. Un ajustement de la dose n’est dès lors pas nécessaire en fonction de l’âge.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale avancée affecte de manière significative la pharmacocinétique de la
fosfomycine. L’effet de l’insuffisance rénale a été évalué chez 23 patients (âgés de 19-75 ans ;
clairance de la créatine comprise entre 0 et 43 ml/min) à différents stades de l’insuffisance rénale.
Dans cette étude, les patients ont été divisés en quatre groupes, en fonction des valeurs de la clairance
de créatinine (CrCl) : cinq sujets en bonne santé ont été inclus dans l’étude en tant que groupe de
contrôle. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous. Comme indiqué, les patients souffrant
d’insuffisance rénale ont montré une C max significativement plus élevée, une T max plus longue et une
valeur AUC (aire sous la courbe) plus importante. La moyenne de demi-vie de fin d’élimination
(t1/2β) était significativement plus longue chez les patients urémiques, qui ont montré une élimination
réduite du médicament dans les urines.
Des résultats similaires ont été obtenus dans une étude réalisée sur sept patients âgés (moyenne d’âge
77 ans), avec une clairance de la créatinine moyenne de 40 ml /min. La concentration moyenne de la
fosfomycine dans les urines, à la suite de l’administration d’une unidose de 3 g, était de 1,383 mg/ml,
inférieure à celle rapportée chez des patients ayant une fonction rénale normale pendant les 24
premières heures, mais ces concentrations sont devenues similaires après 48-60 heures. Chez des
patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CrCl 10 ml/min), un ajustement de la
dose n’est pas nécessaire pour le traitement à dose unique de fosfomycine trométamol (correspondant
à 2 g ou 3 g de fosfomycine).
Population pédiatrique
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7/9
Les enfants chez qui la fosfomycine a été administrée en dose mg/kg, des études pharmacocinétiques
ont montré une corrélation significative entre la dose mg/kg et la C max plasmatique obtenue.La
proportion du médicament récupéré dans l’urine dans un intervalle de 24heures variait entre 44% et
58% selon la dose administrée.
Grossesse
La grossesse ne semble pas modifier les concentrations sériques et urinaires de la fosfomycine et un
ajustement posologique n’est pas nécessaire. En effet, une étude réalisée sur quatre femmes enceintes,
qui ont subi une évaluation de la concentration fosfomycine pendant la grossesse (27-32 semaines) et
un mois après l’accouchement, ont montré que les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques sont
demeurés inchangés pendant la grossesse, alors que la concentration urinaire moyenne n’a été que
légèrement augmentée.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et
de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Dans des études de toxicité aiguë, une dose unique par voie orale de 5000 mg/kg est bien tolérée par
les souris et les rats et une dose unique de 2000 mg/kg n’a démontré aucune anomalie chez des lapins
et des chiens.
Dans des études de toxicité avec une administration répétée (chez des animaux, comme les rats et les
chiens), des effets n’ont été observés qu’à des expositions considérées comme largement supérieures à
l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.
Des études de génotoxicité n’ont pas démontré de mutagénicité de la fosfomycine.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Arôme mandarine (41/386), arôme orange (PHS-192439), saccharine et saccharose.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de conditions particulières de conservation pour ce médicament.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boîte avec 1 sachet.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Monuril – SPC – fr – rev 02/2016
8/9
Zambon S.A.
Avenue E. Demunter 1/9
1090 Bruxelles
8.
NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BE146167
9.
DATE
DE
PREMIERE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
Date de première autorisation: 9/01/1989.
Date de dernier renouvellement: 9/01/2009.
10.
DATE D’APPROBATION DU TEXTE
Date de l’approbation: 02/2016.
Monuril – SPC – fr – rev 02/2016
9/9