Les réactions cutanées aux médicaments
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Les réactions cutanées aux médicaments Rappel Peau et immunité Structure Surface 2M² poids de 3à5kg Dr I Dequenne 3 Nous savons • 2 m² • 3-5 kg • 28 jours • Renouvellement Structure Dynamique épiderme Globale Ectoderme: épiderme Notch delta Dr I Dequenne 5 Organe immunitaire Dr I Dequenne 6 Immunité innée Barrières cutanée Muqueuse: respiratoire et digestive Reconnaissance du danger /ou de quiétude Récepteurs au stress récepteurs de reconnaissance ennemis: TLR.. Reconnaissance de l’état d’équilibre Signalisation Signalisation du stress effecteurs inflammation Tolérance peau Organe lourd en dynamique constante neurosensoriel immunitaire IMMUNITÉ INNÉE ET ÉPITHELIA Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy 9 Immunité innée et épithélia Barrière physique / AMP / Microbiote Épithélium : épimmunome et cytokines Lymphoid Stress Surveillance (ILC et LT γδ….) CPA / myéloide Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy 10 AMP : Anti Microbial Proteins : defensine et cathélicidine Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 Cellules épithéliales • Senseur environnement • Sensible aux variations environnement Interface couvrant surface et cavités Protection contre agressions Régulation de la sécrétion/ absorption Barrière • Physique • Toxique • μbiologique • Couche cornée • Tight junctions • Glycocalix … Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 11 Défis du système immunitaire • Tolérance • Inflammation soi Non soi ami ennemi • Ag de flore résidente • Ag aliments • Ag pathogènes et toxines Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol feb 2013; vol 13: 88-99 12 INTERACTIONS ÉPITHÉLIUM/CELLULES LYMPHOCYTAIRES ET DENDRITIQUES Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy 13 Interaction épithélium / DC / cellules lymphocytaires Paradigme Sans tenir compte Nouveau paradigme Rôle majeur des DC Des cellules épithéliales Concept de l’interaction ILC/γδLT dans orientation cytokinique Parce que anatomiquement Avec DC associées aux tissus De la réponse immunitaire Éloignées des lymphocytes T naïfs en réponse à EPIMMUNOME Nature Rev Immunol feb 2013; vol 13: 88-99 Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 14 « Body-surface specific » inflammatory pathways •Protéines exprimées à la surface cellulaire •Stress cellulaire de •DC •MΦ •LT Épithélium Épimmunome Informent Informent Orientent Orientent •ILC •LT-γδ Nature Rev Immunol feb 2013; vol 13: 88-99 Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 15 « Lymphoïd Stress Surveillance » Capacité des LTγδ et ILC À détecter le stress épithélial En synchronicité avec les réponses Innées (≠ LTαβ) Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol feb 2013; vol 13: 88-99 16 Innate Lymphocytes ILC Morphologie lymphoïde Pas de système RAG Différents LB et LTαβ IL-7 dépendant Pas de marqueurs de la lignée myéloïde Différents de DC Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol feb 2013; vol 13: 75-87 17 Innate Lymphocytes Sites d’interaction avec microorganismes Surveillance 1° de l’intégrité de l’épithélium 2° de l’état de la barrière Réponse immune précoce Rôle dans les maladies inflammatoires Participent à embryogenèse tissulaire et organes lymphoïdes Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol feb 2013; vol 13: 75-87 18 Innate Lymphocytes Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Groupe 4 • Cellules • NK • LTC1 • MAIT cells • Cellules • Nuocytes • Natural helper Cells • MPPtype2 cells • Cellules • Thy1+ • Cellules • LTi-like cells • NKp46+ RORγt cells • Cytokines • IFN-γ • Cytokines • IL-13 • IL-4 • IL-5 • Cytokines • IL-17 • IFNγ • Cytokines • IL-22 Mucosal-associated invariant T cells Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol feb 2013; vol 13: 75-87 19 EPIMMUNOME ET ORIENTATION DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy 20 Interface épithéliale Le Statut épithélial • Agression • Chimique • Physique • Microbiologique • Trouble de perméabilité • Déficit de synthèse • Filagrine polymorphisme détermine • Dysrégulation épithéliale • Rapide prolifération de cellules souches épithéliales (S100) Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 Activité immunitaire • Immunorégulation • Activation cellules immunitaires 21 Epimmunome Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol feb 2013; vol 13: 88-99 22 Epimmunome: la cellule épithéliale aux commandes MIC A, MIC B, ULBPs Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 23 Epimmunome: indicateur du niveau de stress Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 24 Palpation des protéines d’alarme épithéliales par les ILC Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 25 Interaction: épithélium /ILC/DC État épithélium > Ag Guerre / Tolérance Nature Rev Immunol feb 2013; vol 13: 88-99 Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 26 DETC : Dermal T Cell Exemple d’interaction TSLP : thymal Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 stromal like protein = IL7 family 27 Epimmunome et lymphoid stress surveillance Détecteurs de danger Voies cellulaires épithéliales diverses Stimulées différemment via les senseurs:TLR,Nod,NLRs.. Séquence d’information Combinaison de cytokines Cross-talk Activant différentes cellules immunitaires Qui à leur tour affectent l’épithélium(réparation tissulaire p.ex.) Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 28 Epimmunome et lymphoid stress surveillance Invasion microbienne sous épithélialelésion profonde IFNγ et /ou Il17 Type Th1 ou Th17 Épithélium agressé mais non transgressé(abrasion) IL4,IL5,IL13 Type Th2 Cellules infectées par un agent viral, cellules transformées Cytolyse/cytotoxicité CD8 / NK Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 29 «LYMPHOID STRESS SURVEILLANCE » ET RÉPONSE HUMORALE Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy 30 Epimmunome en expansion « Lymphoid stress surveillance » • LTγδ • ILC… N’est pas limité à une • réponse locale Mais promeut • réponse immunoglobuline systémique Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy Nature Rev Immunol 2010; vol 11: 656-665 Fonction de • État des épithélia • État des barrières 31 Interaction de l’Ag avec l’épithélium Épimmunome /ILC/DC • Caséine • Dans un statut particulier de l’épithélium • switch isotypique IgG Réponse immune particulière Antigène Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy 32 IL12 IFNγ IL 2 IFN γ Lymphokines T Bet STAT 4 Pathogènes IC TH 1 Macrophages NK Switch isotypique IgG IL 4 /IL 13 IL 5 IL 25 IL 15 Épithélium–épimmunome IL7 IL4 ILC LT γδ STAT 6 IL2 GATA 3 Parasites Immuno-régulation Switch isotypique IgE TH 2 Éosinophiles DC MΦ DC MΦ Baso + Mastocytes T naïfCD4 IL 17 IL 21,22,23, 26 IL 6 IL2 IL 21 IL1β TGFβ IL 6 Pathogènes EC MAI ROR γ T STAT 3 TH 17 Neutrophiles IL 2 TGFβ Vit A et D FOX P3 STAT 5 RXR-VDR T reg Dr I Dequenne - Dr JM Philippart de Foy IL 10 TGFβ IL 35 Régulation 33 Facteurs de riques • Risque de développer une réaction médicamenteuse • État clinique du patient: MAI,SIDA, atopie • État du système immunitaire et des épithélia • Génétique :HLA, Atopie (déficit des barrières) • Épigénétique : déficits nutritionnels,polymédication Théorie générale Mécanismes TH17 Mécanismes non allergiques Histamino libération Métabolisme des leucotriènes Morphiniques aspirine AINS vancomycine aspirine Délai d’apparition des symptomes retardée erythème pigmenté fixe PEAG 2 à 4 jours immédiate RMP DRESS Erytheme polymorphe LYELL 2 à 14jours 1à6 semaines Urticaire Oedeme de quincke <1 heure Urticaire Urticaire et dermographisme Urticaire à la prise d’amoxicilline Prick test à l’amoxycilline Rash maculopapulaire (RMP) Rash MP TB (pristinamycine) Patch à la pristinamycine Médicaments les plus fréquents Antibiotiques,antituberculeux,sulfamides Antiépileptiques,neuroleptiques,anxiolytiques Diurétiques, sels d’or Erythème pigmenté fixe Formes sévères de réactions cutanées aux médicaments Stevens-Johnson Syndrome de LYELL Syndrome de LYELL PEAG: Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée(à neutrophiles) Erythème polymorphe Critères de sévérité Infiltration des lésions, œdème du visage Diffusion rapide de l’érythème Fièvre,altération état général,polyadénopathies Douleurs cutanées et muqueuses intenses erosion des muqueuses Nikolsky + Purpura, nécroses Diagnostic Difficile: importance de l’histoire clinique délai d’apparition , tableau clinique Tests pas toujours pertinents IDR ou prick tests patchs tests tests de transformation lymphocytaire basotests Exceptionnellement : tests de provocation orale Cas particuliers Phototoxicité médicamenteuse Aspect polymorphe,peu délimité eczematisé :photoallergie induite Photo-toxicité Eczema de contact textile Phototoxicité :géométrique Phyto photo toxicité Linéaire,bulleux Berce du caucase Réactions lichénoides Avec effet köbner Lichen plan Œdème aux IEC Reaction psoriasiforme avec βbloquant Purpura vasculaire médicamenteux palpable ulcéronécrotique (trisyndrome de goujerotsjögren) Purpuras médicamenteux Histoire clinique Génétique / environne ment Réaction médicament Tests difficiles Tableau clinique
