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Matinée d'information
Les cancers de la prostate
Samedi 24 mai 2014
Diamant Center
Boulevard Auguste Reyers 80 - 1030 BRUXELLES
Cette matinée d'information est organisée par la:
Avec le soutien de
SOMMAIRE
Faut-il traiter tous les cancers de la prostate? ............................................................................... 3
Docteur Françoise Mambourg, KCE (Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé)
Tour d'horizon des traitements du cancer de la prostate ............................................................... 7
Professeur Johan Braeckman, UZ Brussel
L'incontinence urinaire après chirurgie radicale pour cancer prostatique: risques et solutions ...... 13
Professeur David Waltregny, CHU de Liège
Prise en charge et accompagnement des troubles de la sexualité ................................................ 27
Professeur Thierry Roumeguère, CHU Erasme, Bruxelles
Les traitements hormonaux du cancer de la prostate .................................................................. 35
Professeur Bertrand Tombal, Cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles
Quid en cas de métastases osseuses, de récidive ou d'échec du traitement hormonal? ................ 40
Professeur Brieuc Sautois, CHU de Liège
Quand le patient joue un rôle actif dans sa prise en charge..................................................... 46
Madame Christine Remacle, Cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles
2
Faut-il traiter tous les cancers de la prostate?
Docteur Françoise Mambourg
KCE (Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé)
La réponse à cette question est OUI et NON. OUI, il faut prendre en charge tous les cancers de la
prostate et NON, il ne faut pas traiter immédiatement tous les cancers débutants. Pour situer cet
exposé, il est nécessaire de distinguer les trois stades du cancer de la prostate:
•
1er stade: La tumeur est encore localisée dans l'enveloppe de la glande.
•
2ème stade: La tumeur grossit localement: les cellules cancéreuses sont sorties de l'enveloppe,
mais n'ont pas diffusé à distance. Les premiers signes apparaissent.
•
3ème stade: Des cellules cancéreuses ont touché des ganglions et des os et ont formé des
métastases.
Cet exposé porte sur les cancers de la prostate au stade débutant (1er stade). Le nombre de ces
cancers a augmenté dans des proportions importantes à cause du dépistage par le PSA (l'antigène
prostatique spécifique).
Le cancer de la prostate n'est pas un cancer comme les autres
Le cancer de la prostate est un cancer d'évolution lente. C'est ce qui explique ce paradoxe: le cancer
de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez l'homme, mais il n'est
responsable que de 3% des décès des hommes.
L'histoire naturelle (c.-à-d. sans traitement) du cancer de prostate nous apprend qu'il faut en
moyenne sept ans pour qu'un cancer diagnostiqué à la suite d'un dépistage ait une taille suffisante
pour provoquer des gènes et/ou des symptômes. Le problème est que certains de ces cancers ont un
potentiel évolutif très faible, tandis que d'autres évoluent plus rapidement.
Est-il possible de distinguer les formes rapides des formes lentes?
A nouveau, la réponse à cette question est OUI et NON. OUI, car il est possible de classer les cancers
en trois catégories de risque au moment du diagnostic et NON, car cela ne suffit pas pour prédire
leur vitesse de développement. Au moment du diagnostic, les cancers débutants et localisés sont
3
classés en fonction de leurs caractéristiques en: tumeur "à risque faible"1, tumeur "à risque
intermédiaire"2 et tumeur "à risque élevé"3.
Peut-on prédire la vitesse de développement des ces tumeurs? Actuellement, nous ne le pouvons
pas encore avec certitude malgré les nombreuses recherches en cours à ce sujet. Il est toutefois
possible de surveiller ces tumeurs. Cette étape a été franchie il y a près de vingt ans pour les petites
tumeurs à risque faible ou certains cas de tumeurs à risque intermédiaire, avec l'approche dite de
"surveillance active". La surveillance active consiste à ne pas traiter ces tumeurs tout de suite après
le diagnostic, mais bien à en contrôler l'évolution. Pour ce faire, on dose régulièrement le taux de
PSA et on effectue des biopsies de la prostate (avec une aiguille) à intervalle régulier. Et bien sûr, si la
tumeur donne des signes d'évolution, on applique un traitement curatif "classique" tel qu'il sera
décrit dans les exposés qui me suivront. Mais, pourquoi retarder ce traitement "curatif"?
Les traitements classiques ont des conséquences
Les traitements curatifs classiques sont une épreuve à court terme car ils entrainent au minimum des
perturbations de la vie quotidienne (arrêt de travail, etc.) et sont pénibles à supporter
(hospitalisation, douleurs, anxiété et fatigue). Toutefois, leur inconvénient principal est qu'à long
terme, une minorité seulement des patients traités retrouve son état physique préexistant. Les effets
secondaires les plus fréquents et les mieux documentés sont les changements importants dans la vie
sexuelle, l'incontinence urinaire et les troubles digestifs. Ces effets secondaires varient en fonction
des traitements et sont persistants. Je laisse aux orateurs qui me suivent le soin de les détailler.
Le but de la surveillance active est de retarder voire d'éviter le traitement curatif et par conséquent
les souffrances qui y sont associées.
La surveillance active n'est pas une perte de chance
La surveillance active peut être recommandée si le cancer est petit et à risque faible (parfois aussi à
risque intermédiaire) car elle n'implique pas une perte de chances. La surveillance active est une
modalité thérapeutique qui est testée depuis plus de vingt ans dans des études "dites de cohortes".
Ces études ne contiennent pas de comparaison directe entre patients traités d'emblée et patients
placés sous surveillance active. Toutefois, elles montrent que la mortalité observée (1,9% à 10 ans et
1
2
3
(T1-2a* et score de Gleason < 7 et PSA < 10 ng/ml).
(T2b-c ou Gleason=7 ou PSA entre 10 et 20 ng/ml).
(T3a ou Gleason >7 ou PSA >20 ng/ml).
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5,7% à 15 ans)4 est concordante avec celle des malades de même profil de risque traités de façon
radicale dès le diagnostic posé. Dans ce type d'études, environ 70% des patients sous surveillance
active n'ont pas besoin de traitement curatif. Les autres, dont la tumeur avait évolué, ont été traités,
avec, pour la plupart, de bons résultats.
Nous ne disposons pas encore de comparaison directe entre patients traités de manière curative
d'emblée et patients placés sous surveillance active. Mais nous disposons de l'étude PIVOT qui est
randomisée et compare des patients traités d'emblée par chirurgie et des patients qui ont observés
et traités seulement quand les symptômes sont apparus. (Cette technique ne correspond pas aux
critères de la surveillance active). Les résultats de cette étude après 10 ans de suivi n'ont pas montré
de réduction de la mortalité (totale ou liée à la maladie) dans le groupe traité par chirurgie par
rapport au groupe traité en cas d'apparition des symptômes. Par contre, les problèmes de difficultés
sexuelles et d'incontinence étaient significativement plus fréquents dans le groupe traité par
chirurgie.
Sur base de ces études, les experts du KCE ont conclu que si la tumeur est "à risque faible" (et dans
certains cas de tumeur "à risque intermédiaire"), la surveillance active devrait être envisagée pour le
patient en tenant compte de ses préférences et de l'état de ses fonctions urinaire, sexuelle et
digestive5.
A quoi faut-il s'attendre en cas de surveillance active?
La surveillance active implique que le patient devra consulter régulièrement son médecin. Celui-ci
suivra le taux de PSA au fil du temps et toute modification dans les observations lors des touchers
rectaux. Il faudra vraisemblablement réaliser plusieurs biopsies pour déterminer s'il y a eu une
progression importante du cancer. En cas de progression importante, le médecin proposera
vraisemblablement de modifier les options de traitement.
Les inconvénients de la surveillance active sont principalement l'anxiété liée à la répétition des tests
et l'inconfort et la douleur consécutifs aux biopsies.
Ajouter de la vie aux années
Bien que cet exposé soit focalisé sur les cancers débutants à risque faible ou intermédiaire, il est utile
d'ajouter que la possibilité de retarder un traitement classique peut également être envisagée pour
4
5
Klotz 2014.
Rapport KCE N° 194. http://kce.fgov.be/publication/report/a-national-clinical-practice-guideline-on-themanagement-of-localised-prostate-ca.
5
certains patients atteints de cancers au 2ème ou 3ème stade. Ces patients sont principalement des
personnes âgées ou dont la santé est déjà altérée par d'autres pathologies. Dans ces situations, la
recommandation est la suivante: si l'espérance de vie du patient est < 10 ans ou s'il a des comorbidités (maladies) sérieuses, la temporisation sans projet curatif est recommandée.
La temporisation sans projet curatif consiste à assurer une surveillance de l'état d'un patient sans lui
administrer d'examens systématiques ni de traitement, sauf si des symptômes apparaissent ou se
modifient.
Parlez-en à votre médecin!
Prenez le temps de discuter du choix de la prise en charge de votre cancer. Cela peut être difficile vu
l'état émotionnel associé à l'annonce du cancer, mais vu la longue durée d'évolution du cancer de la
prostate, il n'y a aucun inconvénient à différer de quelques semaines une décision qui peut avoir des
implications irréversibles sur votre état de santé.
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Tour d'horizon des traitements du cancer de la prostate
Professeur Johan Braeckman
UZ Brussel
Ce qui était encore inconcevable il y a vingt cinq ans est devenu tout à fait raisonnable et acceptable
aujourd'hui: tous les cancers de la prostate ne doivent pas être traités tout de suite. Dans certains
cas le traitement peut être reporté même de plusieurs années; parfois, un traitement ne sera même
jamais nécessaire. C'est la conséquence d'une "politique" de diagnostic trop précoce d'une part, et
d'une meilleure connaissance de l'histoire naturelle du cancer de la prostate, d'autre part.
Aujourd'hui, l'approche holistique nous guide vers le traitement optimal. Nous tenons aussi bien
compte de facteurs personnels du patient que des propriétés pathologiques du cancer en question.
Ces dernières sont en général les plus faciles à déterminer: l'agressivité de la tumeur (score de
Gleason après biopsie), le stade local et peut-être le volume de la tumeur (du moins si l'imagerie est
capable de nous donner cette information), le PSA et le bilan d'extension. Il faut tenir compte de
l'âge (réel et biologique) du patient, son espérance de vie, ses symptômes, ses priorités concernant la
qualité de vie (pour certains c'est vivre plus longtemps, pour d'autres c'est vivre "mieux"), ses
angoisses, son acceptation des complications possible du cancer de la prostate et des complications
éventuelles des traitements.
Un patient qui se présente avec des plaintes suite à un cancer de prostate devrait toujours être
traité. Pour un patient qui ne présente aucune plainte, il faut évaluer la balance "bénéfices-risques"
avant de prendre une décision. Les bénéfices, guérison ou rémission, ne seront pas identiques pour
des patients atteint par un cancer apparemment comparable. Par ailleurs, les risques seront acceptés
de façon différente par chaque individu. L'art consiste à choisir le traitement optimal, parfois donc
l'abstention de traitement, pour chaque individu, comme un costume-sur-mesure.
La surveillance active implique de remettre le traitement à plus tard, jusqu'à ce qu'il devienne
nécessaire ou indispensable. Dans l'intervalle, le patient sera interrogé et examiné (examen
physique, PSA, imagerie, parfois nouvelle biopsie) de façon régulière, en général tous les 6 mois, pour
revoir cette décision. Cette surveillance active est un traitement régulièrement accepté pour:
7
-
une tumeur localisée de bon pronostic;
-
une tumeur localement avancée sans plaintes ni métastases et espérance de vie < 5 ans;
-
une ou quelques métastases asymptomatiques et espérance de vie limitée.
Il y a plusieurs interprétations de la "tumeur prostatique localisée à bas risqué" mais, en général, cela
indique un cancer à un stade local de maximum T2a (tumeur palpable ou visualisée sous échographie
et jugée < ½ lobe de prostate), score de Gleason < 7 et PSA < 10 ng/ml.
Une tumeur localisée à "risque moyen" ou à "haut risque" peut être traitée par prostatectomie
radicale. Celle-ci peut se faire par voie ouverte, par laparoscopie ou assistée par le robot opératoire
Da Vinci. Les bénéfices seront surtout évidents chez les patients jeunes (espérance de vie > 15 ans),
opérables, souffrant de troubles urinaires, et acceptant les risques de cette intervention.
Diverses complications péri-opératoires peuvent survenir. Il s'agit de:
Chirurgie ouverte
Laparoscopie
Robot
Perte de sang
300-1000
⇓
⇓⇓
Analgésie
++
+
+
Hospitalisation
4-7 jrs
2 jrs
2 jrs
Convalescence
2-3 sem
1-2 sem
1-2 sem
Chirurgie ouverte
Laparoscopie
Robot
5%
< 5%
< 5%
Incontinence à l’effort
3-15%
5-15%
5-10%
Dysfonction érectile
30-80%
25-75%
20-60%
… et des complications tardives:
Sténose du col de la
vessie
Il faut préciser ici que la récupération de l'incontinence et de la dysfonction érectile semble se faire
plus vite après l'intervention laparoscopique ou robotisée.
Si l'examen pathologique de la prostate enlevée indique des marges chirurgicales envahies par les
cellules cancéreuses, ou si le PSA ne tombe pas à 0, cela signifie qu'il subsiste des cellules
cancéreuses dans la région opérée ou à distance (métastases non décelées avant l'opération par les
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examens de stadification). Dans ces cas, on peut ajouter une radiothérapie quelques semaines après
l'intervention, ou traiter plus tard quand on peut localiser précisément le problème.
Les mêmes tumeurs peuvent également être traitées par radiothérapie externe (ce qui demande 3035 sessions, de 10 minutes chacune) ou par brachythérapie (administrée par des implants radioactifs
dans la prostate). Cette dernière est administrée en un jour d'hospitalisation et sous anesthésie, mais
les indications sont plus limitées que pour l'irradiation externe. Tous les traitements
radiothérapeutiques de la prostate peuvent provoquer des symptômes gênants, tels qu'une
radiocystite (troubles urinaires, sang et parfois caillots dans les urines) et une radiorectite (diarrhée,
sang dans les selles, incontinence fécale).
Le traitement HIFU (ultrasons de haute fréquence ciblés) est un traitement alternatif pour les cancers
localisés de la prostate, mais sa place n'est pas encore bien définie dans l'arsenal thérapeutique
actuel.
Si l'évolution de l'imagerie du cancer de la prostate (RNM, échographie assistée d'HistoScanning™ ou
d'élastographie) se confirme favorablement dans les années à venir, il est fort possible qu'un
traitement ciblé viendra s'ajouter à ces modes de traitements pour le cancer localisé de la prostate.
On s'imagine facilement qu'une lésion visible peut être détruite par une ou autre énergie externe en
laissant le reste de l'organe intact. Ce type de traitement est déjà appliqué dans d'autres domaines,
comme l'ablation percutanée par radiofréquence des cancers du rein mesurant < 3 cm.
Pour les tumeurs localement avancées, dépassant donc les marges de la prostate mais sans
métastases, le traitement de choix, si possible et si acceptable pour le patient, est une combinaison
de la radiothérapie externe et d'une déprivation androgène (par castration ou par anti-androgènes)
pendant 2 ou 3 ans.
Pour les cancers localisés à haut risque (stade local T3 ou 4, Gleason > 8, PSA > 20), on peut
envisager également un traitement multimodal combinant la chirurgie, la radiothérapie et le
traitement hormonal.
On sait depuis plus de 50 ans que le cancer de la prostate est initialement androgèno-dépendant et
que la castration réduit les symptômes et le développement des métastases pendant "une certaine"
période, appelée période de rémission. Nous savons aussi qu'il existe une relation entre le taux
sanguin d'hormone masculine (testostéronémie) et l'incidence du cancer de la prostate. La
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déprivation androgénique est aujourd'hui le traitement de première ligne pour le cancer de la
prostate avec métastases. Ici aussi, on peut discuter du moment optimal pour démarrer ce
traitement, tout en prenant conscience qu'il sera rarement durable. Il est logique de traiter sans
perdre de temps en cas de plaintes invalidantes (surtout des douleurs osseuses dues aux métastases)
ou en cas de signes de mauvais pronostic (Gleason et/ou PSA élevé).
On peut choisir d'emblée pour la castration, qui peut se faire par chirurgie (ablation des testicules)
ou par castration chimique. Tout dépend de l'acceptation (psychologique) du patient envers la
castration chirurgicale. S'il accepte sans problèmes, c'est la solution la plus facile et la moins
onéreuse. Si ce n'est pas le cas, on optera alors pour des injections sous cutanées ou
intramusculaires régulière. Dans ce contexte, différents produits sont utilisés:
1. Un antagoniste de l'hormone LHRH (degarelix = Firmagon ®) qui bloque d'emblée la production
de l'hormone LH dans la glande hypophysaire, et ensuite la production de testostérone dans les
testicules. C'est la façon la plus directe de castration chimique, mais elle a été développée
tardivement car la préparation chimique de ce produit est compliquée et nécessite une injection
mensuelle.
2. Un analogue de l'hormone LHRH (Decapeptyl ®, Depo Eligard ®, Leuprorelide ®, Lucrin ®,
Vantasse ® ou Zoladex ®) qui stimule la production LHRH, puis la bloque après 3-4 semaines.
Ainsi, il y a d'abord une augmentation de la testostérone, ce qui peut nuire au patient. Cette
poussée de testostérone est contrée par l'administration orale d'un anti androgène pendant le
premier mois du traitement (de 14 jours avant, jusqu'à 14 jours après la première injection). Ces
produits sont injectées 1 x par 1-3-6-12 mois, en fonction du dosage et du produit employé.
La castration chimique ou chirurgicale s'accompagne de symptômes typiques comme des vapeurs,
une prise de poids (surtout au niveau du ventre), avec sarcopénie, fatigue, dépression, perte de
libido, anémie et une décalcification osseuse. Ces effets peuvent être contrés par un mode de vie axé
sur des exercices physiques et musculaires et un régime alimentaire.
Pour éviter ou traiter des problèmes du squelette du patient sous castration, il faut optimaliser la
santé des os avec des suppléments de Calcium et vitamine D. Parfois, on ajoute aussi un traitement
spécifique pour contrer les métastases osseuses par l'administration de bisphosphonates par baxters
ou par des injections sous-cutanées mensuelles de denosumab (Xgeva ®).
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Moins efficaces, mais provoquant moins d'effets secondaires, sont les anti-androgènes purs. Ce sont
des médicaments à prendre par voie orale, qui bloquent partiellement les récepteurs androgènes sur
et/ou dans les cellules concernées (prostate en l'occurrence). Ces médicaments sont intéressants
pour les patients qui ne sont pas atteints par de nombreuses métastases et qui veulent éviter les
inconvénients de la castration, tout en étant conscient d'une efficacité moindre. Les produits utilisés
actuellement sont les suivants:
-
flutamide (Eulexin ®, Flutaplex ®)
-
bicalutalide (Casodex ®)
Il existe deux nouveaux produits présentant un effet anti-androgène, réservés aux patients ne
répondant plus à la castration:
-
enzalutamide (Xtandi ®), bientôt sur le marché belge
-
abiraterone (Zytiga ®)
Selon la tolérance du patient, l'agressivité et le stade de la maladie, ces traitements hormonaux, qui
peuvent être séquentiels, deviennent inefficaces après une période de quelques mois à quelques
années. En général, le taux de PSA remonte d'abord et, quelques mois plus tard, de nouvelles lésions
métastatiques apparaissent: le cancer est devenu androgène-résistant.
A ce moment-là, plusieurs traitements peuvent encore être envisagés:
-
un autre anti-androgène comme l'enzalutamide (Xtandi ®)
-
l'abiraterone (Zytiga ®), un produit qui bloque la conversion de précurseurs androgènes
-
le docetaxel (Taxotere ®) ou le cabazitaxel (Jevtana ®) sont des agents chimio-thérapeutiques
-
l'immunothérapie (par vaccination individuelle).
L'indication exacte de chaque produit dépend de plusieurs facteurs qui sont souvent sujet d'une
discussion multidisciplinaire avec l'urologue, le médecin traitant, l'oncologue, le radiothérapeute, le
radiologue et l'anatomopathologiste. La chimiothérapie est en principe réservée aux patients qui
présentent des lésions métastatiques mesurables, hormis les métastases osseuses.
D'autres traitements plus spécifiques sont indiqués en cas de manifestations spécifiques du cancer
de la prostate évolutif. Il peut s'agir d'une obstruction de l'urètre par la tumeur, laquelle peut être
opérée par résection endoscopique. Ou des ganglions lymphatiques dans le petit bassin, qui
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obstruent l'uretère causant une obstruction du rein, ce qui demande parfois un drainage rénal par
sonde interne ou percutanée, et parfois une radiothérapie ciblée des ganglions.
Finalement, dans certains cas d'évolution sans expectations thérapeutiques valables ou quand le
traitement présente une toxicité inacceptable pour le patient, le traitement sera purement palliatif. Il
faut toujours être conscient du fait que, pour certaines personnes, c'est la qualité de vie qui prime
sur le nombre d'années à vivre.
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L'incontinence urinaire après chirurgie radicale pour cancer prostatique:
risques et solutions
Professeur David Waltregny
Service d'Urologie, CHU de Liège
Les points clés
La cause la plus fréquente d'incontinence urinaire masculine est une lésion iatrogène du
complexe sphinctérien urétral au cours d'une chirurgie radicale pour cancer prostatique, la
prostatectomie totale (PRT).
L'incidence réelle de l'incontinence post-PRT reste mal définie, parce qu'il n'existe pas de
définition standardisée de celle-ci et que les méthodes d'évaluation et les groupes de patients
analysés varient largement dans les études publiées.
Malgré une meilleure connaissance de l'anatomie chirurgicale de la glande prostatique et
certaines évolutions de la technique opératoire, l'incontinence urinaire reste une complication
(trop) fréquente de la PRT qui affecte à des degrés divers la qualité de vie des patients.
De nombreux facteurs de risque d'incontinence post-PRT sont suspectés et sont liés aux
caractéristiques du patient, du chirurgien, de la lésion cancéreuse et de la glande prostatique, à la
technique chirurgicale utilisée, ainsi qu'à la survenue ou non de complications per- et/ou postopératoires. Parmi les facteurs prédictifs potentiels d'incontinence, un âge avancé du patient au
moment de l'intervention semble le plus significatif.
La préservation de l'intégrité fonctionnelle du sphincter strié externe reste l'élément clé pour le
maintien de la continence post-opératoire.
Il est préférable d'attendre 12 à 18 mois avant d'envisager un traitement invasif de l'incontinence
urinaire après PRT car la continence peut largement s'améliorer spontanément ou à l'aide de la
kinésithérapie durant cette période.
Le traitement chirurgical de référence de l'incontinence post-PRT demeure l'implantation d'un
sphincter urinaire artificiel. Ce traitement onéreux et qui nécessite une dextérité suffisante du
patient pour manipuler la poire située dans le scrotum, est associé à un taux de succès élevé mais
aussi à des complications (érosions dans l'urètre de la manchette, infection du matériel) et des
pannes justifiant une révision chirurgicale dans ± un quart des cas endéans 5 ans après
implantation du sphincter artificiel.
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Depuis quelques années, l'implantation d'un "sling" (ou fronde), à savoir une bandelette
prothétique entraînant la compression fixe de l'urètre bulbaire, apparaît comme une alternative
intéressante au sphincter urinaire artificiel. Actuellement, c'est l'approche trans-obturatrice qui
est la plus populaire car elle réduit le risque de lésion des organes (vessie, intestin) et vaisseaux
présents dans le pelvis. Les complications sont peu fréquentes et les taux de succès élevés à
moyen terme.
1. Chirurgie radicale pour cancer prostatique: la prostatectomie totale (PRT)
La chirurgie radicale pour cancer prostatique consiste en la prostatectomie totale (PRT), opération
qui classiquement permet l'extirpation en bloc de l'entièreté de la glande prostatique avec les 2
vésicules séminales et la portion distale des 2 ampoules déférentielles. Connue depuis plus d'un
siècle, cette intervention a connu plusieurs modifications de la voie d'abord chirurgicale. Tout
d'abord périnéale, elle fut ensuite réalisée par voie transvésicale puis par voie rétropubienne stricte.
Au cours des années 80, une série de travaux anatomiques ont été menés dans le but de réduire les
complications péri- et post-opératoires de la PVR rétropubienne, qui jusqu'à cette époque était
grevée d'une morbidité énorme et d'une mortalité significative. Ces travaux ont permis à Walsh de
décrire la PRT rétropubienne "anatomique" qui reste à ce jour la technique de référence la plus
couramment employée [1, 2]. L'intervention peut être réalisée par voie ouverte ou, depuis la fin des
années 90, par laparoscopie (assistée ou non par robot) selon un abord trans- ou pré-péritonéal.
2. Incidence et définition de l'incontinence urinaire après PRT
Suite à l'avènement du dosage du PSA sérique dans les années 80, l'incidence du cancer prostatique
localisé a connu une augmentation quasi exponentielle. Le dépistage à large échelle de la maladie
cancéreuse prostatique à l’aide du test du PSA a ainsi conduit à la réalisation d'un nombre croissant
de PRT au cours des 20 dernières années; en Belgique, on estime le nombre à 3500 le nombre de
PRTs réalisées chaque année. Cette observation est particulièrement pertinente dans les pays dont
les populations sont vieillissantes puisque le cancer de la prostate est rarement détecté avant l'âge
de 50 ans. L'on comprend mieux dès lors que la PRT est devenue dès la fin du 2ème millénaire la cause
la plus fréquente d'incontinence urinaire chez l'homme. En effet, malgré les avancées anatomiques,
techniques et technologiques, la PRT reste génératrice d'un pourcentage significatif d'incontinence
post-opératoire. L'incidence réelle de l'incontinence post-PRT reste mal précisée car elle dépend
largement des critères utilisés pour la définir et la période de suivi post-opératoire après laquelle elle
est évaluée. Dans la littérature, les taux d'incontinence après un minimum d'un an de suivi varient de
5% à 45% [3-8]. Cette variabilité de l'incidence de l'incontinence après PVR est largement attribuable
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aux différentes définitions utilisées: nombre de protections utilisées quotidiennement par le patient
(0 ou 1 versus ≥1 protection ou 0 versus ≥1 protection), méthode d'interrogatoire du patient vis-à-vis
de ses fuites urinaires (auto-questionnaire versus interview par le médecin), type de questionnaire
utilisé, quantification ou non des pertes urinaires par mesure du poids des protections, … [2, 8-12]. Il
est estimé que 2 ans après l'intervention, environ 10% des patients caractérisent leur incontinence
comme un problème modéré à important [12, 13]. Aujourd'hui, les plus récentes évaluations dans la
littérature rapportent un taux 'réaliste' d'incontinence post-PRT invalidante aux alentours de 15%, 5
ans après l'intervention [13, 14].
Bien entendu, l'incontinence urinaire, la complication post-opératoire la plus redoutée par les
patients qui optent pour la PRT, peut affecter de manière profonde la qualité de vie. Il est
généralement accepté que l'utilisation d'une protection maximum par jour est souvent synonyme
d'une incontinence responsable d'une détérioration mineure de la qualité de vie des patients [15]. En
effet, de nombreux patients portent une seule protection diurne essentiellement par "sécurité" ou
parce qu'occasionnellement ils perdent seulement quelques gouttes. L'impact indéniable de
l'incontinence post-PRT sur la qualité de vie est diversement appréciée dans la littérature;
néanmoins, l'incontinence sévère est un problème extrêmement invalidant pour ceux qui en
souffrent [16]. Il est estimé que 8% à 12% des opérés de PVR présentent une incontinence dont la
sévérité est telle que ces patients demandent un traitement pour leur incontinence [17]. Il est
important de souligner que la sévérité de l'incontinence s'améliore souvent progressivement dans la
période post-opératoire, jusqu'à 12-18 mois après l'intervention [12, 15, 18]. C'est la raison pour
laquelle il est instamment recommandé de ne pas traiter cette complication de manière invasive
dans les 12 premiers mois suivant la chirurgie [19]. Certains auteurs ont en outre décrit une
majoration de la sévérité/incidence de l’incontinence entre les 2ème et la 5ème années postopératoires [14, 15]. Ainsi, l'évaluation des taux de continence réalisée à 2 ans après PVR pourrait
sous-estimer les taux de continence à plus long terme; cette observation n'est pas inattendue eu
égard le vieillissement des patients et l’augmentation des co-morbidités ou des traitements de cellesci qui peuvent altérer la continence [15, 20].
3. Physiopathogénie de l'incontinence après PRT
Pour la grande majorité des patients affectés par une incontinence urinaire post-PRT, il s'agit d'une
incontinence à l'effort ("sphinctérienne") de sévérité variable [21, 22]. Dans certains cas,
l'incontinence est mixte, survenant à l'effort et par urgences, ou encore moins fréquemment par
urgences uniquement [19]. Dans ces cas, une hyperactivité du muscle de la vessie et/ou un déficit de
compliance de la paroi vésicale sont incriminés dans la pathogénie de l'incontinence [23, 24].
15
L'incontinence à l'effort survenant après PRT est causée par un dysfonctionnement du sphincter strié
externe [21, 25-31]. Plusieurs mécanismes hypothétiques ont été proposés: lésion directe du
composant musculaire strié du sphincter externe (rhabdosphincter), lésion des structures nerveuses
responsables de l'innervation du sphincter strié externe, lésion vasculaire responsable d'une
ischémie/hypoxie des composants sphinctériens et atrophie secondaire, réduction de la longueur
fonctionnelle du sphincter strié externe ("sphincter court") par exemple suite à une section de
l'urètre trop distale, fibrose du complexe sphinctérien ou péri-sphinctérienne, rendant le sphincter
'immobile' ou 'figé', délocalisation du complexe sphinctérien par perte de supports et attaches
nécessaires à son activité
Outre des atteintes musculaires, vasculaires, neurogènes, fibrogéniques, ou anatomiques,
transitoires ou permanentes, du sphincter strié externe, un dysfonctionnement vésical pourrait aussi
participer dans la genèse de l'incontinence postopératoire. Ce dysfonctionnement vésical peut
exister avant l'intervention (par exemple en raison d'un obstacle prostatique préexistant, d'une
maladie de Parkinson, d'une neuropathie diabétique, d'un problème médullaire, …) ou être
secondaire à celle-ci [31, 32].
D'un point de vue urodynamique, la majorité des patients souffrant d'incontinence post-PRT
présentent une insuffisance sphinctérienne urodynamique [21, 22, 24, 29, 30, 33-36]. Parmi les
patients présentant un déficit sphinctérien, celui-ci est isolé chez seulement 65% d'entre eux [32, 3739]. On retrouve un dysfonctionnement vésical concomitant chez environ 35% des patients
présentant un déficit sphinctérien [32, 37, 38, 40]; un dysfonctionnement vésical sans insuffisance
sphinctérienne associée est retrouvé chez près de 15% des patients souffrant d’incontinence urinaire
après PRT [37]. Sous l’angle physiopathologique, s’il est vraisemblable que la PRT puisse entraîner un
dysfoncionnement vésical (par décentralisation de la vessie, inflammation, fibrose, lésions
neurologiques, hypoxie), le rôle de ce dernier en tant qu’agent étiologique de l’incontinence postopératoire reste à définir. En tout état de cause, une exploration urodynamique est très largement
recommandée avant tout traitement chirurgical de l’incontinence post-PRT, car les résultats de cette
exploration peuvent orienter le type de traitement à proposer, voire réfuter un traitement invasif
[40, 41]. Finalement, il ne faut pas oublier qu’un rétrécissement (sténose) de l’anastomose vésicourétrale peut entrainer une incontinence par regorgement. Il faut exclure cette situation chez tout
patient présentant une incontinence après PRT [19].
16
4. Peut-on prédire ou idéalement réduire le risque d’incontinence après PRT?
La qualité de vie après traitement représente un facteur majeur dans le choix de la modalité
thérapeutique pour les patients porteurs de cancer cliniquement localisé de la prostate. D'où
l'importance, en ce qui concerne la PRT, de pouvoir déterminer, de manière fiable, les facteurs
prédictifs d'incontinence postopératoire et estimer leur impact sur le taux de continence.
L'information des patients sur les bénéfices et risques liés à la chirurgie est capitale. Néanmoins,
prédire à l'échelle individuelle les chances de préservation de la continence et/ou le temps qu'il
faudra pour la récupérer après l'intervention reste une tâche virtuellement impossible. De nombreux
auteurs ont tenté de dégager, à l'aide d'analyses uni- et/ou multivariées, les différents facteurs qui
pourraient être associés à des taux accrus ou réduits - ou une récupération plus ou moins rapide - de
la continence. Ces paramètres sont détaillés dans le tableau 1 ; ils sont liés à des facteurs pré-, per-,
et postopératoires, liés au patient, au chirurgien, aux caractéristiques du cancer prostatique et de la
glande elle-même, et à la technique chirurgicale utilisée.
De manière générale, aucun paramètre ne permet de déterminer de manière précise si la continence
sera préservée - et dans quel délai - après PVR. Si certains facteurs comme l'âge élevé ou le
développement d'une sténose de l'anastomose vésico-urétrale sont largement suspectés comme
paramètres pouvant affecter le maintien de la continence, aucun ne fait l'unanimité dans la
littérature. Cela est sans doute très largement lié au caractère rétrospectif de la majorité des études
réalisées, à l'hétérogénéité des cohortes de patients analysées, à la variabilité des définitions
utilisées, des méthodes de recueil des données, des analyses statistiques, et des durées de suivi des
malades. Au total, s'il est un facteur de risque d'incontinence relativement accepté dans la
communauté urologique, il s'agit de l'âge élevé des patients au moment de l’intervention (≥ 65-70
ans) [8, 13, 15, 41-54]. D'un point de vue physiopathogénique, il a été suggéré sur base
d’investigations urodynamiques qu'avec l'âge, la fonction sphinctérienne urétrale se dégrade
progressivement [20]. Il est important de souligner que l'âge du patient au moment de l'intervention
peut non seulement conditionner les chances de maintien de la continence et/ou la rapidité de
récupération de celle-ci mais aussi l'avenir oncologique du patient. En effet, la seule étude disponible
ayant évalué de manière prospective et randomisée les résultats de la PVR versus ceux du 'watchful
waiting' a montré que pour les patients âgés de ≥ 65 ans, les incidences cumulées de décès lié au
cancer prostatique sont très similaires (± 9 %) dans les 2 groupes de patients [55]. Ainsi il apparaît
que chez les patients plus âgés, la PRT est très vraisemblablement associée à un risque accru
d'incontinence alors que cette intervention pourrait n'apporter qu'un bénéfice très limité en termes
de survie, du moins après 10 ans de suivi.
17
5. Quelles solutions?
Les patients incontinents ont besoin de se protéger initialement, à l'aide de protections ou langes ou
grâce à des collecteurs (étui pénien) ou clamps péniens. Un traitement conservateur est initié, en
particulier la kinésithérapie et les auto-exercices de retenue. En cas de vessie hyperactive conduisant
à ou favorisant des fuites d'urines par urgences, des médicaments visant à diminuer l'hyperactivité
du muscle détrusor de la vessie peuvent être administrés s'ils ne sont pas contre-indiqués.
En l'absence d'amélioration d'une incontinence d'effort - qui est parfois totale, dès que le patient se
met debout -, une solution plus invasive, chirurgicale, généralement après un délai minimal postopératoire de 12 mois, peut être proposée au patient. Ces solutions chirurgicales font appel à
l'implantation de systèmes permettant de comprimer l’urètre de manière fixe ou dynamique, afin
d’augmenter la résistance urétrale et ainsi réduire le risque de fuite urinaire à l’effort. Toute
incontinence masculine nécessite une mise au point précise avant d’envisager une solution
chirurgicale, a fortiori lorsque l’implantation de matériel prothétique est considérée. Outre l’examen
clinique, avec un test de compression para-bulbaire si une fronde ("sling") est envisagée, la stérilité
des urines sera vérifiée. On fera réaliser par le patient un calendrier mictionnel avec des
questionnaires d’handicap mictionnel et de qualité de vie. Une étude urodynamique est effectuée
ainsi qu’une urétrocystoscopie (voire une urétrocystographie).
Les compressions dynamiques de l’urètre bulbaire ont été proposées par Foley en 1947 [56] puis par
Scott en 1973 [57]. Le sphincter urinaire artificiel AMS 800® avec manchette gonflable étroite (1987)
est la version finale du sphincter artificiel développé par Scott [58]. Il reste considéré comme le
système de référence pour le traitement de l’incontinence sphinctérienne (en particulier sévère)
avec 61% à 96% de succès (mesure de l’efficacité variable dans la littérature). Ce système est
néanmoins onéreux, impose une dextérité et des capacités mentales suffisantes du patient pour
manipuler la poire située dans le scrotum, et est associé à un certain nombre de complications
(infection du matériel, érosion de la manchette dans l’urètre) et de pannes (mécaniques ou récidive
de l’incontinence suite à l’atrophie de l’urètre par la manchette) justifiant une révision chirurgicale
dans 17% à 47% des cas dans les 5 ans après implantation.
Depuis les travaux de Kaufman au début des années 70 [59], plusieurs systèmes de compression fixe
de l’urètre bulbaire utilisant différents matériaux prothétiques ont été décrits et implantés chez les
patients souffrant d’incontinence urinaire d’effort après PRT et dans certains cas également dans le
cadre de pathologies neuro-urologiques. On parle généralement de "sling" ou fronde, qui offre
18
l’avantage de ne nécessiter aucune manipulation de la part du patient. Dans les années 90, les
premières frondes appliquées avec tension pour comprimer l’urètre bulbaire comportaient 2 bras qui
étaient passés par voie rétropubienne. De bons résultats en termes de continence étaient obtenus
mais les slings rétropubiens étaient associés à un risque au moins théorique de perforation de la
vessie ou de l’intestin et de saignement dans l’espace prévésical [60-63]. En 1998, Schaeffer utilise
comme système de compression 3 segments de prothèse vasculaire ou de polyéthylène; chaque
extrémité se termine par un fil de nylon qui est passé en rétro-pubien avec une aiguille du type
Stamey et fixé à la gaine des grands droits. La tension appliquée correspond à une pression
abdominale de fuite de 150cm d’H2O. Les bons résultats sont de 64% mais avec des taux de révision
et d’ablation de 27% et 9%, respectivement [60]. Certains auteurs ont proposé des systèmes
ajustables [64, 65] mais il n’a pas été démontré que ces systèmes ajustables améliorent les taux de
succès (Expert panel of the EAU guidelines on Incontinence).
Au cours des 10 dernières années, les systèmes prothétiques de compression urétrale bulbaire ont
connu un regain d’intérêt, notamment suite à l’émergence de l’approche trans-obturatrice pour le
passage des bras de la prothèse de compression, réduisant ainsi le risque de perforation vésicale ou
intestinale et d’hématome pelvien liés au passage rétropubien des bras. Aujourd’hui, plusieurs
systèmes sont commercialisés; ils utilisent le plus souvent une prothèse de polypropylène, un
matériau largement utilisé pour les bandelettes de soutènement urétral chez la femme. Les
avantages de la voie trans-obturatrice pour le traitement de l’incontinence d’effort chez la femme
ne sont plus à démontrer. Ainsi, certains ont proposé cette approche pour l’homme. La situation est
cependant différente pour des raisons anatomiques: l’ossature de l’homme est plus développée, les
branches ischio-pubiennes sont plus rapprochées, le trou obturateur est arrondi et plus petit, la
glande prostatique est absente et de ce fait, la vessie est "abaissée". Sur le plan physio-pathologique,
il existe un déficit sphinctérien intrinsèque qu’il faut corriger par une mise en tension de la prothèse,
contrairement à la bandelette sous-urétrale chez la femme qui est appliquée sans aucune tension
sous l’urètre. Aujourd’hui, plusieurs systèmes sont disponibles; peu ont été étudiés de manière
extensive. Les résultats à moyen terme (2-3 ans) sont prometteurs [66, 67] avec des taux de succès
élevés (±85%) et peu de complications. Dans notre expérience, une guérison (plus de protection
après l’intervention) est obtenue chez près de 55% des patients et une amélioration chez 35%
(maximum 1 ou 2 protections postopératoires et réduction du nombre de protections ≥ 50%) [67].
Comme pour le sphincter urinaire artificiel, les résultats sont inférieurs chez les patients qui ont subi
antérieurement une irradiation pelvienne.
19
6. Références bibliographiques
1.
Walsh, P.C., The discovery of the cavernous nerves and development of nerve sparing radical
retropubic prostatectomy. J Urol, 2007. 177(5): p. 1632-5.
2.
Walsh, P.C., A.W. Partin, and J.I. Epstein, Cancer control and quality of life following anatomical
radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. J Urol, 1994. 152(5 Pt 2): p. 1831-6.
3.
Fowler, F.J., Jr., et al., Patient-reported complications and follow-up treatment after radical
prostatectomy. The National Medicare Experience: 1988-1990 (updated June 1993). Urology,
1993. 42(6): p. 622-9.
4.
Kielb, S., et al., Assessment of early continence recovery after radical prostatectomy: patient
reported symptoms and impairment. J Urol, 2001. 166(3): p. 958-61.
5.
Bates, T.S., M.P. Wright, and D.A. Gillatt, Prevalence and impact of incontinence and impotence
following total prostatectomy assessed anonymously by the ICS-male questionnaire. Eur Urol,
1998. 33(2): p. 165-9.
6.
Catalona, W.J. and J.W. Basler, Return of erections and urinary continence following nerve
sparing radical retropubic prostatectomy. J Urol, 1993. 150(3): p. 905-7.
7.
Fontaine, E., et al., Urinary continence following radical prostatectomy assessed by a selfadministered questionnaire. Eur Urol, 2000. 37(2): p. 223-7.
8.
Wei, J.T., et al., Prospective assessment of patient reported urinary continence after radical
prostatectomy. J Urol, 2000. 164(3 Pt 1): p. 744-8.
9.
Talcott, J.A., et al., Patient-reported impotence and incontinence after nerve-sparing radical
prostatectomy. J Natl Cancer Inst, 1997. 89(15): p. 1117-23.
10. Litwin, M.S., et al., The UCLA Prostate Cancer Index: development, reliability, and validity of a
health-related quality of life measure. Med Care, 1998. 36(7): p. 1002-12.
11. Kundu, S.D., et al., Potency, continence and complications in 3,477 consecutive radical retropubic
prostatectomies. J Urol, 2004. 172(6 Pt 1): p. 2227-31.
12. Lepor, H., L. Kaci, and X. Xue, Continence following radical retropubic prostatectomy using selfreporting instruments. J Urol, 2004. 171(3): p. 1212-5.
13. Stanford, J.L., et al., Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinically
localized prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. JAMA, 2000. 283(3): p. 354-60.
14. Penson, D.F., et al., 5-year urinary and sexual outcomes after radical prostatectomy: results from
the prostate cancer outcomes study. J Urol, 2005. 173(5): p. 1701-5.
15. Sacco, E., et al., Urinary incontinence after radical prostatectomy: incidence by definition, risk
factors and temporal trend in a large series with a long-term follow-up. BJU Int, 2006. 97(6): p.
1234-41.
20
16. Herr, H.W., Quality of life of incontinent men after radical prostatectomy. J Urol, 1994. 151(3): p.
652-4.
17. Comiter, C.V., Surgery Insight: surgical management of postprostatectomy incontinence--the
artificial urinary sphincter and male sling. Nat Clin Pract Urol, 2007. 4(11): p. 615-24.
18. Litwin, M.S., G.Y. Melmed, and T. Nakazon, Life after radical prostatectomy: a longitudinal study.
J Urol, 2001. 166(2): p. 587-92.
19. Singla, A.K., Male incontinence: Pathophysiology and management. Indian J Urol, 2007. 23: p.
174-179.
20. Hammerer, P., et al., Urethral closure pressure changes with age in men. J Urol, 1996. 156(5): p.
1741-3.
21. Majoros, A., et al., Urinary incontinence and voiding dysfunction after radical retropubic
prostatectomy (prospective urodynamic study). Neurourol Urodyn, 2006. 25(1): p. 2-7.
22. Kleinhans, B., et al., Changes of urodynamic findings after radical retropubic prostatectomy. Eur
Urol, 1999. 35(3): p. 217-21; discussion 221-2.
23. Fontaine, E., et al., Urinary continence after retropubic radical prostatectomy: retrospective
study with self-administered questionnaire. Prog Urol, 1999. 9(6): p. 1077-80, 1082-3; discussion
1080-1.
24. Groutz, A., et al., The pathophysiology of post-radical prostatectomy incontinence: a clinical and
video urodynamic study. J Urol, 2000. 163(6): p. 1767-70.
25. van der Horst, C., et al., Etiology and pathophysiology of male stress incontinence. Urologe A,
2007. 46(3): p. 233-9.
26. Mostwin, J.L., Urinary incontinence. J Urol, 1995. 153(2): p. 352-3.
27. Rudy, D.C., J.R. Woodside, and E.D. Crawford, Urodynamic evaluation of incontinence in patients
undergoing modified Campbell radical retropubic prostatectomy: a prospective study. J Urol,
1984. 132(4): p. 708-12.
28. Constantinou, C.E. and F.S. Freiha, Impact of radical prostatectomy on the characteristics of
bladder and urethra. J Urol, 1992. 148(4): p. 1215-9; discussion 1219-20.
29. Desautel, M.G., R. Kapoor, and G.H. Badlani, Sphincteric incontinence: the primary cause of postprostatectomy incontinence in patients with prostate cancer. Neurourol Urodyn, 1997. 16(3): p.
153-60.
30. Winters, J.C., R.A. Appell, and R.R. Rackley, Urodynamic findings in postprostatectomy
incontinence. Neurourol Urodyn, 1998. 17(5): p. 493-8.
31. Hammerer, P. and H. Huland, Urodynamic evaluation of changes in urinary control after radical
retropubic prostatectomy. J Urol, 1997. 157(1): p. 233-6.
21
32. Khan, Z., et al., Post-prostatectomy incontinence. A urodynamic and fluoroscopic point of view.
Urology, 1991. 38(5): p. 483-8.
33. Gudziak, M.R., E.J. McGuire, and E.A. Gormley, Urodynamic assessment of urethral sphincter
function in post-prostatectomy incontinence. J Urol, 1996. 156(3): p. 1131-4; discussion 1134-5.
34. Chao, R. and M.E. Mayo, Incontinence after radical prostatectomy: detrusor or sphincter causes.
J Urol, 1995. 154(1): p. 16-8.
35. Hellstrom, P., O. Lukkarinen, and M. Kontturi, Urodynamics in radical retropubic prostatectomy.
Scand J Urol Nephrol, 1989. 23(1): p. 21-4.
36. Presti, J.C., Jr., et al., Pathophysiology of urinary incontinence after radical prostatectomy. J Urol,
1990. 143(5): p. 975-8.
37. Haab, F., R. Yamaguchi, and G.E. Leach, Postprostatectomy incontinence. Urol Clin North Am,
1996. 23(3): p. 447-57.
38. Foote, J., S. Yun, and G.E. Leach, Postprostatectomy incontinence. Pathophysiology, evaluation,
and management. Urol Clin North Am, 1991. 18(2): p. 229-41.
39. Goluboff, E.T., et al., Urodynamics and the etiology of post-prostatectomy urinary incontinence:
the initial Columbia experience. J Urol, 1995. 153(3 Pt 2): p. 1034-7.
40. Leach, G.E., et al., Post-prostatectomy incontinence: urodynamic findings and treatment
outcomes. J Urol, 1996. 155(4): p. 1256-9.
41. Geary, E.S., et al., Incontinence and vesical neck strictures following radical retropubic
prostatectomy. Urology, 1995. 45(6): p. 1000-6.
42. Eastham, J.A., et al., Risk factors for urinary incontinence after radical prostatectomy. J Urol,
1996. 156(5): p. 1707-13.
43. Horie, S., et al., Urinary incontinence after non-nerve-sparing radical prostatectomy with
neoadjuvant androgen deprivation. Urology, 1999. 53(3): p. 561-7.
44. Krupski, T.L., C.S. Saigal, and M.S. Litwin, Variation in continence and potency by definition. J
Urol, 2003. 170(4 Pt 1): p. 1291-4.
45. Talcott, J.A., et al., Patient-reported symptoms after primary therapy for early prostate cancer:
results of a prospective cohort study. J Clin Oncol, 1998. 16(1): p. 275-83.
46. Catalona, W.J., et al., Potency, continence and complication rates in 1,870 consecutive radical
retropubic prostatectomies. J Urol, 1999. 162(2): p. 433-8.
47. Leandri, P., et al., Radical retropubic prostatectomy: morbidity and quality of life. Experience
with 620 consecutive cases. J Urol, 1992. 147(3 Pt 2): p. 883-7.
48. Van Kampen, M., et al., Prediction of urinary continence following radical prostatectomy. Urol
Int, 1998. 60(2): p. 80-4.
22
49. Egawa, S., et al., Urinary continence following radical prostatectomy. Jpn J Clin Oncol, 1997.
27(2): p. 71-5.
50. Sanda, M.G., et al., Quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer
survivors. N Engl J Med, 2008. 358(12): p. 1250-61.
51. Moore, K.N., et al., Urinary incontinence after radical prostatectomy: can men at risk be
identified preoperatively? J Wound Ostomy Continence Nurs, 2007. 34(3): p. 270-9; quiz 280-1.
52. Rogers, C.G., et al., Age stratified functional outcomes after laparoscopic radical prostatectomy.
J Urol, 2006. 176(6 Pt 1): p. 2448-52.
53. Kerr, L.A. and H. Zincke, Radical retropubic prostatectomy for prostate cancer in the elderly and
the young: complications and prognosis. Eur Urol, 1994. 25(4): p. 305-11; discussion 311-2.
54. Ramon, J., et al., Urinary continence following radical retropubic prostatectomy. Br J Urol, 1993.
71(1): p. 47-51.
55. Bill-Axelson, A., et al., Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N
Engl J Med, 2005. 352(19): p. 1977-84.
56. Foley, F.E.B., An Artifical Urinary Sphincter: A new device and operations for the control of
enuresis and urinary incontinence. General considerations. J Urol, 1947. 58: p. 250.
57. Scott, F.B., W.E. Bradley, and G.W. Timm, Treatment of urinary incontinence by implantable
prosthetic sphincter. Urology, 1973. 1(3): p. 252-9.
58. Elliott, D.S. and D.M. Barrett, Mayo Clinic long-term analysis of the functional durability of the
AMS 800 artificial urinary sphincter: a review of 323 cases. J Urol, 1998. 159(4): p. 1206-8.
59. Kaufman, J.J., Urethral compression operations for the treatment of post-prostatectomy
incontinence. J Urol, 1973. 110(1): p. 93-6.
60. Schaeffer, A.J., et al., The male bulbourethral sling procedure for post-radical prostatectomy
incontinence. J Urol, 1998. 159(5): p. 1510-5.
61. Xu, Y.M., et al., Bulbourethral composite suspension for treatment of male-acquired urinary
incontinence. Eur Urol, 2007. 51(6): p. 1709-14.
62. Migliari, R., et al., Male bulbourethral sling after radical prostatectomy: intermediate outcomes
at 2 to 4-year followup. J Urol, 2006. 176(5): p. 2114-8.
63. John, H. and N. Blick, Mid-term outcome after bulbourethral composite suspension for
postprostatectomy incontinence. Urology, 2008. 71(6): p. 1191-5.
64. Sousa-Escandon, A., et al., Adjustable suburethral sling (male remeex system) in the treatment of
male stress urinary incontinence: a multicentric European study. Eur Urol, 2007. 52(5): p. 1473-9.
65. Romano, S.V., et al., An adjustable male sling for treating urinary incontinence after
prostatectomy: a phase III multicentre trial. BJU Int, 2006. 97(3): p. 533-9.
23
66. Rehder, P., et al., Treatment of postprostatectomy male urinary incontinence with the
transobturator retroluminal repositioning sling suspension: 3-year follow-up. Eur Urol, 2012.
62(1): p. 140-5.
67. Leruth, J., D. Waltregny, and J. de Leval, The inside-out transobturator male sling for the surgical
treatment of stress urinary incontinence after radical prostatectomy: midterm results of a singlecenter prospective study. Eur Urol, 2012. 61(3): p. 608-15.
24
Facteurs présumés affectant le taux de continence et/ou la rapidité de
récupération de celle-ci après prostatectomie totale (PRT)
I mpact potentiel sur la préservation et/ou la
récupération plus rapide de la continence après PRT
Paramètres évalués
Caractéristiques du
patient opéré
Positif
Exercices de contraction périnéale
pré- et post-opératoires
Négatif
Age élevé
Obésité
Hyperactivité de la vessie avant
PRT
Symptomatologie urinaire basse
Incontinence avant PRT
Antécédent de chirurgie
prostatique avant PRT
Radiothérapie externe après PRT
Hormonothérapie avant PRT
Caractéristiques de la
tumeur prostatique et de la
glande prostatique
Stade clinique avancé
Stade pathologique avancé
Score de Gleason élevé
Volume tumoral important
Volume prostatique élevé
Taux de PSA sérique préopératoire ≥ 10ng/ml
Caractéristiques de
l'opérateur
Chirurgien expérimenté
Technique opératoire
Techniques de recontruction et
préservation du col véiscal
Centre académinque
(vs. non académique)
Techniques de dissection apicale
et de suture vésico-urétrale
Survenue de complications
per- ou post-opératoires
Pertes sanguines intra-opératoires
importantes
Développement d'un rétrécissement
de l'anastomose entre l'urètre et la
vessie
25
Le sphincter urinaire artificiel
comprenant 3 éléments:
réservoir, manchette et pompe
Fronde ("sling") de compression
urétrale bulbaire avec bras
passés par voie rétropubienne
Fronde ("sling") de compression urétrale bulbaire avec bras passés
par voie transobturatrice de dedans en dehors: les 2 bras
contournent la branche pubienne inférieure, sont mis sous tension,
et sont noués sous l'urètre, ce qui permet de maintenir la tension
appliquée à l'urètre bulbaire par la portion centrale du sling
26
Prise en charge et accompagnement des troubles de la sexualité
Professeur Thierry Roumeguère
CHU Erasme, Bruxelles
Prise en Charge et Accompagnement
des troubles de la Sexualité
Thierry Roumeguère
Programme de Soins en Oncologie
Service d’Urologie
Hôpital Erasme-ULB
[email protected]
Dysfonctions sexuelles masculines
• Troubles du Désir et de l’excitabilité:
– Diminution ou absence d’intérêt pour la sexualité, de fantasmes ou de
désir en réponse à une stimulation.
• Dysfonction érectile:
– Impossibilité persistante ou récidivante d’obtenir ou de maintenir une
érection suffisante pour permettre une activité sexuelle.
• Troubles de l’éjaculation: « les plus fréquents »
– Diminution volume, douleurs, anéjaculation, éjaculation prématurée.
• Troubles de l’orgasme:
– Hypo ou anorgasmie
• Hypo-Fertilité:
– Permanente ou temporaire
27
Physiopathologie des dysfonctions
sexuelles dans le cadre du traitement
des cancers chez l’homme
Les Lésions « organiques »
• Lésions de l’organe opéré
– Prostatecto-vésiculectomie = Anéjaculation/Infertilité
• Lésions des nerfs destinés aux organes impliqués
dans la réponse sexuelle
– Lymphadénectomie Lombo-Aortique = Anéjaculation /
Infertilité
• Lésions des artères destinées au pénis
– Prostato-vésiculectomie = Dysfonction érectile
Facteurs non organiques
• Dépression / Cancer
• Modifications du schéma corporel
– Orchidectomie
– Modifications de la perception des OGE
• Modifications relationnelles / partenaire
– Maternage
– Désintérêt révélé
– Sensation de diminution de la virilité
– Craintes / Cancer (transmission, réactivation)
28
Sexualité antérieure…au diagnostic
• Hommes :
– DE : 37 %
– Manque d’intérêt : 28 %
– Ejaculation Prématurée : 28 %
– Anorgasmie : 20 %
• Même les patients qui présentent une dysfonction sexuelle
avant le cancer souhaitent garder une sexualité après.
- Faire préciser les troubles pré-existants
- Informer avant la chirurgie des conséquences
Les traitements associés
• Radiothérapie-curiethérapie
– Infertilité
– Dysfonction érectile
– Troubles de l’éjaculation, douleurs, hémospermie
• Hormonothérapie:
– Infertilité
– Désir sexuel hypoactif, Dysfonction érectile
• Chimiothérapie
– Infertilité temporaire ou permanente
– Asthénie, Dysfonction endothéliale.
• Antalgiques majeurs: DE, Anorgasmie…
Cancer de la prostate
• Le plus fréquent
• Plus de 400 000 hommes vivants avec un Ca Prostate
• Cancer localisé:
• Chirurgie, Radiothérapie, Curiethérapie
• Cancer métastasé:
•Traitement hormonal
•Chimiothérapie
•Thérapies ciblées sur l’os
Dysfonctions sexuelles constantes
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Les traitements du cancer localisé sont
tous délétères pour la sexualité
Fonction Sexuelle
Curiethérapie
Chirurgie
Radiothérapie
Dysfonction Erectile, Dysorgasmie, Anéjaculation, Ejaculations douloureuses,
Perte de libido…
Effets secondaires du traitement
hormonal
PERTE DE LA LIBIDO
DYSFONCTION ERECTILE
BOUFFEES DE CHALEURS
SYNDROME METABOLIQUE
FATIGUE
ANEMIE
OSTEOPOROSE
TROUBLES COGNITIFS
Effets secondaires sexuels du traitement
hormonal
• Testostérone: conditionneur central et
périphérique de la réponse sexuelle.
• Désir: diminué puis quasiment nul
• Excitabilité: persiste mais seuil s’élève
progressivement.
• Érection:
– Disparition des érection nocturnes
– Persistance des érections en réponse à une
stimulation…au début
• Variabilité individuelle
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LES ÉTAPES DE LA PRISE EN
CHARGE
Informer
• Le patient, la partenaire des conséquences
sexuelles du traitement
• Des alternatives thérapeutiques
• Des possibilités de prise en charge
Evaluer
La sexualité antérieure, la motivation
Les facteurs de risque
Les dysfonctions sexuelles de la partenaire
Ouvrir le dialogue
Facteurs associés
à une préservation de la sexualité...
•
•
•
•
•
Avoir moins de 65 ans
Avoir des érections normales avant...
Sexuellement actif…
Avoir un(e) partenaire sexuel(le) actif(ve)...
Choisir un traitement avec l’espoir de préserver sa
sexualité…
Avoir une chirurgie avec préservation nerveuse
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Dépister les dysfonctions sexuelles chez la
partenaire
• 42% souffrent de troubles du désir
• 10% de problèmes de santé interférant négativement avec la
sexualité
• 13% de sécheresse vaginale
• 14% de troubles de l’orgasme
• Les difficultés sexuelles
– différemment ressenties par les femmes
– minimisent parfois la difficulté de performance sexuelle
– plus déprimées et expriment plus de détresse.
Organiser la prise en charge
• Qui fait quoi ?
• Cancer: Chirurgien, Oncologue, Radiothérapeute.
• Sexualité Homme/Femme: Andro, Sexo, Gynéco
– Stomathérapeute, Kiné, Psychologue.
– Médecin traitant
La rééducation sexuelle
Les Objectifs
Le Protocole
Les Intervenants
LES ARMES DU TRAITEMENT
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Les Médicaments oraux (iPDE5)
– A la demande d’action rapide, de plus courte durée d’action
(6-12h)
• Sildenafil, Vardenafil et Avanafil
– A la demande de longue durée d’action (36-48h)
• Tadalafil
– Prise quotidienne (?)
• Contre-Indication formelle : association aux dérivés nitrés
Pas d’efficacité si pas de préservation nerveuse
Les traitements de seconde ligne
Injections intracaverneuses (IIC)
Vacuum: érecteur à dépression
Implants péniens gonflables
Rééducation Erectile,
Conseiller…
• Débuter un traitement rapidement dans les 3
mois qui suivent l’opération:
– Utiliser un iPDE5 si Préservation nerveuse et érections /
tumescences naturelles.
– Utiliser des IIC ou le Vacuum si pas de préservation
nerveuse ou pas d’érections/tumescences naturelles.
• Traitement personnalisé
• Tenir compte des attentes
• Prises à la demande recommandées
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Accompagner
Prise en charge globale:
–
« Sexologique »
–
–
–
Le couple : DSF, motivation
Anxiété de performance
La dépression
Traitement des échecs de la rééducation
•
•
•
•
IIC à la demande
Vacuum
Implants péniens
Associations.
Conclusions
Risques et Solutions?
• Multifactoriels
– Terrain, lésions, contexte…
• Prix de la guérison en cancérologie!
– difficile à évaluer par le chirurgien, le cancérologue
– mal exprimé par le patient reconnaissant
• Information pré-thérapeutique
– essentielle et obligatoire
• Prise en charge active et organisée / centres de soins.
– Équipe multidisciplinaire
– Propositions thérapeutiques adaptées
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Les traitements hormonaux du cancer de la prostate
Professeur Bertrand Tombal
Service d'Urologie, Cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles
L’hormonothérapie est le traitement "systémique" de référence des cancers prostatiques qui
récidivent après un traitement par chirurgie ou radiothérapie, ou aux cancers qui, au moment du
diagnostic, présentent des métastases lymphatiques, viscérales, ou osseuses. On prescrit également
l’hormonothérapie pendant une période de temps limitée en association avec la radiothérapie pour
en augmenter son efficacité. On parlera alors d’hormonothérapie adjuvante.
Le principe de base de l’hormonothérapie est de supprimer la production des hormones mâles
(androgènes), par les testicules, les glandes surrénales, et les cellules cancéreuses, ou d’en bloquer
directement l’effet au niveau des cellules cancéreuses. La croissance et le renouvellement des
cellules prostatiques dépendent en effet de ces hormones mâles. La testostérone, produite par les
testicules, est l’androgène le plus abondant. En l’absence de testostérone les cellules prostatiques
cancéreuses vont être soumises à un rapide processus d’autodestruction, nommé apoptose.
Pour qui et quand?
Pour un patient atteint d’un cancer, en particulier lorsqu’il s’agit d’une récidive, il paraît toujours
évident que plus le traitement est initié rapidement, plus les chances de guérisons sont importantes.
Cette idée est fausse en ce qui concerne l’hormonothérapie. Tout d’abord, parce que l’évolution des
cancers prostatiques est généralement lente et que beaucoup de patients mourront avec le cancer
plus souvent que du cancer. Ensuite, parce que supprimer les hormones mâles est loin d’être dénué
d’effets secondaires. Finalement, dans les formes agressives de cancer, l’adaptation à
l’hormonothérapie sera généralement rapide. On parle de résistance à la castration.
Dès lors, il est extrêmement important de limiter la prescription d’hormonothérapie aux patients qui
en ont réellement besoin:
-
En association avec une radiothérapie externe, uniquement en cas de cancer localisé agressif ou
localement avancé, pour une durée de 6 mois à 3 ans.
35
-
Lorsque l’urologue constate pendant ou après la prostatectomie radicale que plusieurs ganglions
lymphatiques sont envahis par le cancer alors que rien ne le laissait présager avant l’intervention.
-
En cas de récidive après la chirurgie ou la radiothérapie uniquement en cas d’élévation rapide du
PSA, que le médecin évaluera généralement par le "temps de doublement du PSA".
-
En cas de cancer métastatique.
La tendance actuelle, basée sur les résultats de grandes études récentes, est de postposer la mise en
route de l’hormonothérapie jusqu’à l’apparition des métastases. Cela permet d’éviter au patient,
pendant parfois plusieurs années, les effets secondaires des traitements. Cette tendance est
maintenant confirmée dans les critères de remboursement des nouvelles molécules enzalutamide
(Xtandi®) et abiraterone acétate (Zytiga®) qui sont réservées aux patients métastatiques.
Les différentes modalités de l’hormonothérapie
Plus de 95% de la testostérone est produite par les testicules et sa libération est régie par une autre
hormone, l’hormone lutéinisante (LH), synthétisée par l’hypophyse, une glande située à la base du
cerveau. Les 5% restants sont synthétisés dans les glandes surrénales, qui sont situées, comme leur
nom l’indique, au-dessus des reins. Jusque dans les années 80, le traitement de choix du cancer de la
prostate était l'ablation chirurgicale des testicules (orchidectomie), responsables à 95% de la
production de testostérone. Ce traitement est rarement pratiqué aujourd’hui.
Les médicaments qui suppriment la production d’hormones mâles
LES AGONISTES DE LA LHRH.
Les agonistes de la LHRH sont des agents qui bloquent la production de l’hormone LHRH au niveau de
l’hypothalamus. Cette hormone est responsable de la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH) par
l’hypophyse (glande endocrine du cerveau), elle-même responsable de la libération de testostérone.
Les agonistes de la LHRH les plus courants sont la goséreline (Zoladex®), la triptoréline (Decapeptyl®),
le leuprolide (Eligard®, Lucrin®), et l’histréline (Vantas®). Il s’agit d’injections mensuelles, trimestrielles,
semestrielles, ou même actuellement annuelles.
Normalement, en début de traitement, les agonistes de la LHRH ne peuvent pas être utilisés seuls. En
effet, lorsque ces molécules sont injectées pour la première fois, elles activent temporairement le
36
récepteur à la LHRH avant de le bloquer ("flare-up"), ce qui cause une élévation passagère de la
testostérone ("hormonal surge"). Cette augmentation peut activer transitoirement le cancer. Les
conséquences qui en résultent peuvent être très graves, particulièrement si l’urètre était déjà
comprimé par la tumeur prostatique ou la moelle épinière par une métastase osseuse. Pour cette
raison, la première injection d’agoniste de la LHRH est le plus souvent associée à un anti-androgène
afin de bloquer l’effet de la testostérone.
LES ANTAGONISTES DE LA LHRH
Les antagonistes de la LHRH, une nouvelle génération de médicaments, permettent d’éviter ce
problème de "flare-up", en bloquant directement le récepteur à la LHRH. Ils agissent donc beaucoup
plus rapidement que les agonistes. Des études préliminaires suggèrent que les antagonistes sont plus
efficaces en cas de cancer avec un PSA > 20 ng/ml, en cas de métastases osseuses, ou en cas de
symptômes urinaires importants. Ils semblent aussi associés à moins d’effets secondaires osseux et
urinaires. En particulier le risque d’accident cardiovasculaire tels que infarctus du myocarde ou
accident vasculaire cérébral, est réduit chez les patients qui ont déjà présenté de tels événements.
En Belgique, le seul antagoniste disponible est le dégarelix (Firmagon®). Il n’est malheureusement
disponible qu’en injection mensuelle.
Les inhibiteurs de la synthèse des androgènes
En plus de la sécrétion d’androgènes par les glandes surrénales, la cellule prostatique a la possibilité
de fabriquer ses propres hormones afin d’échapper au traitement hormonal et de subvenir à ses
propres besoins. C’est un des mécanismes responsables de la « résistance à la castration », un
phénomène d’échappement aux agonistes ou aux antagonistes de la LHRH qui apparaît chez les
patients atteints de tumeur agressive.
L’abiraterone (Zytiga®) est un nouveau médicament qui bloque ce mécanisme de production
intracellulaire d’androgène. Ce médicament est réservé aux patients qui présentent un échappement
au traitement hormonal et des métastases osseuses. Le Zytiga doit être associé à des petites doses
de cortisone et nécessite un suivi régulier du potassium, de la fonction hépatique et de la tension
artérielle.
37
Les médicaments qui bloquent l’action de la testostérone dans la cellule prostatique.
Les anti-androgènes sont des molécules qui bloquent directement le récepteur à la testostérone
dans la cellule prostatique. Les molécules les plus courantes sont l’acétate de cyprotérone, le
bicalutamide, le flutamide et le nilutamide.
Initialement développées pour bloquer la sécrétion résiduelle de testostérone par les glandes
surrénales, les anti-androgènes sont généralement administrés en association avec les agonistes de
la LHRH pour prévenir le "flare-up". Dans certains cas, ils peuvent aussi être associés en permanence
aux agonistes de la LHRH. On parle alors de blocage androgénique total.
Le bicalutamide (Casodex®) peut-être prescrit seul à la dose de 150 mg chez les patients qui ont
besoin d’une hormonothérapie mais ne présentent pas de métastases osseuses. Ce traitement
permet d’éviter certaines des complications liées à la suppression de la testostérone. Comme la
plupart des médicaments, les anti-androgènes présentent néanmoins certains désagréments comme
le gonflement douloureux des seins ou la survenue de troubles digestifs. Ces effets secondaires
indésirables sont généralement modérés et disparaissent le plus souvent à l'arrêt du traitement.
L’enzalutamide (Xtandi®) est un nouvel anti-androgène qui est actif en cas d’échappement hormonal
chez des patients métastatiques. Cette molécule, très prometteuse parce que peu toxique, n’est
disponible que dans le cadre d’essais cliniques.
Les effets indésirables des traitements hormonaux
Les traitements hormonaux prescrits pour traiter le cancer de la prostate induisent différents effets
indésirables, relativement semblables aux désagréments observés durant la ménopause chez la
femme: diminution de la libido, prise de poids, bouffées de chaleur, dépression, … Pourtant, ces
symptômes ne sont pas une fatalité: en changeant en profondeur son style de vie, le patient peut
combattre ces effets secondaires.
Parmi les effets secondaires les plus fréquents, on retiendra:
38
-
Des troubles de l’humeur, qui le plus souvent se traduiront par de la fatigue, un désintérêt pour
les activités autrefois considérées comme agréables, une perte de vitalité. Dans certains cas, ces
modifications psychologiques peuvent aller jusqu’à une réelle dépression.
-
Une baisse de la libido et généralement, mais pas toujours, des troubles de l’érection.
-
Une augmentation de la masse graisseuse, du risque de diabète, et une fonte musculaire.
L’association de ces trois phénomènes peut aggraver le risque de maladie cardiovasculaire, en
particulier chez les patients qui présentent déjà un diabète.
-
Les bouffées de chaleur, caractérisées par des accès de chaleur au niveau du visage et du torse,
qui peuvent ensuite envahir l’entièreté du corps, les bouffées de chaleur sont bénignes mais
souvent très gênantes.
-
La prise de poids et l’augmentation de la masse graisseuse favorisées par le traitement sont
généralement associées à une augmentation du taux de cholestérol, de triglycérides et de
glucose dans le sang. L’hypercholestérolémie, l’hypertriglycéridémie et le diabète sont des
facteurs de risque importants de maladies cardiovasculaires (angine de poitrine, infarctus du
myocarde, accident vasculaire cérébral).
-
L’ostéoporose. Le traitement hormonal peut entraîner de l’ostéoporose, une maladie
caractérisée par une fragilité excessive de l’os. L’ostéoporose augmente le risque de fracture,
dont les conséquences sont souvent plus sévères lorsqu’on avance en âge. Il est important de
mesurer la masse osseuse avant et pendant le traitement et d’envisager éventuellement un
traitement spécifique préventif.
Comment diminuer ou prévenir les effets indésirables de l’hormonothérapie ?
Il est capital d’adopter un style de vie sain. Une alimentation riche en fruits et en fibres, pauvre en
graisse et en viande est importante pour minimiser le risque cardiovasculaire. Il est également
important de dépister et, si nécessaire, traiter un diabète, une augmentation des lipides, ou une
hypertension. Un supplément en calcium et vitamine D est important pour diminuer le risque
d’ostéoporose
L’effet bénéfique de l’exercice physique, en particulier des programmes dits de "résistance" n’est
plus à démontrer. L’exercice permet de minimiser l’augmentation de la masse graisseuse, la prise de
poids et les troubles lipidiques. Après parfois des années de sédentarité, se remettre au sport n’est
pas facile et non dénué de risque. Il est judicieux et plus efficace de se joindre à un groupe organisé.
Plusieurs hôpitaux proposent le programme Feel+/Dynamic life à cet effet en Belgique.
39
Quid en cas de métastases osseuses, de récidive ou d'échec du traitement
hormonal?
Professeur Brieuc Sautois
CHU Sart Tilman, Liège
L’échec du traitement hormonal
En dépit de son efficacité fréquente, l'échappement au traitement hormonal survient
invariablement.
L’échec du traitement hormonal, également appelé résistance à la castration, est défini par une
hausse confirmée du PSA ou une progression radiologique, osseuse ou au sein des tissus mous en
présence d’une testostérone sanguine effondrée. Le PSA (Prostate Specific Antigen) est un marqueur
tumoral sanguin spécifique du tissu prostatique, normalement indosable après prostatectomie
radicale et souvent très bas après radiothérapie à visée curative. Des critères précis sont utilisés pour
définir son augmentation dans le cadre du suivi des patients ayant présenté un cancer de la prostate.
L’élévation isolée du PSA peut être la seule manifestation de l’échappement à l’hormonothérapie.
Les métastases sont le développement de cellules tumorales prostatiques dans un autre organe
réalisant un nouveau foyer tumoral responsable de la destruction des tissus sains infiltrés. Les
principaux tissus cibles de métastases prostatiques sont le squelette, les ganglions (surtout
abdominaux), plus rarement les poumons ou le foie, mais virtuellement tous les organes peuvent
être atteints.
La mise en évidence de métastases signifie, à de rares exceptions près, la présence d’une maladie
incurable "chronique". Celles-ci peuvent occasionner divers symptômes tels que des douleurs, des
œdèmes des membres inférieurs ou une altération de l’état général. Dans certains cas, les patients
porteurs de métastases sont asymptomatiques et celles-ci sont découvertes lors de la réalisation
d’un bilan (une scintigraphie osseuse ou un scanner abdomino-pelvien par exemple) soit
systématique soit dans un contexte d’élévation du PSA.
40
Les traitements
Diverses options thérapeutiques peuvent être envisagées dans le contexte de la résistance à la
castration. Le choix du traitement sera fonction de la situation particulière de chaque patient mais
également de ses préférences. Les principales options thérapeutiques sont l’observation, le
renforcement de la structure osseuse, la chimiothérapie, l’hormonothérapie de rattrapage,
l’utilisation de radio-éléments ou la participation à une étude clinique.
Les métastases osseuses et les traitements ciblant l’os
L’incidence élevée des métastases osseuses justifie de leur consacrer un chapitre particulier. Elles
affectent essentiellement la colonne vertébrale et le bassin et sont susceptibles d’être responsables
de douleurs, de fractures, de tassements et parfois de compressions médullaires susceptibles de
conduire à des troubles neurologiques graves.
Les traitements spécifiques des métastases osseuses poursuivent 3 buts : soulager les symptômes,
renforcer le squelette et détruire spécifiquement les cellules métastatiques. Le traitement antalgique
est assuré par les médicaments antalgiques habituels y compris les morphiniques. La radiothérapie
ciblée sur une zone douloureuse contribue également efficacement à soulager les douleurs tout en
assurant la destruction partielle des cellules tumorales impliquées. Les lésions osseuses sont
susceptibles d’occasionner des compressions de la moelle épinière et l’on a parfois recours à une
chirurgie décompressive vertébrale pour libérer les fibres nerveuses engaînées ou comprimées par la
tumeur ou les segments osseux effondrés.
La prévention de ces complications sévères peut être assurée par l’administration de divers
traitements qui renforcent le squelette. Celui-ci est en perpétuel remaniement avec un équilibre
entre construction et résorption osseuse.
En inhibant la résorption osseuse par les ostéoclastes, des médicaments tels le dénosumab (Xgéva®)
et l’acide zolédronique (Zométa®) permettent de réduire l’incidence et de retarder la survenue
d’événements osseux péjoratifs tels que des fractures ou des compressions médullaires avec les
lourds traitements que ceux-ci requièrent. Ces médicaments imposent la prescription concomitante
de calcium et de vitamine D ainsi qu’une situation dentaire saine pour éviter des effets secondaires
comme l’ostéonécrose mandibulaire (une destruction des os de la mâchoire).
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Des radio-isotopes peuvent également s’avérer utiles dans la gestion des maladies prédominant au
niveau du squelette. Le strontium-89 et le samarium-153 permettent d’obtenir un effet antalgique
chez les patients présentant une maladie osseuse diffuse et douloureuse. Ils sont souvent utilisés
tardivement (parfois trop) car ils risquent de compromettre l’aptitude à surmonter la toxicité
hématologique de la chimiothérapie. Plus récemment, on a montré que l’administration de radium223 permettait d’obtenir un impact sur la survie chez les patients inaptes à recevoir un traitement
chimiothérapique ou après échec de celle-ci. Il a été approuvé par l’Agence Européenne du
Médicament (EMA) mais n’est pas encore disponible en routine en Belgique.
Les traitements non spécifiques au squelette
Outre les traitements spécifiques dirigés contre les manifestations squelettiques, diverses approches
systémiques sont également mises en œuvre. Celles-ci font essentiellement appel à la
chimiothérapie et à diverses formes d’hormonothérapie.
Dans certains cas, face à une hausse isolée du PSA sans mise en évidence de lésions métastatiques ni
présence de masse prostatique, on pourra opter pour une simple observation permettant d’évaluer
la vitesse d’augmentation du PSA. En effet, dans ce contexte, aucun bénéfice en survie n’a été
démontré par l’instauration précoce d’un nouveau traitement. Des études cliniques évaluent l’intérêt
de l’instauration précoce d’une hormonothérapie de rattrapage chez les patients qui, dans cette
situation, présentent une augmentation rapide du PSA.
Chez les patients présentant des métastases symptomatiques et dont l’état général est satisfaisant,
la chimiothérapie constitue une option thérapeutique bien établie. Le docétaxel est la première
chimiothérapie qui a permis d’obtenir un impact sur la survie chez les patients métastatiques
résistant à la castration. Si ce bénéfice en survie est modeste (environ trois mois en médiane), il
s’assortit d’une diminution de la symptomatologie douloureuse, d’une amélioration de la qualité de
vie et d’une tolérance satisfaisante en dépit d’effets secondaires tels que la fatigue, le risque
infectieux et parfois l’alopécie. Ce traitement est administré par voie intraveineuse une fois toutes
les trois semaines en hôpital de jour généralement pour un maximum de 8 à 10 cycles à la fois.
Plus récemment, de nouvelles hormonothérapies ont vu leur bénéfice reconnu dans ce même
contexte. L’abiratérone ou Zytiga® est un inhibiteur de la synthèse de testostérone à la fois par les
tissus surrénaliens mais également au sein des tissus tumoraux ; il est administré oralement
accompagné d’une petite dose de corticoïdes pour limiter les effets secondaires métaboliques. Ce
42
traitement a permis d’améliorer la survie sans progression radiologique au prix d’une faible toxicité ;
il s’adressera plus volontiers aux patients faiblement symptomatiques et sans entreprise viscérale. En
l’absence de critères stricts, le choix d’instaurer une chimiothérapie ou un traitement par abiratérone
se fera sur une base individuelle en concertation avec le patient en tentant d’établir dès que possible
une stratégie thérapeutique afin de faire l’usage le plus raisonné des traitements disponibles.
L’enzalutamide (Xtandi®), un puissant anti-androgène,
sera vraisemblablement prochainement
disponible dans le même contexte.
De façon intéressante un protocole de vaccination anti-tumorale (Sipuleucel-T, Provenge®) a
également montré son efficacité en améliorant la survie de patients porteurs de cancers prostatiques
métastatiques résistants à la castration et n’ayant pour la plupart pas été traités par chimiothérapie.
Cette approche nécessite la ré-infusion de "globules blancs" modifiés in vitro au moyen d’une
infrastructure lourde qui, avec son prix élevé, freine sa diffusion en dehors des USA malgré
l’approbation par l’EMA.
Les options thérapeutiques de seconde ligne
Bien que la chimiothérapie ou l’hormonothérapie soit susceptible de permettre l’obtention d’un
recul des manifestations cancéreuses, ce bénéfice n’est jamais maintenu durablement et une
nouvelle progression tumorale survient invariablement. Il est donc nécessaire d’avoir recours à des
traitements dits de seconde ligne. Pour les patients ayant bénéficié d’un traitement par docétaxel en
première intention, on pourra envisager principalement 3 options: la reprise du docétaxel, une
chimiothérapie par cabazitaxel ou une hormonothérapie par abiratérone. Pour les patients traités
d’emblée par abiratérone, on envisagera le plus souvent l’instauration d’une chimiothérapie par
docétaxel.
La reprise d’une chimiothérapie par docétaxel est une option thérapeutique chez les patients qui,
après avoir reçu une première série de chimiothérapies, se trouvent dans un état de réponse clinique
durable a priori supérieure à 6 mois de sorte que l’on peut espérer l’obtention d’un résultat similaire
avec la réintroduction du même traitement.
Malheureusement, la progression tumorale survient le plus souvent précocement après la fin de la
chimiothérapie par docétaxel voire durant celle-ci. Le cabazitaxel (Jevtana®) est une chimiothérapie
de deuxième ligne administrée par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines à l’hôpital de
jour. Comparativement à l’administration d’une chimiothérapie par mitoxantrone (une
43
chimiothérapie qui améliore la qualité de vie mais pas la survie), elle permet d’obtenir une
amélioration de la survie globale de l’ordre de trois mois. Ses effets secondaires sont assez similaires
à ceux du docétaxel avec une majoration du risque infectieux, une fatigue parfois intense et
éventuellement des diarrhées.
L’abiratérone est également une option thérapeutique validée après échec du docétaxel. Elle est
administrée dans les mêmes conditions que précédemment décrit et permet l’obtention d’une
amélioration de la survie d’environ trois mois en médiane par rapport à l’administration d’un
placebo. Les mêmes résultats ont été observés sous enzalutamide dont le remboursement est
attendu dans ce contexte.
Y a-t-il une troisième ligne?
Si les traitements de deuxième ligne, qu’il s’agisse de chimiothérapie ou d’hormonothérapie,
permettent d’obtenir une nouvelle régression de la pathologie tumorale ou même simplement sa
stabilisation, il faudra malheureusement faire face à une nouvelle progression tôt ou tard. Les études
cliniques actuellement en cours tentent d’identifier des nouveaux traitements susceptibles d’aider
les patients dans ce contexte.
Actuellement, les données scientifiques sont pauvres quant à l’aptitude à améliorer la survie des
patients se trouvant dans cette situation. Dans des cas bien sélectionnés en concertation avec
l’équipe médicale multidisciplinaire et avec les patients, l’utilisation successive et dans un ordre non
défini du cabazitaxel, de l’enzalutamide et de l’abiratérone, parait légitime.
D’autres approches thérapeutiques cliniquement utiles mais moins bien établies par une littérature
scientifique incontestable sont également fréquemment employées telles les chimiothérapies par
mitoxantrone, étoposide, carboplatine ou cyclophosphamide métronomique. Des hormonothérapies
par œstrogènes (Distilbène®) ou corticoïdes s’avèrent également utiles.
Si l’état général du patient ne permet pas d’envisager ces approches thérapeutiques, il faudra se
consacrer exclusivement à la qualité de vie au moyen de soins palliatifs appropriés soit au domicile
soit dans un service de soins palliatifs en concertation avec le médecin traitant et l’éventuelle équipe
de soutien au domicile.
44
Conclusion
Le cancer de la prostate hormono-résistant est une pathologie incurable mais qui peut revêtir
diverses présentations cliniques selon qu’il s’agisse d’une élévation isolée du PSA ou d’une maladie
métastatique avérée, qu’elle soit osseuse, ganglionnaire ou viscérale, symptomatique ou non. De
nombreux traitements permettant d’améliorer la survie ont été développés ces dix dernières années
tels que les chimiothérapies par docétaxel et cabazitaxel, les hormonothérapies par abiratérone et
enzalutamide, les radio-isotopes tels le radium-223 et même des vaccinations, ces dernières non
disponibles en Europe.
L’ordre dans lequel ces différents traitements doivent être employés ne fait pas encore l’objet d’un
consensus incontestable. Le coût de ces différentes options thérapeutiques est également très
important et devra sans doute un jour être pris en compte.
Références bibliographiques
•
Comment j’explore … Actualités thérapeutiques dans le traitement médical du cancer de la
prostate résistant à la castration. B. Sautois, C. Gennigens, Revue Médicale de Liège, 2013,
68, 2, 94-96
•
Guidelines on prostate cancer, Mottet et al., European Association of Urology, 2014.
Retrieved from :
http://www.uroweb.org/gls/pdf/08%20Prostate%20Cancer_LR%20March%2013th%202012.
pdf
45
Quand le patient joue un rôle actif dans sa prise en charge
Madame Christine Remacle
Coordinatrice de Soin Oncologique, Groupe Génito-urinaire
Cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles
Introduction
Avec l’avènement des tests de dépistage, le cancer de la prostate est devenu une maladie
extrêmement hétérogène. Le prix à payer du dépistage intensif est que de nombreux malades seront
diagnostiqués avec des maladies très peu agressives qui nécessiteront simplement une surveillance.
Pour d’autres, la maladie est localisée et ils auront besoin d’un traitement radical, et finalement
d’autres, moins chanceux, auront besoin de traitements systémiques, parfois lourds et contraignants.
Pour le patient atteint de cancer, cette complexité est parfois difficile à cerner. Les patients discutent
avec leur entourage, lisent et éprouvent souvent des difficultés à comprendre leur maladie. Pour
chaque stade, les options thérapeutiques seront souvent multiples et les choix parfois difficiles.
Pourquoi le médecin spécialiste propose-t-il une "surveillance active", un traitement dit "radical", une
"hormonothérapie"? Quel est l’élément de diagnostic qui permet à ce professionnel expert
d’annoncer et proposer tel plan de suivi, tel plan de traitement. La surveillance active ne veut pas
dire "ouf, j’y ai échappé belle"; le traitement curatif, dit radical, ne signifie nullement "tranquille, je
subis le traitement et ensuite j’oublie tout …"; l’hormonothérapie n’est pas "qu’une petite piqure"
mensuelle, trimestrielle, …
Il est extrêmement important de procéder par étapes dans la prise en charge du patient et la
première étape dans le rôle actif du patient pose les fondations de sa prise en charge.
Fondation: comprendre
Connaître et apprivoiser l’adversaire pour mieux le combattre, c’est vieux comme le monde!
L’information claire et adaptée, l’échange d’information entre l’équipe de soins et le patient ouvrira
à une relation de confiance. C’est la condition sine qua non d’une prise en charge de qualité. Trop
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souvent encore, le patient, par manque d’information ou par non compréhension de sa maladie,
attribue l’évolution de sa maladie à une erreur d’appréciation: "c’est la faute de…", "on ne m’a pas dit
que…", "je ne savais pas que…", "si j’avais su…".
Pour certains patients, la surveillance active, quand elle est recommandée, n’est pas une solution
facile à accepter. Ce suivi demande un accompagnement particulier. Le fait de ne pas se faire traiter
à l’annonce du diagnostic de cancer n’est pas sans conséquence psychologique pour le patient.
Pour ceux qui ont besoin d’un traitement, les effets secondaires des traitements sont loin d’être
négligeables. Nous parlons, en fonction du traitement choisi, d’un risque d’incontinence urinaire ou
d’autres troubles urinaires, de stérilité, de dysfonction érectile, de baisse de la libido, de prise de
poids, de bouffées de chaleur, de l’induction d’un syndrome métabolique avec un risque
cardiovasculaire, ou une perte osseuse.
Le rôle de l’équipe multidisciplinaire et de chaque professionnel de la santé qui gravite autour du
patient est dès lors de prendre en soin le patient avec les connaissances de son expertise. Le médecin
(urologue, oncologue, radiothérapeute) annonce, explique la maladie, le traitement. Le rôle de
l’infirmier coordinateur de soins (CSO) dans la prise en charge des patients est de situer le degré de
compréhension du patient, d’échanger des informations et des conseils, de planifier le plan de
diagnostic et de traitement, de repérer les risques et comorbidités et, s’il s’avère nécessaire, de
rediriger vers un autre spécialiste, une diététicienne, une assistante sociale, un psycho-oncologue. Le
CSO, non seulement accomplit un rôle de centralisation de l’information, mais aussi
d’accompagnement, de soutien, d’éducation et d’autonomisation ("empowerment") du patient.
Dans une relation de soin qui s’appuie sur une philosophie humaniste, le patient est invité à exprimer
ses choix. Le médecin propose et négocie plutôt que prescrit le traitement. L’infirmier CSO aide le
patient à trouver ses préférences. Chaque individu a le droit à l’autodétermination qui reconnaît à
chaque personne la capacité et le désir d’être acteur de sa vie. Le terme d’empowerment est
régulièrement utilisé pour désigner ce cheminement, ce processus par lequel une personne malade,
au départ d’un sentiment d’impuissance, augmente sa capacité à identifier et satisfaire ses besoins,
résoudre ses problèmes et mobiliser ses ressources de manière à avoir le sentiment de contrôler sa
propre vie.
Qu’est ce qui va aider le patient à contrôler sa propre vie? Qu’est ce qui va l’aider à faire face? Outre
le besoin d’information adaptée, ce seront tout d’abord ses ressources internes, sa personnalité, la
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tendance "naturelle" de se confronter activement ou non à la maladie qui l’aideront à faire face à la
maladie et aux traitements.
•
Certaines personnes ont ces ressources en elles; elles sont capables de se refaire une vie, de
s’épanouir en surmontant un choc grave. On appelle cela la résilience. Pour d’autres, les
ressources externes seront utiles et nécessaires.
•
Respecter son traitement, suivre les consignes données par les professionnels de la santé,
être observant, est un autre facteur de l’adaptation du patient à sa maladie.
•
Le degré de motivation à changer de comportement fait partie intégrante de ce
cheminement. Si cette motivation est faible ou non pertinente, il s'agira pour le
professionnel de la santé de la situer, afin de convenir d’objectifs à atteindre avec le patient.
Comment le patient peut-il contribuer au contrôle de sa propre vie, être acteur de sa prise en
charge? Comment peut-il activer ses mécanismes de défense? Les diverses études de l’activité sur les
globules blancs montrent que ceux ci réagissent à notre alimentation, au mouvement physique et
aux événements émotionnels. Quels sont les piliers de cette approche?
Pilier 1: Parler
Le dialogue entre l’équipe soignante et le patient est essentiel. La discussion autour de paramètres
sanguins, ce "fameux" taux de PSA ne doit pas rester le fil conducteur de l’échange en consultation. Il
est plus facile de parler d’un chiffre que de son humeur. Pourtant, pour beaucoup de patients, la
qualité de vie reste leur priorité. Alors, il s’agira de ne pas étouffer les choses en soi. Parler de ses
tourments physiques et/ou moraux à un professionnel de la santé en qui l’on a confiance sera
bienfaisant. Un professionnel expert aide à remettre les choses dans le bon ordre. Il ne faut pas
hésiter à faire appel à une personne qualifiée en psycho-oncologie, rejoindre un groupe de parole,
une association de patients. Des programmes tels que FEEL+ ou Dynamic Life, ne sont pas faits que
pour les autres. C’est une ressource supplémentaire et toutes ces ressources sont complémentaires.
Pilier 2: Aborder pro-activement les effets secondaires
La première étape pour les aborder, est de les comprendre. Savoir ce qui se passe dans son corps,
pour y faire face. Ensuite, il s’agira d’y croire; nous avons à l’heure actuelle de plus en plus de
preuves scientifiques du bénéfice d’une hygiène de vie adaptée. Parmi celles-ci, une revue
systématique de la littérature (niveau de preuve élevé) conduite par des chercheurs aux Etats Unis
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montre les effets bénéfiques de l’exercice physique comprenant de l’aérobic et/ou un entrainement
à la résistance approprié (adapté). Il y a réduction d’une série d’effets secondaires liés aux
traitements, notamment les traitements par suppression androgénique (hormonothérapie) des
patients atteints d’un cancer de la prostate.
Aborder pro-activement la maladie et les effets secondaires du traitement avec un cancer de la
prostate prolonge la survie, améliore la qualité de vie et diminue les symptômes de dépression des
messieurs âgés. De plus, la proportion d’interruption de traitements est réduite par la prise en
charge des effets secondaires.
Finalement, trouver une motivation pour y arriver et persévérer, c’est se fixer régulièrement des
objectifs à atteindre. Cela demande de s’efforcer à garder un rythme minimum et de ne pas lésiner
sur les ressources existantes.
Pilier 3: Bouger
"Il existe des preuves solides et cohérentes que l'activité physique réduit le risque de la plupart des
principaux sites de cancer, et que, entre 9% et 19% des cas de cancer pourraient être attribués au
manque d'activité physique suffisante en Europe".
L’exercice démontre un bénéfice au niveau de la force musculaire, un effet bénéfique au niveau
cardiorespiratoire, une meilleure performance des tâches, un effet sur la masse graisseuse, et la
fatigue.
Alors bougez! C’est le mot d’ordre, il s’adresse au corps et à la tête. En Belgique, voilà quelques
années que nous défendons l’idée d’une activité spécifique et régulière pour soutenir le traitement
et le moral des patients atteint d’un cancer de la prostate. Idéalement, les exercices adaptés à la
condition physique de chaque patient doivent être encadrés par un kinésithérapeute, de préférence
au sein même du centre hospitalier. L’expérience du programme FEEL+ pratiqué au sein des Cliniques
universitaires St-Luc depuis 2010 est encourageante par le nombre de participants satisfaits. Je ne
manquerai certainement pas de vous rapporter ce que ce patient de 80 ans ayant un cancer de la
prostate métastatique, sous hormonothérapie, n’ayant jamais pratiqué de sport et de nature très
anxieuse, me dit un jour après sa séance FEEL+: "Madame Remacle, depuis que je fais ce sport, je ne
me suis jamais senti aussi bien de ma vie ... et tout le monde autour de moi me dit que j’ai changé et
que j’ai bonne mine… Je ne ressens pas les effets secondaires de cette hormonothérapie, je ne sais
pas ce que c’est…".
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Pilier 4: Mieux manger
Nous consommons trop de calories et ne faisons pas assez d’exercices. Il est important de rappeler
que notre alimentation nous aide à construire notre "capital santé". Une alimentation variée et
équilibrée et un maximum d’activité physique constituent des facteurs de protection.
Alors, il est temps de s’y mettre, de suivre les recommandations et d’adopter une alimentation saine
en se référant à la pyramide alimentaire qui représente un régime varié et équilibré. Il s’agira de
consommer abondamment les aliments des étages inférieurs et, à l’inverse, avec modération et juste
mesure ceux des étages supérieurs.
N’oublions pas une hydratation suffisante. S’hydrater, c’est boire un litre à un litre et demi d’eau par
jour; les boissons autres que l’eau sont à additionner.
Evoquer ce vieil adage "un petit-déjeuner de roi, un déjeuner de prince et un souper de pauvre"
aidera le patient à mieux comprendre comment répartir la consommation énergétique durant la
journée.
Conclusion
La littérature (preuves scientifiques) et le témoignage de patients nous montrent le bénéfice du rôle
actif du patient atteint d’un cancer de la prostate dans sa prise en charge. Le patient confronté à de
nombreux événements stressants tout au long de son cheminement dans la maladie et dans son
parcours thérapeutique y peut quelque chose.
La "bonne" information, la compréhension de ce qu’il lui arrive apparaît comme facteur de
l’empowerment; elle va à la rencontre d’une meilleure participation, d’une implication du patient
dans sa prise en charge globale. Elle augmente sa capacité à identifier et satisfaire ses besoins,
résoudre ses problèmes et mobiliser ses ressources, de manière à contrôler sa propre vie et à
améliorer sa qualité de vie. Garder autant que possible une attitude positive en parlant, en bougeant,
en mangeant mieux, c’est non seulement aborder pro-activement les effets secondaires des
traitements et agir pour freiner l’évolution de la maladie, mais également et certainement, c’est
contribuer à maintenir et améliorer sa qualité de vie.
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Notes personnelles
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