Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique

Dossier
Dossier
du CNHIM
Revue d’évaluation sur le médicament
Évaluation
thérapeutique
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
Publication bimestrielle
Août-septembre 2003, XXIV, 5
2003, XXIV, 5
Polyarthrite
rhumatoïde :
stratégie
thérapeutique
Évaluation clinique
Évaluation pharmaco-économique

Dossier du
Dossier du
CNHIM
CNHIM
2003 Tome XXIV, 5
Directeur de la Publication :J.F. Latour
Rédaction
Rédacteur en chef :M.C. Husson
Secrétaire de rédaction :C. Fréville
Comité de rédaction :D. Dardelle
(Suresnes), Albert Darque (Marseille), I.
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Rythme de parution: 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242.
N° de commission paritaire : G 82049
IMPRESSION :b.combrun
14, rue Christine de Pisan 75017 Paris France
Sommair
Sommaire e
Échos du CNHIM Marie-Caroline Husson
Polyarthrite rhumatoïde :
stratégie thérapeutique
Éditorial Évaluation clinique
1. Introduction
2. Généralités : la polyarthrite rhumatoïde de l’adulte
2.1. Définitions
2.2. Épidémiologie
2.3. Étiologie
2.4. Physiopathologie
2.5. Aspects cliniques et diagnostic
2.6. Evaluation de la PR
3. Traitements et stratégie thérapeutique
3.1. Généralités
3.2. Antalgiques
3.3. AINS
3.4. Glucocorticoïdes
3.5. Les sels d’or
3.6. Antipaludéens de synthèse
3.7. Les dérivés sulfhydriles
3.8. Sulfasalazine
3.9. Léflunomide
3.10. Méthotrexate
3.11. Immunosuppresseurs divers
3.12. Étanercept (anti TNFα)
3.13. Infliximab (anti TNFα )
3.14. Adalimumab (anti TNFα )
3.15. Antagoniste de l’IL–1 : anakinra
4. Stratégie thérapeutique
4.2. Arbres décisionnels
4.2. Autres approches
Évaluation pharmaco-économique
1. Introduction
2. Les coûts
3. Méthodologie
4. Les études de minimisation des coûts
ou études coût-coût
5. Les études coût-utilité
6. Les études coût-efficacité
7. Discussion-Conclusion
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Résumés des derniers numéros parus
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Dossier du CNHIM
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ce numéro et se réserve tous les droits de repro-
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duction, pour tous les pays et par quelque procé-
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du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du
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(Besançon).
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Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit
d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,
entre les rédacteurs-signataires, le comité de
rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le
comité de lecture et certains experts, spécialistes
du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,
Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opi-
nions de tel ou tel, mais réalise une analyse
scientifique critique, la plus objective possible.
Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de
Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser
dans les informations diffusées. Les lecteurs doi-
vent donc conserver la plus grande vigilance
dans l’exploitation des données à leur disposition.
LeCNHIM est une association indépendante à
but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est
dedispenser une information rigoureuse et
scientifique sur le médicament.

Tarifs forfaitaires de responsabilité
Thériaque dans l’actualité
Le décret relatif à la mise en place des tarifs forfaitaires de responsabilité (TFR) pour 71
groupes génériques et 29 dénominations communes a été publié au Journal officel du 4 sep-
tembre 2003.
Le TFR fixe un prix unique de remboursement par groupe générique quel que soit le prix du
médicament.
Notre propos ici n’est pas de porter un jugement, ni de discuter, sur l’intérêt de ce TFR, ni
sur le résultat souhaité de cette réforme (qui pour leurs auteurs est de diminuer le rem-
boursement des médicaments de ces groupes), ni sur le résultat ambigu que d’aucuns pré-
voient (qui serait un alignement des prix des médicaments princeps sur celui des géné-
riques)...
Notre propos ici est uniquement d’informer les professionnels de santé que Thériaque,
banque de données sur tous les médicaments disponibles en France www.theriaque.org, colle
au plus près de l’actualité, dans le cas présent grâce à la collaboration avec la CNAMTS.
Depuis la parution du décret, vous pouvez ainsi retrouver les 71 TFR dans Thériaque.
En pratique, comment faire ?
Deux modalités d’accès sont possibles :
1) Recherche par médicament
Cette recherche permet d’accéder à la monographie de chaque médicament.
-Dans la rubrique « renseignements administratifs », sous le prix de la présentation, figu-
rent :
. le montant du TFR
. la date d’application du journal officiel.
-Dans la rubrique « Générique/Equivalents thérapeutiques », sous la date de création du
groupe générique auquel appartient le médicament, figurent :
. le ou les TFR attribués au groupe
. la ou les dates d’application du Journal Officiel
2) Recherche Générique/Equivalent thérapeutique
Cette recherche permet d’accéder directement aux groupes génériques qui vous intéressent.
-Les différents TFR sont mentionnés sous la date de création du groupe générique.
-Un lien hypertexte sur le CIP (Code Club Inter pharmaceutique) de chaque présentation rat-
tachée au groupe permet d’accéder aux différents renseignements administratifs.
Marie Caroline Husson
Rédactrice en chef
Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4
Échos du CNHIM
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Échos du CNHIM
Amgen, Pfizer-Parke Davis
GlaxoSmithKline, Sanofi Synthélabo
Nous remercions les laboratoires
qui participent à l‘impression de
Dossier du CNHIM en 2003.

Facteurs antihémophiliques
Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4
Évaluation thérapeutique
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Polyarthrite rhumatoïde :
stratégie thérapeutique
Éditorial
Évaluation thérapeutique
Évaluation pharmaco-économique
Résumé
Lapolyarthrite rhumatoïde (PR) est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Elle
touche surtout les femmes. Elle évolue par poussées qui finissent par aboutir à des déformations et à
des destructions articulaires à l’origine d’un handicap parfois important. Le diagnostic est difficile au
début. Les manifestations extra-articulaires participent à la sur-morbidité et à la sur-mortalité.
Sa prise en charge thérapeutique fait appel 1) à des médicaments à visée symptomatique (antalgiques,
AINS, corticoïdes), 2) à des traitements de fond qui sont soit des médicaments qui améliorent les
symptômes cliniques de la maladie sans effet démontré sur l’évolution radiographique (antipalu-
déens de synthèse), soit des médicaments qui améliorent et maintiennent la fonction articulaire et qui
préviennent ou ralentissent la progression radiographique pendant au moins un an [méthotrexate, léflu-
nomide, anti-TNFα(étanercept, infliximab, adalimumab), anticytokine (anakinra)]. Les traitements de
fond ont une efficacité démontrée pour contrôler l’inflammation clinique et biologique. Le taux de main-
tenance thérapeutique des traitements de fond conventionnels est d’environ 20 % à 5 ans sauf pour le
méthotrexate où il dépasse 60 % à 5 ans. L’introduction précoce d’un traitement de fond permet un
meilleur contrôle des paramètres cliniques, biologiques et dans certaines études une moindre progres-
sion radiologique.
Les AINS constituent une classe médicamenteuse très largement prescrite au cours des poussées
aiguës de la PR malgré leur toxicité, notamment digestive. Les antalgiques de niveau I et II représen-
tent un appoint dans la prise en charge des douleurs de la PR.
La corticothérapie orale est très efficace contre les douleurs et l’inflammation. A faible dose, elle pour-
rait retarder l’apparition des lésions radiologiques. Les effets indésirables justifient les recommanda-
tions de ne pas dépasser la posologie de 10 mg/j au long cours.
L’hydroxychloroquine est habituellement proposée en monothérapie dans les PR bénignes.
La sulfasalazine est utilisée en monothérapie ou en association au méthotrexate voire à l’hydroxychlo-
roquine en cas de PR plus sévère.
Le léflunomide est surtout utile en cas d’intolérance ou de contre-indication au méthotrexate.
Le méthotrexate est le chef de file des traitements conventionnels. Il est au centre des associations thé-
rapeutiques actuellement proposées. Son efficacité est rapide et se maintient lors d’un traitement pro-
longé. Les études montrent un ralentissement de l’évolution radiographique. Le méthotrexate pourrait
diminuer la mortalité et notamment la mortalité cardio-vasculaire des patients atteints de PR. Les effets
indésirables sont en général bénins. Une supplémentation en acide folique diminue le risque d’hépato-
toxicité et permet de faire disparaître certains effets indésirables liés à l’activité anti-folique.
L’avènement des anti-TNFαaconsidérablement modifié la prise en charge thérapeutique des patients
atteints de PR les plus graves. Leur efficacité clinique et biologique est rapide et importante. Si la place
des anti-TNFαdans les PR résistantes au méthotrexate ne fait plus de doute, la période optimale d’in-
troduction de l’anti-TNFαdans le cours évolutif de la PR reste à préciser. Le risque principal à court
terme est représenté par une augmentation possible des infections et de leur gravité.
L’anakinra a démontré son efficacité dans la PR en association au méthotrexate.
La stratégie thérapeutique est élaborée au cas par cas par le spécialiste. Elle associe l’information du
patient, une approche psychologique, les traitements médicamenteux généraux (antalgiques, anti-
inflammatoires, traitements de fond) et locaux, la réadaptation fonctionnelle et parfois la chirurgie. Une
prise en charge globale est particulièrement nécessaire dans les formes sévères.
Si les nouveaux traitements apportent une amélioration dans la prise en charge de la PR, ils présentent
l’inconvénient d’un cout élevé.
Mots clés :adalimumab, AINS, anakinra, anti-TNFα,corticoïdes, étanercept, hydroxychloroquine, inflixi-
mab, léflunomide, méthotrexate, polyarthrite rhumatoïde, sulfasalazine.

Facteurs antihémophiliques
Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4
Évaluation thérapeutique
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Polyarthrite rhumatoïde :
stratégie thérapeutique
Éditorial
La polyarthrite rhumatoïde aujourd’hui : une image qui change
Plusieurs éléments sont venus modifier la définition de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Elle reste le rhu-
matisme inflammatoire le plus fréquent et le plus sévère. L’expérience clinique montre pourtant que ces
éléments de fréquence et de gravité sont difficiles à quantifier. Peut-on en effet comptabiliser de la même
façon des manifestations articulaires intermittentes sans destruction après plusieurs années d’évolution et
une atteinte chronique, polyarticulaire avec destruction articulaire précoce qui va détruire rapidement les
articulations atteintes. Cette clarification de la définition devient absolument cruciale car aujourd’hui le
choix des traitements doit permettre de mieux adapter le traitement au profil de chaque patient. Deux
attitudes opposées sont possibles. La première, classique, repose sur le recueil d’arguments de gravité
pour traiter de manière plus agressive. Le risque est de ne pouvoir contrôler le processus non réversible
de la destruction. L’autre approche vise à traiter d’emblée, quels que soient les signes de gravité initiaux,
en associant les médicaments les plus efficaces. Cette approche logique expose éventuellement au risque
de traiter certains malades de manière excessive.
Pour améliorer l’aide à la décision, des marqueurs de gravité apparaissent plus utiles que des marqueurs
de diagnostic. Ainsi le taux de facteurs rhumatoïdes est un marqueur associé à un plus mauvais pronos-
tic alors que sa valeur diagnostique est très imparfaite. En effet des facteurs rhumatoïdes sont mis en évi-
dence dans de multiples situations. Les anticorps dirigés contre les protéines citrullinées apportent une
bien meilleure spécificité. Les marqueurs de sévérité, la détection de la dégradation articulaire par des cli-
chés radiographiques manquent de sensibilité. L’IRM apparaît plus performante au stade précoce. Les
marqueurs biochimiques de la dégradation et de la construction de la matrice ont une place à prendre sur-
tout s’il est possible d’individualiser le métabolisme de la membrane synoviale, du cartilage et de l’os.
Aujourd’hui le démembrement des marqueurs génétiques justifie un effort de validation précise sur des
groupes de malades bien définis. Cependant il faut regretter que ces approches modernes ne fassent pas
l’objet d’études spécifiques lors des essais cliniques thérapeutiques.
La compréhension de la physiopathologie de la PR a progressé par la démonstration du rôle déterminant
des cytokines dans l’inflammation et la destruction articulaires. Cependant, ces cytokines inflammatoires
n’interviennent qu’à un stade tardif du processus destructeur. Les composants spécifiques susceptibles
d’éclairer les facteurs d’induction sont difficiles à identifier. Aujourd’hui si on regroupe cytokines, chémo-
kines, facteurs de croissance, on identifie une centaine de facteurs susceptibles de contribuer à la pré-
sentation clinique de la PR. Ceci suggère autant d’actions inhibitrices. Le choix s’élargit encore si on envi-
sage une approche probablement plus physiologique d’induction des cytokines régulatrices et anti-inflam-
matoires. L’expérience clinique a montré l’effet parfois spectaculaire de l’inhibition du TNF ou de l’IL-1. Cette
efficacité s’explique par les interactions synergiques entre les cytokines inflammatoires.
Ce Dossier du CNHIM analyse en détail les modalités et les résultats de la prise en charge thérapeutique
de la PR. On peut schématiser comme suit l’évolution des cinquante dernières années. La chirurgie de la
hanche, puis du genou a permis de mieux contrôler le caractère grabataire. La cortisone a permis un
contrôle symptomatique des signes inflammatoires. Le méthotrexate a nettement amélioré la qualité de
la vie en freinant l’évolution vers le handicap. Plus récemment les inhibiteurs des cytokines ont amplifié
cet effet par une action complémentaire sur la prévention de la destruction. Avec ces outils, aujourd’hui
l’ambition doit être le maintien du sujet atteint de PR dans le système économique et social.
La prise en charge d’une PR est obligatoirement multidisciplinaire. Une information régulière et actualisée
aux professionnels de santé est indispensable. L’association méthotrexate et anti-inflammatoires non sté-
roïdiens a souvent été dénoncée. Elle est pourtant pratiquement constante. Inversement l’ajout supplé-
mentaire et brutal d’un diurétique ou de BACTRIM®au méthotrexate est beaucoup plus banalisée. Le risque
de toxicité hématologique voire d’aplasie est pourtant réel.
Si des progrès significatifs ont été réalisés dans la prise en charge globale, la PR reste une maladie com-
plexe où l’identification des mécanismes inducteurs est nécessaire au démembrement des formes cli-
niques. Cette compréhension est la voie vers une approche préventive.
Pr Pierre Miossec
Immunologie clinique et rhumatologie
Hôpital Edouard Herriot, Lyon