D o s s i e r d u C N H I M Revue d’évaluation sur le médicament 2003, XXIV, 5 Publication bimestrielle Août-septembre 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique Évaluation clinique Évaluation pharmaco-économique Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament ISSN 0223.5242 Sommaire Dossier du CNHIM Échos du CNHIM 2003 Tome XXIV, 5 Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. É Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les rédacteurs-signataires, le comité de rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance dans l’exploitation des données à leur disposition. a Directeur de la Publication : J.F. Latour Rédaction Rédacteur en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : D. Dardelle (Suresnes), Albert Darque (Marseille), I. Jolivet, (Paris), V. Lecante (Paris), S. Limat (Besançon), B. Sarrut (Paris). Comité de lecture : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (SaintGermain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), C. Guérin (Paris), P.M. Girard (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C. Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon). Rythme de parution: 6 numéros par an N° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire : G 82049 IMPRESSION : b.combrun 14, rue Christine de Pisan 75017 Paris France CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM) Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc 94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11 Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56 Mél : [email protected] Président : J.F. Latour Président fondateur : A. Mangeot † Directrice : M.C. Husson Secrétariat-Abonnement : N. Wachter Conseil d'Administration : Ph. Arnaud (Rouen), F. Ballereau (Nantes), J.E. Bazin (Clermond Ferrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury (Lomme), B. Certain (Paris), F Chast (Paris), A Coulomb (Paris), B. Dieu (Rouen), E. Dufay (Lunéville), R. Farinotti (Paris), B Fervers (Lyon), JE Fontan (Bondy), C Guerin (Paris), A Graftieaux (Châlons en Champagne), J. Grassin (tours), JF Latour (Lyon), G. Le Pallec (Paris), Ph. Lechat (Paris), M. Leduff (rennes), H. Lepage (Paris), K. Lhopiteau (Paris), AM Liebbe (Compiègne), J. Maldonado (Marseille), Ch Marty (Paris), J.L. Prugnaud (Paris), P. Queneau (St Etienne), M Ricatte (Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado (Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi (Besançon). v l u a t i o n t h é r a p e u t i q u e Marie-Caroline Husson 2 Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique Éditorial Évaluation clinique 1. Introduction 2. Généralités : la polyarthrite rhumatoïde de l’adulte 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6. Définitions Épidémiologie Étiologie Physiopathologie Aspects cliniques et diagnostic Evaluation de la PR 3. Traitements et stratégie thérapeutique 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7. 3.8. 3.9. 3.10. 3.11. 3.12. 3.13. 3.14. 3.15. Généralités Antalgiques AINS Glucocorticoïdes Les sels d’or Antipaludéens de synthèse Les dérivés sulfhydriles Sulfasalazine Léflunomide Méthotrexate Immunosuppresseurs divers Étanercept (anti TNFα ) Infliximab (anti TNFα ) Adalimumab (anti TNFα ) Antagoniste de l’IL–1 : anakinra 4. Stratégie thérapeutique 4.2. Arbres décisionnels 4.2. Autres approches 1. 2. 3. 4. Évaluation pharmaco-économique 3 5 5 6 7 9 13 15 18 20 20 22 31 33 35 37 38 48 59 59 69 77 82 89 89 97 97 97 98 Introduction Les coûts Méthodologie Les études de minimisation des coûts ou études coût-coût 5. Les études coût-utilité 6. Les études coût-efficacité 7. Discussion-Conclusion 98 99 100 Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1995 Résumés des derniers numéros parus Bulletin d’abonnement 104 105 106 Dossier du CNHIM participe à l’ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®. Échos du CNHIM É c h o s d u C N H I M Tarifs forfaitaires de responsabilité Thériaque dans l’actualité Le décret relatif à la mise en place des tarifs forfaitaires de responsabilité (TFR) pour 71 groupes génériques et 29 dénominations communes a été publié au Journal officel du 4 septembre 2003. Le TFR fixe un prix unique de remboursement par groupe générique quel que soit le prix du médicament. Notre propos ici n’est pas de porter un jugement, ni de discuter, sur l’intérêt de ce TFR, ni sur le résultat souhaité de cette réforme (qui pour leurs auteurs est de diminuer le remboursement des médicaments de ces groupes), ni sur le résultat ambigu que d’aucuns prévoient (qui serait un alignement des prix des médicaments princeps sur celui des génériques)... Notre propos ici est uniquement d’informer les professionnels de santé que Thériaque, banque de données sur tous les médicaments disponibles en France www.theriaque.org, colle au plus près de l’actualité, dans le cas présent grâce à la collaboration avec la CNAMTS. Depuis la parution du décret, vous pouvez ainsi retrouver les 71 TFR dans Thériaque. En pratique, comment faire ? Deux modalités d’accès sont possibles : 1) Recherche par médicament Cette recherche permet d’accéder à la monographie de chaque médicament. - Dans la rubrique « renseignements administratifs », sous le prix de la présentation, figurent : . le montant du TFR . la date d’application du journal officiel. - Dans la rubrique « Générique/Equivalents thérapeutiques », sous la date de création du groupe générique auquel appartient le médicament, figurent : . le ou les TFR attribués au groupe . la ou les dates d’application du Journal Officiel 2) Recherche Générique/Equivalent thérapeutique Cette recherche permet d’accéder directement aux groupes génériques qui vous intéressent. - Les différents TFR sont mentionnés sous la date de création du groupe générique. - Un lien hypertexte sur le CIP (Code Club Inter pharmaceutique) de chaque présentation rattachée au groupe permet d’accéder aux différents renseignements administratifs. Marie Caroline Husson Rédactrice en chef Nous remercions les laboratoires qui participent à l‘impression de Dossier du CNHIM en 2003. Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4 Amgen, Pfizer-Parke Davis GlaxoSmithKline, Sanofi Synthélabo 2 Facteurs antihémophiliques Éditorial Évaluation thérapeutique Évaluation pharmaco-économique Résumé La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Elle touche surtout les femmes. Elle évolue par poussées qui finissent par aboutir à des déformations et à des destructions articulaires à l’origine d’un handicap parfois important. Le diagnostic est difficile au début. Les manifestations extra-articulaires participent à la sur-morbidité et à la sur-mortalité. Sa prise en charge thérapeutique fait appel 1) à des médicaments à visée symptomatique (antalgiques, AINS, corticoïdes), 2) à des traitements de fond qui sont soit des médicaments qui améliorent les symptômes cliniques de la maladie sans effet démontré sur l’évolution radiographique (antipaludéens de synthèse), soit des médicaments qui améliorent et maintiennent la fonction articulaire et qui préviennent ou ralentissent la progression radiographique pendant au moins un an [méthotrexate, léflunomide, anti-TNFα (étanercept, infliximab, adalimumab), anticytokine (anakinra)]. Les traitements de fond ont une efficacité démontrée pour contrôler l’inflammation clinique et biologique. Le taux de maintenance thérapeutique des traitements de fond conventionnels est d’environ 20 % à 5 ans sauf pour le méthotrexate où il dépasse 60 % à 5 ans. L’introduction précoce d’un traitement de fond permet un meilleur contrôle des paramètres cliniques, biologiques et dans certaines études une moindre progression radiologique. Les AINS constituent une classe médicamenteuse très largement prescrite au cours des poussées aiguës de la PR malgré leur toxicité, notamment digestive. Les antalgiques de niveau I et II représentent un appoint dans la prise en charge des douleurs de la PR. La corticothérapie orale est très efficace contre les douleurs et l’inflammation. A faible dose, elle pourrait retarder l’apparition des lésions radiologiques. Les effets indésirables justifient les recommandations de ne pas dépasser la posologie de 10 mg/j au long cours. L’hydroxychloroquine est habituellement proposée en monothérapie dans les PR bénignes. La sulfasalazine est utilisée en monothérapie ou en association au méthotrexate voire à l’hydroxychloroquine en cas de PR plus sévère. Le léflunomide est surtout utile en cas d’intolérance ou de contre-indication au méthotrexate. Le méthotrexate est le chef de file des traitements conventionnels. Il est au centre des associations thérapeutiques actuellement proposées. Son efficacité est rapide et se maintient lors d’un traitement prolongé. Les études montrent un ralentissement de l’évolution radiographique. Le méthotrexate pourrait diminuer la mortalité et notamment la mortalité cardio-vasculaire des patients atteints de PR. Les effets indésirables sont en général bénins. Une supplémentation en acide folique diminue le risque d’hépatotoxicité et permet de faire disparaître certains effets indésirables liés à l’activité anti-folique. L’avènement des anti-TNFα a considérablement modifié la prise en charge thérapeutique des patients atteints de PR les plus graves. Leur efficacité clinique et biologique est rapide et importante. Si la place des anti-TNFα dans les PR résistantes au méthotrexate ne fait plus de doute, la période optimale d’introduction de l’anti-TNFα dans le cours évolutif de la PR reste à préciser. Le risque principal à court terme est représenté par une augmentation possible des infections et de leur gravité. L’anakinra a démontré son efficacité dans la PR en association au méthotrexate. La stratégie thérapeutique est élaborée au cas par cas par le spécialiste. Elle associe l’information du patient, une approche psychologique, les traitements médicamenteux généraux (antalgiques, antiinflammatoires, traitements de fond) et locaux, la réadaptation fonctionnelle et parfois la chirurgie. Une prise en charge globale est particulièrement nécessaire dans les formes sévères. Si les nouveaux traitements apportent une amélioration dans la prise en charge de la PR, ils présentent l’inconvénient d’un cout élevé. Mots clés : adalimumab, AINS, anakinra, anti-TNFα, corticoïdes, étanercept, hydroxychloroquine, infliximab, léflunomide, méthotrexate, polyarthrite rhumatoïde, sulfasalazine. 3 Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique Facteurs antihémophiliques Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique Évaluation thérapeutique Éditorial La polyarthrite rhumatoïde aujourd’hui : une image qui change Plusieurs éléments sont venus modifier la définition de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Elle reste le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent et le plus sévère. L’expérience clinique montre pourtant que ces éléments de fréquence et de gravité sont difficiles à quantifier. Peut-on en effet comptabiliser de la même façon des manifestations articulaires intermittentes sans destruction après plusieurs années d’évolution et une atteinte chronique, polyarticulaire avec destruction articulaire précoce qui va détruire rapidement les articulations atteintes. Cette clarification de la définition devient absolument cruciale car aujourd’hui le choix des traitements doit permettre de mieux adapter le traitement au profil de chaque patient. Deux attitudes opposées sont possibles. La première, classique, repose sur le recueil d’arguments de gravité pour traiter de manière plus agressive. Le risque est de ne pouvoir contrôler le processus non réversible de la destruction. L’autre approche vise à traiter d’emblée, quels que soient les signes de gravité initiaux, en associant les médicaments les plus efficaces. Cette approche logique expose éventuellement au risque de traiter certains malades de manière excessive. Pour améliorer l’aide à la décision, des marqueurs de gravité apparaissent plus utiles que des marqueurs de diagnostic. Ainsi le taux de facteurs rhumatoïdes est un marqueur associé à un plus mauvais pronostic alors que sa valeur diagnostique est très imparfaite. En effet des facteurs rhumatoïdes sont mis en évidence dans de multiples situations. Les anticorps dirigés contre les protéines citrullinées apportent une bien meilleure spécificité. Les marqueurs de sévérité, la détection de la dégradation articulaire par des clichés radiographiques manquent de sensibilité. L’IRM apparaît plus performante au stade précoce. Les marqueurs biochimiques de la dégradation et de la construction de la matrice ont une place à prendre surtout s’il est possible d’individualiser le métabolisme de la membrane synoviale, du cartilage et de l’os. Aujourd’hui le démembrement des marqueurs génétiques justifie un effort de validation précise sur des groupes de malades bien définis. Cependant il faut regretter que ces approches modernes ne fassent pas l’objet d’études spécifiques lors des essais cliniques thérapeutiques. La compréhension de la physiopathologie de la PR a progressé par la démonstration du rôle déterminant des cytokines dans l’inflammation et la destruction articulaires. Cependant, ces cytokines inflammatoires n’interviennent qu’à un stade tardif du processus destructeur. Les composants spécifiques susceptibles d’éclairer les facteurs d’induction sont difficiles à identifier. Aujourd’hui si on regroupe cytokines, chémokines, facteurs de croissance, on identifie une centaine de facteurs susceptibles de contribuer à la présentation clinique de la PR. Ceci suggère autant d’actions inhibitrices. Le choix s’élargit encore si on envisage une approche probablement plus physiologique d’induction des cytokines régulatrices et anti-inflammatoires. L’expérience clinique a montré l’effet parfois spectaculaire de l’inhibition du TNF ou de l’IL-1. Cette efficacité s’explique par les interactions synergiques entre les cytokines inflammatoires. Ce Dossier du CNHIM analyse en détail les modalités et les résultats de la prise en charge thérapeutique de la PR. On peut schématiser comme suit l’évolution des cinquante dernières années. La chirurgie de la hanche, puis du genou a permis de mieux contrôler le caractère grabataire. La cortisone a permis un contrôle symptomatique des signes inflammatoires. Le méthotrexate a nettement amélioré la qualité de la vie en freinant l’évolution vers le handicap. Plus récemment les inhibiteurs des cytokines ont amplifié cet effet par une action complémentaire sur la prévention de la destruction. Avec ces outils, aujourd’hui l’ambition doit être le maintien du sujet atteint de PR dans le système économique et social. La prise en charge d’une PR est obligatoirement multidisciplinaire. Une information régulière et actualisée aux professionnels de santé est indispensable. L’association méthotrexate et anti-inflammatoires non stéroïdiens a souvent été dénoncée. Elle est pourtant pratiquement constante. Inversement l’ajout supplémentaire et brutal d’un diurétique ou de BACTRIM® au méthotrexate est beaucoup plus banalisée. Le risque de toxicité hématologique voire d’aplasie est pourtant réel. Si des progrès significatifs ont été réalisés dans la prise en charge globale, la PR reste une maladie complexe où l’identification des mécanismes inducteurs est nécessaire au démembrement des formes cliniques. Cette compréhension est la voie vers une approche préventive. Pr Pierre Miossec Immunologie clinique et rhumatologie Hôpital Edouard Herriot, Lyon Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4 4 Polyarthrite rhumatoïde Philippe Villano1, Frédérique Perotti1, Nathalie Chochoi1, Albert Darque1, Bénédicte Mugnier2, Xavier Puéchal3 et la participation du comité de rédaction Évaluation clinique 1 Service Pharmacie, Hôpital de la Conception, Marseille 2 Service Rhumatologie, Hôpital de la Conception, Marseille 3 Service Rhumatologie, Centre hospitalier Le Mans, Le Mans, Remerciements : Marie-Christophe Boissier (Bobigny), Pierre Miossec (Lyon), Jacques Pourel (Nancy), Thierry Thomas (St Étienne). 1. Introduction Le méthotrexate constitue le traitement de référence de la PR. Les anti-TNFα représentent une avancée majeure. Léflunomide et anakinra constituent des alternatives thérapeutiques. En bref La polyarthrite rhumatoïde est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Elle conduit à des destructions articulaires à l’origine d’un handicap parfois important. La PR s’accompagne d’une augmentation de la mortalité et de la morbidité. 2. Généralités : la polyarthrite rhumatoïde de l’adulte En bref La polyarthrite rhumatoïde est une affection fréquente et hétérogène qui touche surtout les femmes. Elle évolue par poussées qui finissent par créer des déformations et des destructions articulaires à l’origine d’un handicap parfois important. Le diagnostic est difficile au début. Les manifestations extra-articulaires participent à la sur-morbidité et à la sur-mortalité. Plusieurs travaux ont confirmé l’intérêt de l’introduction précoce d’un traitement de fond. Initialement décrite par le français Auguste LandréBeauvais dans sa thèse en 1799, la polyarthrite rhumatoïde (PR) constitue un véritable problème de santé publique. La PR est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. En terme de morbidité, si elle n’entraîne pas systématiquement un handicap grave, plus de la moitié des patients sont obligés d’arrêter leur activité professionnelle moins de cinq ans après le début de la maladie (84). Dans 10 % des cas, la PR engendre une invalidité grave en moins de deux ans (114). Les dépenses dues à cette maladie sont élevées, davantage du fait de l’exclusion des patients du système économique que des dépenses médicales et pharmaceutiques (88). De plus, la PR peut considérablement altérer la qualité de vie et provoque souvent de grandes difficultés familiales. 2.1. Définitions 2.1.1. Articulation Quatre éléments principaux constituent une articulation : l’os sous-chondral, le cartilage, la membrane synoviale, et le tendon (Figure 1). La PR est responsable d’une augmentation de la mortalité, multipliée par 2,26 par rapport à la population témoin du même âge (156). Elle réduit en moyenne la durée de vie de certains patients atteints de formes graves de 5 à 10 ans (114). La prise en charge de la PR, en particulier dans les formes graves, doit donc être globale et multidisciplinaire. L’intérêt d’un traitement précoce est actuellement démontré. Ce Dossier du CNHIM traite de tous les médicaments indiqués dans la PR en mettant plus particulièrement l’accent sur les immunosuppresseurs, ainsi que sur les nouvelles thérapeutiques - anti TNFα et antagoniste de l’IL-1 - récemment mises sur le marché. L’ordre d’apparition des monographies des différents médicaments est chronologique et ne reflète pas leur intérêt thérapeutique actuel, certains étant d’ailleurs abandonnés en pratique. Figure n°1 : Schéma en coupe d’une articulation normale (30). 5 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde 2.1.2. Arthrite l’OMS (CIM-10), elle appartient au chapitre " Maladies du système ostéo-articulaire, des muscles et du tissu conjonctif ", au groupe des " arthropathies " et au sous-groupe des "poly-arthropathies inflammatoires", avec la goutte et les arthropathies psoriatiques et entéropathiques. Elle est codée M05 si elle est séropositive (au facteur rhumatoïde) et sinon M06 (OMS). Évaluation thérapeutique Une arthrite est une atteinte inflammatoire de la membrane synoviale. Elle est caractérisée par une sécrétion anormale de liquide qui s’accumule dans l’articulation (" épanchement de synovie "). L’articulation est alors gonflée et douloureuse (Figure 2). L’évolution naturelle de la maladie peut se faire : - soit le plus souvent vers la destruction, à un degré variable, des éléments articulaires adjacents (cartilage, os, ligaments et tendons), pouvant entraîner des déformations et dysfonctionnements cliniquement mesurables, - soit vers la persistance de l’inflammation sans destruction articulaire, - soit vers la guérison (rare). L’arthrite rhumatoïde associe l’épanchement articulaire à une prolifération anormale des cellules de la membrane synoviale (" synovite "), véritable tumeur non maligne, aboutissant à un épaississement de celle-ci (" pannus synovial ") (30) (Figure 3). 2.1.3. Polyarthrite Le terme de polyarthrite est employé quand plusieurs articulations sont affectées. Ce sont les articulations périphériques qui sont généralement touchées, de façon symétrique (75). Il existe des formes plus ou moins graves de l’affection, allant de la PR peu sévère non destructrice à la PR très sévère et très invalidante (30). La PR peut se présenter sous deux aspects cliniques parfois associés (114) : - un rhumatisme inflammatoire chronique, évoluant par poussées, susceptible d’entraîner inconstamment déformations et destructions articulaires, - une maladie systémique, caractérisée par des manifestations extra-articulaires parfois graves et pouvant compromettre le pronostic vital des patients. 2.2. Épidémiologie La PR est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Les études épidémiologiques de la PR sont difficiles et donnent souvent des résultats divergents en raison de l’hétérogénéité de la maladie, de l’absence de marqueurs biologiques ou radiologiques de la PR au début de la maladie et de l’évolution des critères de classification internationaux (114). La PR est classiquement intégrée dans le groupe des maladies auto-immunes et des connectivites (114). Dans la classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes de 2.2.1. Prévalence La PR est observée partout dans le monde et dans tous les groupes ethniques (84). Sa prévalence dans la population adulte varie de 0,3 à 1,5 %. Aux Etats-Unis, la fréquence de la PR est estimée à 1 % tous sexes confondus (114). Cependant, dans certaines tribus nord-américaines (Yakima, Chippewa, Inuit), la prévalence est très élevée, pouvant atteindre 5,3 % (6). En Afrique, la PR est également particulièrement fréquente dans certaines ethnies. En Asie, elle varie de 0,3 à 0,8 %. En France, la prévalence de la PR tous sexes confondus dans la population française varie de 0,31 à 0,8 %. Certaines études ont montré une fréquence particulièrement faible de PR dans certaines régions : 0,17 % dans la région d’Angers (0,10 % chez les hommes et 0,23 % chez les femmes) (15). Figure n°2 : Schéma en coupe d’une arthrite (30). 2.2.2. Incidence L’incidence (nombre de nouveaux cas par an) semble assez faible en France. Ainsi, dans une étude dans le Nord, l’incidence a été évaluée à 8,8 pour 100 000, soit 12,7 femmes pour 100 000 et 4,7 hommes pour 100 000 (56). 2.2.3. Facteurs favorisants La PR peut apparaître à n’importe quel âge (il existe des PR juvéniles, affectant les enfants, aspects non traités dans ce dossier), mais elle s’observe surtout entre 40 et 60 ans. A cet âge, la prédominance féminine est très marquée. Cette différence de sexe s’atténue progressivement avec l’âge au-delà de 70 ans (114). Figure n°3 : Schéma en coupe d’une arthrite rhumatoïde (30). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 6 Polyarthrite rhumatoïde * Allèles à risque Seuls certains allèles de ces sous-groupes sont corrélés à la survenue d’une PR : - DRB1*0101/102 pour le DR1, - DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*0405 pour le DR4. Ces allèles sont dits " à risque ". Ils ont en commun le codage d’une série d’acides aminés homologues entre les positions 70 et 74 de la troisième région hypervariable de la chaîne β du HLA-DR (DRb3). Un "épitope commun" ou "partagé" semble ainsi prédisposer à la PR, bien que son rôle précis ne soit pas encore parfaitement élucidé. Le rôle de ces molécules de classe II étant de présenter l’antigène aux lymphocytes T (CD4+) auxiliaires, cette séquence d’acides aminés pourrait intervenir dans la reconnaissance d’un éventuel antigène déclenchant la maladie. Ces haplotypes sont à l’heure actuelle considérés comme des facteurs de susceptibilité et des marqueurs pronostiques de la sévérité de la PR (114). En effet, une homozygotie pour cette séquence d’acides aminés, particulièrement au niveau du DR4, est corrélé avec une maladie plus grave (destructions articulaires, nodules rhumatoïdes, poumon rhumatoïde, syndrome de Felty) (6). La PR est deux à trois fois plus fréquente au sein de la famille de sujets atteints. La prévalence des formes familiales est davantage augmentée en cas de gémellité monozygote (30 %) qu’hétérozygote (5 %) (6). 2.3. Étiologie Malgré les nombreuses études menées depuis des décennies, l’étiologie de la PR n’est pas établie. La PR étant une maladie polyfactorielle, les travaux s’orientent principalement vers la recherche de facteurs génétiques, de facteurs immunologiques (troubles de l’immuno-régulation et de l’auto-immunité), et de facteurs environnementaux (principalement des agents infectieux persistants ou déclenchants). Des facteurs psychologiques et hormonaux sont également évoqués. L’intrication de ces différents facteurs (de prédisposition davantage que déclenchants) est probablement requise pour le développement de la PR. 2.3.1. Facteurs génétiques 2.3.1.3. Les gènes codant pour les cytokines La fréquence des formes familiales atteste de l’importance des facteurs génétiques dans la pathogénie de la PR. Un polymorphisme des gènes codant pour les cytokines a été mis en évidence. Il est susceptible de modifier la quantité de cytokine produite et/ou leur structure (et donc leur activité) (89). Ainsi, il peut être envisagé l'hypothèse que les patients atteints de PR présentent un phénotype de faible répondeur Th2 (cytokines antiinflammatoires) et/ou fort répondeur Th1 (cytokines pro-inflammatoires). 2.3.1.1. Les gènes codants Figure 4 Différents gènes peuvent intervenir dans la susceptibilité à la PR : - principalement les gènes du système HLA de classe II (protéines de surface des leucocytes), - les gènes codant pour les chaînes α ou β du récepteur des lymphocytes T, - les gènes des immunoglobulines, - les gènes du système de l’apoptose (système FASLigand), - les gènes codant pour les séquences régulatrices du TNFα (Tumor Necrosis Factor α), 2.3.2. Facteurs immunologiques Comme d’autres affections associées à certains types de gènes HLA de classe II, la PR semble être une maladie " auto-immune ". Des auto-anticorps dirigés contre le fragment Fc des immunoglobulines G, les facteurs rhumatoïdes (FR), sont sécrétés par les lymphocytes B dans le sang et le liquide synovial de 80 % des patients atteints de PR. Ces PR sont dites " séropositives ". De fortes concentrations de FR sont corrélées à une PR plus sévère au niveau des articulations et des nodules sous-cutanés (6). Cependant, les FR ne sont pas responsables de la PR. En effet, le FR est sécrété dans d’autres affections caractérisées par une stimulation antigénique chronique (endocardite d’Osler, tuberculose, syphilis, leishmaniose, viroses, toxicomanie intraveineuse et cirrhose). De plus, les FR sont parfois retrouvés chez des sujets sains, généralement âgés (6). - les gènes codant pour les cytokines. 2.3.1.2. Les gènes du système HLA de classe II Les gènes du système HLA de classe II (protéines de surface des leucocytes) jouent probablement un rôle dans la régulation de la présentation antigénique et dans l’expression quantitative des molécules de classe II à la surface des cellules (114). * Sous-groupes HLA-DR1 et HLA-DR4 Deux groupes d’allèles du système HLA II semblent plus particulièrement associés à la PR : - HLA-DR1 (ou DRB1*01), - et HLA-DR4 (ou DRB1*04). Le rôle d’autres facteurs immunologiques est également étudié : anomalie de la clairance ou de la solubilisation des complexes immuns, dysrégulation du réseau idiotypique… (114). Parmi les sujets caucasiens originaires d’Europe de l’Ouest, le groupe HLA-DR4 est retrouvé chez 60 à 70 % des patients versus 25 à 30 % chez les groupes témoins. Le groupe HLA-DR1 est retrouvé chez la majorité des patients négatifs pour le DR4, ainsi que chez les patients originaires d’autres groupes ethniques (6), soit 38 % du total des patients atteints de PR (88). 2.3.3. Facteurs environnementaux La PR étant plus ou moins fréquente selon la localisation géographique, certains facteurs environnementaux pourraient intervenir dans le déclenchement de la maladie, voire de son expression. (suite page 9) 7 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Le sexe-ratio femme/homme tous âges confondus est de 2 à 3 (6). Les travaux ayant tenté de mettre en évidence un trouble hormonal n’ont pas abouti à des résultats définitifs (30). Polyarthrite rhumatoïde Évaluation thérapeutique Gène HLA-DR4 (allèles Dw4 ou Dw14, ouDw15) HLA-DR1 (allèle Dw1) TRANSCRIPTION Région = hypervariable = Epitope commun 1ère 2ème 3ème DR-β3 AA 70 AA 74 Chromosome 6 Protéine HLA-DR DR-β3 Présentation de l’antigène (inconnu) aux L.T. CD4 + Reconnaissance de l’antigène Cascade d’évènements (mécanismes non spécifiques) Inflammation synoviale Figure n°4 : Implication des facteurs génétiques du système HLA dans la phase d'initiation de la PR (référence CNHIM). Dw4 =r DRB1*0401 ; Dw14 = DRB1 0404 ; Dw15 = DRB1*0405 et Dw1 = DRB1*0101/102 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 8 Polyarthrite rhumatoïde aussi bien l’immunité cellulaire qu’humorale. La prolifération cellulaire constitue un phénomène autoentretenu et persistant. L’ensemble des processus n’est encore pas totalement élucidé, mais de nombreuses découvertes permettent de reconstituer les mécanismes aboutissant à la synovite et au pannus synovial. De nombreux antigènes " candidats " ont été évoqués, au premier rang desquels les agents infectieux. Si les streptocoques, les bacilles diphtériques, les mycoplasmes et le Clostridium perfringens ont été incriminés, puis innocentés faute de preuve, les mycobactéries, l’Escherichia coli, le virus d’Epstein Barr (EBV) et certains rétrovirus pourraient initier la maladie par un mécanisme de similitude antigénique. Ainsi, il existe une homologie de séquence entre "l’épitope partagé" et la protéine DNA-J d’E. coli ou une protéine du virus EBV. Ce mimétisme moléculaire pourrait expliquer le développement d’une immunité croisée. 2.4.1. Immunopathologie des lésions articulaires Arbitrairement, différentes phases peuvent être distinguées dans le processus de la maladie : initiation, recrutement cellulaire et inflammation, prolifération synoviale et destruction de l’articulation, réparation. Ces différentes phases pourraient se dérouler en même temps sur des sites différents de l’articulation. Des antigènes endogènes ont également été suspectés : collagène de type II, glycoprotéine 39 du cartilage, facteur rhumatoïde… (6, 114). 2.4.1.1. Phase d’initiation Figure 5 2.3.4. Facteurs psychologiques L’étiologie de la PR n’étant pas établie, cette phase reste la moins connue à ce jour. Certains facteurs (cf. 2.3.2.) créent les conditions favorables à l’apparition de la maladie. Un antigène serait présenté aux lymphocytes T CD4+ par les molécules du système HLA de classe II (DR4 ou DR1 par exemple). Ces lymphocytes sécrètent alors l’interféron γ et l’interleukine 2 (IL2). La localisation exacte de cette interaction pourrait être à distance de l’articulation (114). Il n’existe pas de terrain psychologique particulier prédisposant à la PR. Cependant, la maladie ou une poussée peut être induite par un traumatisme affectif (deuil, divorce, accident, etc). La PR peut aussi apparaître dans les suites d’un accouchement. Ces notions sont importantes à repérer, car elles peuvent orienter le diagnostic devant un rhumatisme inflammatoire au début. Par ailleurs, il est essentiel d’accompagner ces patients de point de vue psychologique, dans le cadre d’une prise en charge multidisciplinaire (114). 2.4.1.2. Phase de recrutement et inflammation Figures 6 et 7 Une importante néovascularisation de la membrane synoviale se développe et permet le recrutement des lymphocytes, T et B, des monocytes et des polynucléaires neutrophiles sanguins. Ces éléments figurés traversent la paroi des néo-vaisseaux grâce aux cellules endothéliales et aux molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1, …). L’activation des lymphocytes T CD4+ lors de la phase d’initiation déclenche la cascade d’activation des autres cellules immunitaires (lymphocytes B activés en plasmocytes producteurs de facteur rhumatoïde, de macrophages…). Secondairement, les cellules synoviales (macrophages synoviaux, fibroblastes, cellules dendritiques) sont activées et sécrètent de nombreuses cytokines (TNFα et interleukine-1 en particulier) et également des métalloprotéases (collagénases, stromélysine), responsables des lésions articulaires. Ces cellules activées sont stimulées par ces mêmes cytokines et prolifèrent. Les cytokines jouent un rôle majeur dans l’immunopathologie de la PR. Il existe un déséquilibre entre : - les cytokines pro-inflammatoires ou Th1 (TNFα, IL1, IL6, IL8), produites en excès, - et les cytokines anti-inflammatoires ou Th2 (IL4, IL10, IL13), ainsi que les récepteurs solubles du TNFα et l’antagoniste du récepteur de l’IL1, produits en quantités insuffisantes. 2.3.5. Facteurs hormonaux Certaines observations cliniques font soupçonner l’intervention de facteurs hormonaux au cours de la PR. * Axe hypothalamo-hypophyso-gonadique La PR est à nette prédominance féminine et survient souvent en période périménopausique. Une rémission est fréquente durant la grossesse et une poussée quasi constante après l’accouchement. Les contraceptifs estroprogestatifs diminuent la sévérité de la PR sans en réduire l’incidence. Les femmes ayant allaité auraient des PR plus sévères que les autres. Il n'y a pas d’anomalie du métabolisme des estrogènes ou de la progestérone chez ces femmes. Les taux de base de la prolactine ne sont pas affectés, mais le rythme circadien serait modifié. La PR masculine peut être associée à une hypoandrogénie. * Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien Les taux de base du cortisol sont normaux, mais la réponse cortisonique au stress serait insuffisante et le rythme circadien du cortisol serait affecté. * En conclusion Il existe une étroite interaction entre le système endocrinien et le système immunitaire (neuro-peptides). Il est donc possible que ces facteurs hormonaux facilitent le passage de la PR de la phase d’initiation à la phase inflammatoire (114). Les Th1 font libérer des métalloprotéases (cathepsine, collagénases, stromélysine) et des prostaglandines (PGE2) par les cellules synoviales activées ce qui aboutit à : - la destruction du tissu cartilagineux, - la résorption osseuse, 2.4. Physiopathologie L’inflammation semble être la résultante de dysfonctionnements du système immunitaire, mettant en jeu (suite page 11) 9 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique (suite de la page 7) Polyarthrite rhumatoïde Évaluation thérapeutique Entrée de l’antigène (inconnu) dans l’organisme IMMUNITE A MEDIATION CELLULAIRE IMMUNITE A MEDIATION HUMORALE Lymphocyte B Cellule présentant l’antigène Dégradation de l’Ag Présentation par le CMH du peptide issu de la dégradation Production d’Ig spécifiques, dont Facteur Rhumatoïde (FR) LEGENDE Reconnaissance = Antigène (Ag) = Immunoglobuline (Ig) de surface Lymphocyte T C D4 Th1 + ++ = Epitope = molécule du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) = HLA-DR = Récepteur du lymphocyte T (TCR) Production des cytokines pro-inflammatoires Figure n°5 : Reconnaissance de l'antigène (inconnu) lors de la phase d'initiation de la PR (référence CNHIM). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 10 Polyarthrite rhumatoïde * Rôle des chondrocytes Les chondrocytes jouent également un rôle actif. Une hyperplasie des chondrocytes est observée, avec augmentation des lacunes périchondrocytaires. Leur action est imparfaitement connue, mais les arthroplasties chirurgicales (ablation du cartilage) entraînent la guérison de la synovite chronique (114). - la prolifération pseudo-tumorale des synoviocytes, évoluant de façon chronique en raison d’une diminution de l’apoptose (mort cellulaire programmée) ; de plus, ces cytokines ont des effets systémiques. Il existerait une hiérarchie au sein des Th1. En particulier, le TNFα pourrait être produit en premier et réguler la production des autre cytokines Th1 (160) (Figure 6). * Rôle des cytokines Les cytokines sont impliquées dans la physiopathologie de cette phase. Les cellules synoviales activées sécrètent le TNFα et l’IL1, ainsi que des métalloprotéases (cathepsine, collagénases, stromélysine), responsables des lésions cartilagineuses. Ces cytokines, ainsi que des prostaglandines, sont retrouvées au niveau du cartilage, et activent les ostéoclastes qui produisent les lésions osseuses (114). 2.4.1.3. Phase de prolifération synoviale et des lésions articulaires Figure 7 Cette phase, contrairement à ce qui a longtemps été cru, semble indépendante des lymphocytes T. * Activation cellulaire L’activation des synoviocytes (cellules A ou macrophages et cellules dendritiques, cellules B ou fibroblastes) conduit au phénomène auto-entretenu de prolifération synoviale et à la formation du pannus. Ce phénomène peut se produire en dehors de toute inflammation ; ainsi, il a été rapporté des cas de patients traités avec succès de leur synovite inflammatoire continuant de détruire leurs articulations (114). L’activation cellulaire locale entraîne une accumulation cellulaire, qui résulte d’une prolifération non compensée par l’élimination par mort programmée (apoptose), globalement déficitaire (88). La formation du pannus résulte de l’accrochage de synoviocyte et de lymphocytes au cartilage grâce à des molécules d’adhésion (114). * Autres médiateurs De nombreux autres médiateurs non spécifiques sont aussi produits par les polynucléaires neutrophiles intra-articulaires : oxyde nitrique, PGE2, thromboxane, leucotriènes, facteur d’activation des plaquettes (PAF), ions superoxydes (114). Une cascade d’événements aboutit ainsi à un phénomène auto-entretenu. 2.4.1.4. Phase de réparation Cette phase peut être concomitante des précédentes, mais les processus réparatifs sont généralement insuffisants à compenser le processus de destruction. Certains facteurs de croissance, comme le TGFβ (Transforming Growth Factor β), induisent la synthèse de collagène et de protéoglycanes par les chondrocytes. L’IL10 et le TIMP (Tissue Inhibitor of Metalloprotease) inhibent la libération des métalloprotéases par les synoviocytes (produites largement en excès) (114). * Modifications cellulaires L’inflammation locale prolongée est susceptible d’induire des modifications moléculaires assez superposables à celles mises en évidence au niveau des cellules tumorales. L’augmentation de l’expression de proto-oncogènes, l’activation, voire la mutation de certains oncogènes (p53, p21) permettent de rendre compte de la difficulté d’un contrôle de ces anomalies à un stade tardif. Cette approche pousse à réaliser un contrôle thérapeutique le plus précoce possible non seulement des éléments inflammatoires, mais plus encore des capacités locales de prolifération cellulaire (88). α TNFα 2.4.2. Immunopathologie des manifestations extra-articulaires Les manifestations extra-articulaires de la PR sont inconstantes et polymorphes. Elles sont surtout observées chez des patients masculins présentant une maladie ancienne, avec un fort taux de facteur rhumatoïde. Les mécanismes immunopathologiques sont imparfaitement élucidés, multiples et peuvent être associés (114). (suite page 13) Macrophages cytokines pro-inflammatoires [IL-6] chemokines Augmentation de l’inflammation Endothélium molécules d’adhésion VEGF (Vascular endothelium growth factor) Migration cellulaire et infiltration tissulaire Angiogénèse Synoviocytes phase aiguë synthèse des métalloprotéases Augmentation de la C réactive protéine Destruction ostéocartilagineuse α dans la pathogénie de la PR. (In 160) Figure 6 : Effets du TNFα 11 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique (suite de la page 9) Évaluation thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde Lymphocyte T CD4 Th1 +++ Migration des lymphocytes T activés (néovascularisation, rôle des molécules d’adhésion) Augmentation de l’expression de proto-oncogènes Altération du cycle cellulaire Réduction de l’apoptose Accumulation dans la synoviale Prolifération des synoviocytes Production de cytokines Th1 > Th2 Accrochage au cartilage (molécules d’adhésion) EFFETS SYSTEMIQUES PROCESSUS INFLAMMATOIRE Production de métalloprotéases , prostaglandines DESTRUCTION CARTILAGE RESORPTION OS PANNUS Figure n°7 : Phase de recrutement et d'inflammation / Phase de prolifération (référence CNHIM). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 12 Polyarthrite rhumatoïde Les articulations sont le siège d’un processus inflammatoire s’exprimant cliniquement par une douleur réveillant le malade la nuit, maximale au réveil, avec enraidissement articulaire, cédant après une période de " dérouillage " plus ou moins longue (75). Il n’existe au début aucune déformation articulaire (114). Sont ainsi incriminés (114) : - certains gènes HLA DR : ils sont associés à la sévérité de la PR : ainsi les patients homozygotes pour les gènes HLA DRB1*0401 ou 0404 développent plus fréquemment nodulose, vascularite ou syndrome de Felty (PR séropositive avec leuco-neutropénie et splénomégalie), - les dépôts de complexes immuns dans différents organes cibles, constitués d’immunoglobulines G (IgG) associées à des facteurs rhumatoïdes de type IgG, IgA, IgM ou IgE, ou uniquement d’IgG auto-agrégées ; ils interviennent dans la pathogénie des manifestations extra-articulaires, en particulier vascularite et syndrome de Felty, de façon incomplètement élucidée, - un taux élevé d’IgA sérique : il est observé chez 15 à 23 % des patients atteints de PR, - les lymphocytes et les macrophages : ils participent à la constitution des nodules rhumatoïdes (souscutanés et viscéraux) et à la péricardite rhumatoïde, - les cytokines : elles sont largement produites par les synoviocytes activés et ont des effets systémiques ; l’IL6 induit la production de protéine-C réactive ou C réactive protéine (CRP) par le foie ; l’IL1 et le TNFα activent l’axe hypothalamo-hypophysaire et interagissent sur le système neuro-endocrine ; le TNFα joue un rôle majeur dans la genèse de l’asthénie liée à la PR. L’atteinte rhumatologique s’accompagne souvent aux mains et aux pieds d’une atteinte des tendons et de leur gaine synoviale : les ténosynovites (30). 2.5.1.2. Polyarthrite aiguë fébrile Dans 20 % des cas, la PR débute sous la forme d’une polyarthrite aiguë fébrile (39°C ou plus), avec une importante altération de l’état général, qui se déclare en quelques jours seulement (6). 2.5.1.3. Autres modes d’entrée Les autres modes d’entrée sont plus rares : - atteinte rhizomélique (hanches et épaules), surtout après la soixantaine, - mono-arthrite aiguë ou chronique, - manifestations intermittentes et migratrices du rhumatisme palindromique, - manifestations extra-articulaires isolées (vascularite, atteinte pleuro-pulmonaire, nodules rhumatoïdes…). 2.5.1.4 Diagnostic et diagnostics différentiels Le diagnostic de la PR est essentiellement clinique. Certains examens complémentaires permettent de classer la maladie, de situer son stade évolutif et d’éliminer d’autres affections. 2.5. Aspects cliniques et diagnostic * Critères de l’ARA Un diagnostic précoce est essentiel à la mise en œuvre d’une stratégie thérapeutique adaptée et efficace, apte à limiter les symptômes et surtout la progression vers les déformations articulaires irréversibles et invalidantes. Ce diagnostic est délicat. En effet, un certain nombre de rhumatismes inflammatoires présentent de nombreuses similitudes avec une PR et seule l’évolution permet de classer définitivement l’affection. La PR peut en outre s’exprimer selon des tableaux cliniques très variables selon les patients ; ainsi, les signes extra-articulaires, par exemple, peuvent être mis plus ou moins en avant. En 1987, l’American Rheumatism Association (ARA) modifie la définition élaborée en 1958 (111) des critères de classification de la PR (5). Au moins 4 des 7 critères suivants sont exigés ; les critères 1 à 4 doivent être présents depuis au moins 6 semaines : 1. Raideur matinale durant au moins 1 heure, 2. Arthrites d’au moins 3 groupes articulaires, 3. Arthrites touchant les mains, 4. Arthrites symétriques, 5. Nodules rhumatoïdes, 6. Facteur rhumatoïde sérique, 7. Signes radiologiques. 2.5.1. Circonstances de découverte Ces critères ne sont en aucun cas des critères de diagnostic. Leur rentabilité diagnostique est médiocre mais leur intérêt réside dans l’harmonisation des patients inclus dans les essais thérapeutiques. Les modalités de découverte de la PR sont très variables. La phase de début peut durer de quelques mois à quelques années. 2.5.1.1. Oligoarthrite distale * Diagnostics différentiels Les principaux diagnostics différentiels à évoquer devant une PR à son début sont résumés dans le tableau 1. Dans la majorité des cas, les patients atteints de PR présentent initialement un tableau d’oligoarthrite distale (70 % des cas). Les articulations touchées se localisent au niveau : - des mains : métacarpophalangiennes, surtout les 2ème et 3ème, et interphalangiennes proximales, - des poignets et/ou des avant-pieds : métatarsophalangiennes. 2.5.2. Phase d’état La phase d’état correspond à l’apparition des déformations caractéristiques de la maladie. Cependant, environ 30 % des patients n’en présentent pas et leurs clichés radiologiques ne révèlent aucune anomalie (114). L’atteinte est fixe et globalement symétrique, même si ce dernier caractère n’est pas toujours aisément discernable au début. 13 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique (suite de la page 11) Polyarthrite rhumatoïde Tableau 1 : Principaux diagnostics différentiels à évoquer devant une PR à son début (d’après 114). Évaluation thérapeutique Monoarthrite Arthrite infectieuse Tuberculose… ± Urgence rhumatologique Arthropathie métabolique — — Origine infectieuse Bactérie - Arthrite de Lyme - Virus - Parasite ± Urgence rhumatologique Connectivite Arthropathies métaboliques Polyarthrite Autres rhumatismes inflammatoires Arthrose Syndrome de Gougerot-Sjögren - Maladie lupique - Sclérodermie - Connectivites mixtes Sclérodermie systémique - Dermatomyosite Polymyosite - Vascularites (Wegener) Polychondrite atrophiante - Cryoglobulinémies Goutte - Chondrocalcinose — Spondylarthropathies - Rhumatisme psoriasique Pseudopolyarthrite rhizomélique - Polyarthrite oedémateuse du sujet âgé - Paranéoplasie Maladie de Whipple - SAPHO (Syndrome AcnéPustulose Hyperostose-Ostéite) - Purpura rhumatoïde - Rhumatisme post-streptococcique Rhumatisme intermittent - Sarcoïdose Polyarthrite amyloïde - Maladie de Behçet Rhumatismes inflammatoires non classables — — — Fibromyalgie Hémopathie 2.5.2.1. Manifestations articulaires — — — — Ces manifestations sont plus fréquentes chez les hommes. Elles sont surtout observées au cours des PR érosives, nodulaires, anciennes, fortement séropositives pour le facteur rhumatoïde et présentant des anticorps anti-nucléaires. Certaines peuvent être au premier plan et menacer le pronostic vital (114). Les principales atteintes extra-articulaires sont des nodules rhumatoïdes (tuméfactions sous-cutanées, voire tissulaires), des adénopathies et une splénomégalie, un syndrome sec, une vascularite rhumatoïde, des manifestations pleuro-pulmonaires, une péricardite rhumatoïde, des affections neurologiques, des atteintes oculaires (84). La synovite chronique se traduit cliniquement par une tuméfaction articulaire et est responsable des lésions, elles-mêmes déterminant des déformations rapidement irréversibles. Ces atteintes évoluent par poussées, mais des périodes de rémission plus ou moins complètes sont la règle (6). Chaque poussée entraîne une aggravation des lésions pré-existantes et souvent l’apparition de nouvelles localisations articulaires. Certaines formes de PR aboutissent à des déformations spectaculaires et à un important handicap fonctionnel. Tous les sites articulaires peuvent être touchés, à l’exception des rachis dorsal, lombaire et de l’articulation sacro-iliaque. Les mains, les poignets et les pieds sont atteints dans 90 % des cas. Les inter-phalangiennes distales sont habituellement respectées. Les ténosynovites (inflammation des gaines tendineuses) sont pratiquement constantes (6, 88, 114). Les diagnostics différentiels à ce stade sont exceptionnels, tant les déformations de la PR sont caractéristiques. 2.5.3. Évolution de la maladie L’hétérogénéité de la maladie se traduit par des évolutions très variables selon les patients. 2.5.3.1. Les différentes formes d’évolution Certaines PR sont bénignes : leur évolution peut s’interrompre ou bien elles entraînent peu de conséquences cliniques. D’autres ne comportent que des signes inflammatoires, sans déformation ni lésion radiologique. A l’opposé, des formes sévères sont responsables de destructions et déformations articulaires importantes, et génèrent rapidement une invalidité. Dans d’autres cas encore, les manifestations extraarticulaires menacent directement le pronostic vital. 2.5.2.2. Manifestations extra-articulaires Tableau 2 Les manifestations extra-articulaires de la PR traduisent le caractère systémique de cette affection. Elles sont très variées. Des signes généraux (malaise, fatigue, faiblesse, fièvre modérée) et une polyadénopathie discrète sont habituels au cours de la PR (6, 75). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 ± Urgence si atteinte viscérale 14 Tableau 2 : Principales manifestations extraarticulaires de la PR (d’après 114). Organe Manifestation Fréquence Signes généraux Fièvre Asthénie Anorexie Amaigrissement Très fréquents Ténosynovites ≈ constantes Organes hématopoïétiques Tendons Tissus sous-cutanés Muscles Poumons Système cardiovasculaire Système nerveux Œil Amylose Anémie Hyperplaquettose Adénopathies Splénomégalie Nodules rhumatoïdes Amyotrophie Myosite Atteinte iatrogène Pleurésie Fibrose interstitielle diffuse Nodules Syndrome de Caplan-Colinet Bronchiolite Péricardite Lésions valvulaires spécifiques Troubles de la conduction Vascularite Névrite ischémique Névrites sensitives distales Neuropathie par compression Syndrome de Gougerot-Sjögren Sclérite ou épisclérite — tion bénigne, la PR est responsable d’une invalidité importante et d’un surcroît de mortalité. Le suivi au long cours de patients atteints de PR a montré que leur risque d’être sévèrement limités dans leurs activités est multiplié par 6, leur risque d’arrêt de travail par 4, leur risque d’incapacité professionnelle par 10. Cinquante pour cent d’entre eux devront arrêter de travailler dans les dix ans qui suivent le diagnostic. Un surcroît de mortalité (par infections, manifestations systémiques et hémorragies gastro-intestinales) est corrélé au niveau d’invalidité (6). La durée de vie des patients est en moyenne réduite de 5 à 10 ans (84). 20-30 % 12-33 % 30-70 % 6,5 % 2.6. Evaluation de la PR L’évaluation de l’activité clinique de la PR est importante en pratique clinique, une fois le diagnostic posé, afin d’apprécier la sévérité de la maladie, et, in fine, de proposer une prise en charge thérapeutique individualisée. 10-30 % — Dans le cadre des essais cliniques visant à évaluer l’efficacité thérapeutique des traitements mis en œuvre dans la PR, des critères précis ont été développés et validés au cours des deux dernières décennies. Ceux-ci sont développés ci-après afin de permettre la bonne compréhension des essais cliniques. 2-4 % (40 %)* 1-2 % 0,4 % — 2.6.1. Paramètres à évaluer — 2.6.1.1. Conférence de consensus La conférence de consensus de l’OMERACT (Outcome Measurement in Rheumatoïd Arthritis Clinical Trials) en 1992 a permis de recenser les paramètres les plus pertinents pour apprécier l’activité de la PR (44) (Tableau 3). 2-10 % (40 %)* 3% _ 1 % (25 %)* La durée du dérouillage matinal, non citée, présente un intérêt certain en pratique clinique quotidienne, et ce critère est fréquemment repris dans la littérature (6, 114). 1% — — 2.6.1.2 Appréciation globale par le patient et par le médecin (13, 114) EVA et échelle de Likert sont utilisées. La question posée porte sur les 48 dernières heures. L’EVA va de 0 (meilleur état possible – maladie inactive) à 100 (pire situation possible – maladie très active). L’échelle de Likert comporte les classes : activité "nulle", "minime", "modérée", "importante", "très importante". L’évaluation du médecin doit être remplie avant et indépendamment de celle du patient. 21 % 2-5 % 5 % (14-26 %)* * Les fréquences indiquées entre parenthèses correspondent à des données autopsiques. 2.6.1.3. Douleur globale (13, 114) Il est admis que 20 à 30 % des PR connaîtront une évolution favorable, tandis que 10 à 20 % seront des formes graves. Dans 20 % des cas, la PR est monocyclique : après une poussée évolutive, l’affection régresse totalement. Les formes polycycliques concernent 70 % des patients, et les formes constamment progressives, 10 % (114). * Échelle EVA Le principal outil de mesure de la douleur est l’échelle visuelle analogique (EVA) ou échelle de Hutchinson. Elle se présente sous la forme d’une échelle ou d’un trait horizontal, généralement de 10 cm de long. Le patient indique lui-même comment il situe la douleur qu’il ressent entre ces deux extrémités. 0 2.5.3.2. Les conséquences Absence de douleur Bien que généralement considérée comme une affec15 100 Douleur très intense Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Évaluation thérapeutique Tableau 3 : Classement et intérêt des méthodes de mesure de l’activité de la polyarthrite rhumatoïde : résultats de la Conférence de Consensus de l’OMERACT (d’après 114). Manifestation 1 Nombre de synovites 3 Douleur 2 4 Nombre d’articulations douloureuses 6 Appréciation globale du patient Evaluation radiographique 7 Protéines de l’inflammation 8 Classe Intérêt I 9,0 II 9,1 Impact fonctionnel 5 Tableau 4 : Classification Steinbrocker (d’après 114). Appréciation globale du médecin 8,6 8,2 III 8,1 8,0 7,3 IV 4,3 L’échelle de Likert est une échelle semi-quantitative qui peut être utilisée pour l'évaluation de la douleur. Elle offre généralement cinq possibilités d’intensité de douleur, assorties d’une cotation chiffrée. 0 1 Douleur faible 2 Douleur modérée 3 4 Définition Le patient peut vaquer à ses occupations habituelles sans aucune limitation. Le patient a une activité normale malgré un certain handicap (douleur ou limitation des mouvements). Le patient a une impotence fonctionnelle importante avec réduction nette de son activité, mais lui permettant encore quelques occupations et lui laissant une certaine autonomie. Le patient a une impotence fonctionnelle totale ou subtotale. Il est confiné au lit ou cloué à son fauteuil. Il ne peut se passer de l’aide d’une tierce personne. * Échelles de qualité de vie. Le retentissement de l’incapacité fonctionnelle sur la qualité de vie est de plus en plus pris en compte, lors d’études épidémiologiques, mais aussi dans les essais cliniques. Les échelles de mesure de la qualité de vie permettent en effet d’explorer les différentes composantes de la santé d'un individu (santé physique, santé psychologique, insertion sociale, relations familiales) et finalement constituent un excellent outil d’évaluation des traitements, ceux-ci ayant pour but général d’améliorer la qualité de vie. Les échelles les plus utilisées en rhumatologie sont : - l’échelle généraliste SF36 (Short Form 36) - et l’Arthritis Impact Measurement Scale (AIMS), adaptée et validée en français sous le nom d’Echelle de Mesure de l’Impact de la PR (EMIR) (106). Douleur Douleur intense très intense 2.6.1.4. Indices articulaires (13, 114) Le nombre d’articulations enflées (synovites) et le nombre d’articulations douloureuses ou enraidies à la pression ou à la mobilisation passive constituent deux critères très fréquemment utilisés dans les essais cliniques. Ils sont considérés comme des marqueurs de l’activité de la PR. Certains auteurs ont cherché à affiner ces chiffres bruts en attribuant des scores à chaque articulation. Ainsi, le score de Ritchie consiste à attribuer un score à chacun des 28 sites articulaires pré-définis : - 0 : pas de douleur, - 1 : douleur à la pression, - 2 : douleur associée à une grimace, - 3 : mouvement de retrait. Le score total est obtenu par la somme des scores de chaque articulation. Un score moyen compris entre 0 et 3 est généralement calculé dans les essais. * Échelles de retentissement fonctionnel : l’Health Assessment Questionnaire (HAQ) (56). 2.6.1.6. Marqueurs de l’inflammation Les deux paramètres habituellement utilisés comme marqueurs de l’inflammation sont la vitesse de sédimentation (VS) globulaire et la C protéine réactive (CRP) (13, 114). Des travaux plus récents proposent d’évaluer 28 sites articulaires, en partie différents de l’indice de Ritchie, en comptant le nombre d’articulations douloureuses et le nombre d’articulations enflées (synovites). 2.6.1.7. Evaluation radiographique (13, 114) * Apport de la radiologie Environ 75 % des patients développent des érosions articulaires. Les anomalies radiographiques apparaissent en général durant les cinq premières années qui suivent le début de la maladie. L’évolution radiographique est très variable, ce qui traduit encore une fois la très grande hétérogénéité de la PR. 2.6.1.5. Impact fonctionnel et qualité de vie (13, 114) * Classification de Steinbrocker La classification la plus ancienne des patients atteints de PR en fonction de l’impotence fonctionnelle est celle de Steinbrocker, qui date de 1949 (Tableau 4). Les clichés radiologiques standards permettent d’apprécier la sévérité de la PR, puis son éventuelle progression, le bilan radiologique étant régulièrement répété. Cette classification a été reprise par l’American Rheumatism Association (ARA), renommée plus tard American College of Rheumatology (ACR). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 de * Indice de Lee L’indice de Lee est un auto-questionnaire composé de 17 questions (“Pouvez-vous vous peigner derrière la tête ?”...). Les réponses sont cotées : 0 = facile, 1 = difficile, 2 = impossible. L’indice correspond à la somme des notes obtenues à chaque question. Il est peu utilisé. * Échelle de Likert Absence de douleur fonctionnelle 16 Polyarthrite rhumatoïde Cependant, il n’existe pas de corrélation entre les signes radiologiques et cliniques : les lésions peuvent progresser chez un patient qui ne souffre pas ; certaines articulations douloureuses ne révèlent pas d’érosion sur les clichés radiologiques (114). Les signes radiologiques sont retardés de plusieurs mois par rapport aux données cliniques (84). - un “dérouillage matinal” d’une durée supérieure ou égale à 45 minutes, - un vitesse de sédimentation globulaire supérieure ou égale à 28 mm à la première heure. * Critères de rémission de Pinals En 1981 des critères de rémission ont été élaborés (102). Au moins 5 des signes suivants sont requis pendant au moins deux mois consécutifs : - Raideur matinale inférieure à 15 minutes, - Absence d’asthénie, - Absence de douleur articulaire, - Absence de douleur articulaire à la mobilisation, - Absence de signe inflammatoire des articulations ou des gaines tendineuses, - VS < 30 mm/h (femme) ou 20 mm/h (homme). * Les lésions Les lésions observées sont un pincement de l’interligne articulaire (altération du cartilage) et des érosions osseuses, associés à une déminéralisation périarticulaire difficile à quantifier. * Les indices radiographiques Les radiographies simples suffisent et peuvent être analysées par des indices validés et fiables. Ceux-ci consistent à coter la sévérité de l’atteinte radiologique de chaque articulation afin d’obtenir un score global. * Critères de rémission de l’ACR Une rémission est définie par l’ACR de façon précise (2) (auparavant décrite par les critères ARA 1987 et Pinals) (103). Un patient atteint de PR est considéré en rémission clinique en l’absence de : 1) symptôme de douleur articulaire inflammatoire, 2) raideur matinale, 3) fatigue, 4) synovite à l’examen clinique, 5) progression des lésions radiologiques, sur clichés successifs, 6) élévation de la VS ou de la C protéine réactive. — Indice de Larsen L’indice de Larsen est rapide, mais n’est pas dénué de subjectivité. Chaque articulation est cotée de 0 à 5, par comparaison à un atlas radiographique comportant les différents stades : - 0 : pas de lésion osseuse ou articulaire, - 1 : une ou plusieurs lésion(s) discrète(s) : gonflement des tissus mous péri-articulaires, ostéopénie, pincement de l’interligne articulaire, - 2 : lésions certaines, érosion, pincement articulaire, - 3 : destruction articulaire moyenne, - 4 : destruction articulaire sévère ; déformations des articulations portantes, - 5 : destruction articulaire très sévère ; déformations importantes ; disparition des surfaces articulaires. Le score des poignets est multiplié par 5. La somme des scores de chaque articulation permet d’obtenir un index / 160 (72, 73). 2.6.2.2. Evaluation de la réponse au traitement Des outils fiables, reproductibles, sensibles et validés ont été élaborés en vue d’évaluer l’efficacité des traitements de la PR, particulièrement les traitements de fond. Les indices composites développés pour mesurer la variation de l’activité de la PR, respectivement aux Etats-Unis et en Europe, sont les critères ACR et le DAS. — Indice de Sharp et indice de Sharp modifié L’indice de Sharp et l’indice de Sharp modifié par Van der Heijde sont plus précis, mais leur réalisation est longue et nécessite des lecteurs entraînés : ils sont davantage réservés à une utilisation lors d’essais cliniques. A chaque site articulaire sont attribués 2 scores distincts : un pour les érosions osseuses (0 à 5), un pour le pincement de l’interligne articulaire (de 0 à 4). Le score global d’érosion (0 à 280) et le score global de pincement (0 à 168) ainsi obtenus sont additionnés pour avoir le score total (0 à 448 du score de Sharp modifié par Van der Heijde) (136). * Les critères ACR Les critères ACR sont une adaptation des critères de Paulus. — Définitions Selon ces critères, un patient est considéré comme ayant répondu favorablement à un traitement si, sous l’effet du traitement, il répond aux critères suivants : - Amélioration de la douleur évaluée par un indice articulaire d’au moins X % et - Amélioration du nombre d’articulations douloureuses d’au moins X % et - Amélioration d’au moins X % de 3 des 5 paramètres suivants : 1. Douleur évaluée par le patient, 2. Appréciation globale du patient, 3. Appréciation globale du médecin, 4. Impotence fonctionnelle appréciée par le patient, 5. Inflammation biologique (VS ou CRP). 2.6.2. Évaluation clinique Les différents critères décrits précédemment ne peuvent être utilisés isolément : c’est leur association qui permet de décrire la sévérité de la PR. 2.6.2.1. Evaluation de l’activité clinique de la PR * Critères d’activité de la FDA (1986) Selon la Food and Drug Administration (FDA) au moins 3 des 4 critères suivants doivent être réunis pour affirmer l’activité d’une PR : - un nombre d’articulations douloureuses supérieur ou égal à 6, - un nombre d’articulations enflées supérieur ou égal à 3, Remarque : X % = 20 % pour les " critères ACR 20 ", = 50 % pour les " critères ACR 50 ", = 70 % pour les " critères ACR 70 ". 17 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique * Critères européens d’activité : une PR est dite active lorsque le DAS est 28 ≥ 3,2 (cf DAS 28). Polyarthrite rhumatoïde Évaluation thérapeutique Ainsi un taux d’ACR 20 de 62 % dans un essai thérapeutique signifie que 62 % des patients ont présenté une réponse au traitement d’au moins 20 % (ils peuvent être en rémission ou avoir une réponse bien supérieure à 20 %). Pour le DAS, comme pour le DAS28, il existe des réglettes spéciales pour éviter des calculs fastidieux. La réponse au traitement est jugée sur la baisse du score d’activité et sur le score d’activité maximum atteint au cours du suivi (Tableau 5). — Intérêt du DAS Pour pouvoir espérer observer une réponse significative, les essais doivent inclure des patients actifs donc avec un DAS minimum de 2,2 ou DAS28 minimum de 3,2. * Le critère DAS — Définition Le Disease Activity Score (DAS) ou critère de l’European League Against Rheumatism (EULAR) (142, 143) est un index composite dont la construction peut paraître complexe. Une cohorte de patients atteints de PR récente (moins d’un an) et sans traitement de fond à l’inclusion a été suivie de façon prospective pendant 3 ans. L’activité de la maladie a été déduite des décisions thérapeutiques des rhumatologues traitant ces patients : - la maladie a été considérée active si un traitement de fond était débuté ou modifié, - la maladie a été considérée pas ou peu active si le traitement de fond était arrêté pour rémission ou si aucun traitement de fond ou si aucune modification de traitement de fond n’était nécessaire pendant 1 an. Ces deux scores composites, DAS et DAS28, utilisés en lieu et place de multiples variables cliniques et biologiques, sont fiables, reproductibles et sensibles au changement. Leur emploi permet d’augmenter la puissance des études et de comparer les patients et les résultats d’une étude à l’autre. Cependant, ce score dont le mode de calcul paraît très complexe, est largement délaissé dans les essais nord-américains. La corrélation entre les deux modes d’expression de la réponse clinique est très bonne, avec moins de 3 % de résultats discordants (144). L’analyse statistique (régression logistique multiple) des paramètres cliniques, biologiques, objectifs et subjectifs, a permis d’isoler deux formules, l’une incluant l’appréciation globale du patient sur une EVA, l’autre non. — Formules - Première formule : DAS = 0,53938 x√(Ritchie) + 0,06465 x (nombre de synovites / 44) + 0,33 x ln(VS) + 0,224 3. Traitements et stratégie thérapeutique En bref L’objectif du traitement est de stopper l’évolutivité de la maladie pour maintenir la fonction articulaire, éviter les déformations et conserver l’autonomie fonctionnelle et l’insertion socio-professionnelle du patient. L’obtention d’une rémission reste cependant rare. La stratégie thérapeutique est élaborée au cas par cas par le médecin spécialiste. Elle associe l’information du patient, une approche psychologique, les traitements médicamenteux généraux (antalgiques, anti-inflammatoires, traitements de fond) et locaux, la réadaptation fonctionnelle et parfois la chirurgie. Une prise en charge globale est particulièrement nécessaire dans les formes sévères. Le méthotrexate est le chef de file des traitements conventionnels. Il est au centre des associations thérapeutiques actuellement proposées. Une meilleure connaissance du rôle des cytokines pro-inflammatoires comme le TNF α et l’interleukine 1 a permis l’élaboration de thérapeutiques ciblées comme les anti-TNF ou l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 1. Les anti-TNF sont souvent remarquablement efficaces dans les formes résistantes aux thérapeutiques conventionnelles. - Deuxième formule : DAS = 0,54 x √(Ritchie) + 0,065 x (nombre de synovites / 44) + 0,33 ln(VS) + 0,0072 x (EVA) Ces formules fournissent un score. La valeur seuil a été déterminée à 3. Une maladie est dite " faiblement active " quand le score est ≤ 2,4 et " à forte activité " quand le score est ≥ 3,7. Une variation de 1,2 points correspond à une variation cliniquement significative. Dans un but de simplification, le score a été modifié : l’indice de Ritchie et le compte des synovites sur 44 articulations ont été remplacés par l’évaluation du nombre d’articulations douloureuses et du nombre d’articulations gonflées parmi 28 articulations. Ce nouveau score se nomme DAS28 (108) : - DAS28 DAS28 = 0,56 x √(nombre d’articulations douloureuses 28) + 0,28 x (nombre de synovites 28) + 0,7 x ln(VS) + 0,014 x (EVA) Tableau 5 : Critères de réponse de l’EULAR, basés sur le DAS ou le DAS28. (d’après 13, 142 et 143). DAS atteint durant le suivi DAS28 atteint durant le suivi 3,7 ≥ DAS > 2,4 5,1 ≥ DAS28 > 3,2 DAS ≤ 2,4 DAS > 3,7 DAS28 ≤ 3,2 DAS28 > 5,1 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Amélioration du DAS Amélioration du DAS Amélioration du DAS (DAS ou DAS28) (DAS ou DAS28) (DAS ou DAS28) > 1,2 ≤ 1,2 et > 0,6 ≤ 0,6 Bonne réponse Réponse modérée Réponse modérée 18 Réponse modérée Absence de réponse Absence de réponse Absence de réponse Réponse modérée Absence de réponse Polyarthrite rhumatoïde 3.1. Généralités Leur posologie peut souvent être réduite au bout de quelques mois, mais il est nécessaire de la réaugmenter lors des poussées. La présentation des monographies adoptée dans cet article, certes criticable, se veut exhaustive et le plus souvent chronologique, sans préjuger de l’importance thérapeutique des différents médicaments étudiés, celle-ci faisant l’objet d’une évaluation en fin de chaque monographie, évaluation servant de base à la stratégie thérapeutique proposée en fin d’article. Ainsi s’expliquent, par exemple, la présence des sels d’or médicaments pratiquement abandonnés - et l’ordre d’apparition tardive du méthotrexate - médicament majeur dans le traitement de la PR. L’action des traitements de fond conventionnels ne se manifeste pas avant 3 ou 4 mois, sauf pour le méthotrexate et la sulfasalazine (4 à 6 semaines). Ces traitements ont longtemps été dénommés DMARD (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug). Actuellement, il est fait appel au concept de : 3.1.1. Nécessité d’une approche multidisciplinaire - SMARD (Symptoms Modifying Anti-Rheumatic Drug), c’est à dire de médicaments qui améliorent les symptômes cliniques de la maladie sans effet démontré sur l’évolution radiographique, Maladie très hétérogène, la PR nécessite une prise en charge multidisciplinaire et adaptée à la symptomatologie de chaque patient. - DCART (Disease Controlling Anti-Rheumatic Therapy), c’est à dire de médicaments qui améliorent et maintiennent la fonction articulaire et qui préviennent ou ralentissent la progression radiographique pendant au moins un an. Les patients reçoivent généralement une association d’AINS, corticoïdes et/ou SMARDs (2). Les médicaments ne constituent qu’une facette de la stratégie thérapeutique. Il peut leur être associé, en fonction de la sévérité des signes cliniques : - une réadaptation fonctionnelle, - une intervention chirurgicale, - une approche médico-psychologique. Chaque substance active ou classe pharmacologique fait l’objet d’une monographie. Les associations de substances actives ayant fait l’objet d’essais cliniques et les stratégies thérapeutiques proposées à mettre en œuvre en fonction du stade évolutif de la PR seront ensuite détaillées. L’information du malade est également un volet essentiel à sa compréhension de la pathologie, à son acceptation et à l’observance des traitements. Ainsi, c’est une véritable équipe soignante qui doit s’organiser pour répondre aux différents besoins du malade en fonction du stade évolutif de sa PR : rhumatologue, mais aussi médecin généraliste, médecin de réadaptation, psychiatre, chirurgien, kinésithérapeute, ergothérapeute, podologue, orthésiste, infirmière, diététicienne, psychologue, assistante sociale… La mise en place de réseaux de santé contribue à la coordination des soins et interventions (2, 114). Tableau 6 : Traitements médicamenteux de la PR. Traitements symptomatiques 3.1.2. Objectifs thérapeutiques 3.1.2.1. A court terme A court terme, le traitement de la PR a pour objectif de soulager les symptômes (douleur, raideur, fatigue) et de compenser le handicap fonctionnel. Antalgiques Niveaux I et II AINS Corticoïdes — Locaux et généraux — Antipaludéens de synthèse Hydroxychloroquine SMARD Sels d’or Dérivés sulfhydriles 3.1.2.2. A long terme Sulfasalazine A long terme, le traitement vise à freiner l’évolution de la maladie (conserver la fonction articulaire, éviter si possible les déformations, maintenir l’autonomie fonctionnelle et l’insertion socioprofessionnelle) et à diminuer la mortalité (87). Traitements Méthotrexate de 3.1.2.3. Rémission clinique L’idéal à atteindre est la rémission clinique. fond 3.1.3. Traitement médicamenteux Les médicaments utilisés dans le traitement de la PR appartiennent à des classes très variées (Tableau 6). 3.1.3.1. Traitements à visée symptomatique Immunodépresseurs Biothérapie Anti-TNFα Anti-cytokine Le rôle des traitements à visée symptomatique est de calmer les douleurs et de stopper le processus inflammatoire. Les traitements de fond n’agissant qu’avec retard, ces traitements à visée symptomatique sont utilisés lors de l’initiation de la thérapeutique. Autres traitements 19 Allochrysine Auranofine — SMARD D-pénicillamine Tiopronine SMARD — DCART — DCART Ciclosporine A Cyclophosphamide Chloraminophène Azathioprine Léflunomide DCART SMARD SMARD SMARD DCART Etanercept Infliximab Adalimumab DCART Dapsone Lévamisole Tétracyclines Interféron γ SMARD Anakinra Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique 3.1.3.2. Traitements de fond susceptibles de freiner l’évolution de la maladie, sur les plans clinique, biologique et/ou radiographique Polyarthrite rhumatoïde 3.2. Antalgiques 3.3.1. Renseignements généraux et galéniques Évaluation thérapeutique En bref Les antalgiques de niveau I et II représentent un appoint dans la prise en charge des douleurs de la PR. Les AINS, dont le chef de file est l’aspirine, forment un groupe chimique hétérogène. Une trentaine de substances actives sont commercialisées en France. Elles appartiennent à 5 classes chimiques : les arylcarboxyliques, les oxicams, les indoliques les anthraniliques et les pyrazolés. Les formes galéniques disponibles sont des formes orales solides (comprimés, sachets, gélules), à libération immédiate ou prolongée, des suppositoires ou des solutions injectables. Remarque préliminaire Les différentes caractéristiques de cette classe médicamenteuse ne seront pas abordées ici. Seules les particularités liées au traitement de la PR seront évoquées. Les avis divergent quant à la place à accorder aux antalgiques dans la prise en charge de la PR. Classe non évoquée par l’ACR dans ses recommandations thérapeutiques (2), elle est souvent préconisée dans le traitement symptomatique des poussées (87, 88, 114). Les antalgiques permettent de soulager rapidement les malades et sont généralement bien tolérés. 3.3.2. Propriétés pharmacologiques 3.3.2.1. Mécanismes d’action Les AINS réduisent ou suppriment les conséquences de la réaction inflammatoire sans préjuger de son étiologie ni de son mécanisme [Fiche de transparence AINS 1999]. Les AINS ont en commun certaines propriétés : - une activité anti-inflammatoire, mais aussi antalgique et antipyrétique, - une activité biologique sur les médiateurs de l’inflammation, notamment en inhibant la synthèse de prostaglandines (PG), Les antalgiques de niveau I (paracétamol) sont efficaces en cas de douleurs légères à modérées. Les antalgiques de niveau II (paracétamol + codéine, paracétamol + dextropropoxyphène, paracétamol + opium, tramadol) sont réservés aux formes sévères (114). - des effets indésirables communs, notamment une toxicité gastroduodénale plus ou moins importante. L’inhibition de la synthèse des prostaglandines est due au blocage de l’activité de la cyclo-oxygénase. Cette enzyme catalyse la première étape de conversion de l’acide arachidonique, issu des phospholipides membranaires, en prostaglandines, médiateurs de l’inflammation. L’inhibition est irréversible (aspirine) ou réversible (autres AINS). Elle explique en partie les propriétés des AINS, mais aussi la plupart de leurs effets indésirables (84). Les dérivés morphiniques (antalgiques de niveau III) sont en revanche très peu utilisés : ils apportent peu de gain d’efficacité par rapport aux antalgiques des paliers inférieurs, et au prix d’effets indésirables inacceptables par des patients par ailleurs polymédicamentés. Ils sont réservés aux patients fragiles (atteinte rénale ou digestive évolutive par exemple), demandant une réponse assez rapide et/ou lorsqu’il n’est pas souhaitable de majorer la corticothérapie. Le traitement symptomatique de la PR associe souvent les antalgiques aux anti-inflammatoires, stéroïdiens et/ou non stéroïdiens. Récemment ont été découverts deux systèmes de cyclo-oxygénases (84) : - la COX-1, enzyme constitutive, physiologiquement présente dans la plupart des tissus : elle induit la synthèse des prostaglandines "physiologiques", - la COX-2 : elle s’exprime essentiellement dans des conditions pathologiques, notamment au cours de l’inflammation. 3.3. AINS En bref Les AINS constituent une classe médicamenteuse très largement prescrite au cours des poussées aiguës de la PR malgré leur toxicité, notamment digestive. Les nouveaux AINS anti-COX-2 ont été développés afin de respecter la production "physiologique" des prostaglandines et de réduire, voire supprimer les effets indésirables des AINS classiques. Certaines substances actives ont une action anti-COX-2 préférentielle : namébutone (NABUCOX®), méloxicam (MOBIC®), nimésulide (NEXEN®). D’autres substances actives sont présentées comme sélectives de la COX-2 aux doses thérapeutiques : célécoxib ( CELEBREX®), rofécoxib (VIOXX®), parécoxib (DYNASTAT®). La prescription des antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) est habituelle mais se heurte à une incidence élevée d’effets indésirables, en particulier ceux touchant la sphère digestive, dont certains peuvent avoir une répercussion clinique importante : perforations digestives, ulcères gastroduodénaux et saignements digestifs. De nouvelles substances actives, les " antiCOX-2 " ou coxibs ont été récemment commercialisées [Dossier du CNHIM 2003 : XXIV (2)]. 3.3.2.2. Pharmacocinétique Les caractéristiques pharmacocinétiques des AINS, spécifiques de chaque substance active et de chaque forme galénique, ne seront pas développées ici. Les études cliniques utilisant ces médicaments dans la PR ne seront pas détaillées ici. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 20 Polyarthrite rhumatoïde 3.3.3. Efficacité clinique - Plus rarement, il a été observé des stomatites, des ulcérations buccales, des oesophagites, des sigmoïdites ou des pancréatites aiguës. 3.3.3.1. But du traitement par AINS Le traitement initial de la PR inclut généralement un AINS, afin de réduire la douleur et le gonflement articulaire et d’améliorer la fonction articulaire. Ces agents ont une action antalgique et anti-inflammatoire puissante, qui se manifeste rapidement, en quelques heures ou au plus quelques jours (114). Ils n’interviennent pas sur le développement de la maladie et ne préviennent pas la destruction articulaire : ils ne doivent pas être prescrits en monothérapie (2). Ces accidents digestifs sont plus fréquents avec l’indométacine, les pyrazolés, les salicylés et les anthraniliques. Les coxibs provoquent moins d’effets indésirables gastro-intestinaux mineurs (dyspepsie, nausées, diarrhées, pyrosis) et de complications digestives (ulcères, hémorragies, perforations), mais ne sont pas totalement dénués de toxicité digestive [Dossier du CNHIM 2003 : XXIV (2)]. 3.3.3.2. AINS et voie d’administration Il n’y a pas au cours de la PR, de hiérarchie préférentielle des AINS. La présence sur le marché de nombreux AINS est en partie justifiée par la susceptibilité individuelle des malades, qui peut rendre nécessaire la prescription successive de plusieurs substances actives avant l’identification de celui qui sera à la fois actif et bien toléré chez un patient donné. La tolérance est en pratique le seul élément du choix [Fiche de Transparence AINS 1999]. Au cours des essais cliniques, les anti-COX-2 n’ont pas montré de différence en terme d’efficacité avec les AINS classiques [Dossier du CNHIM 2003 : XXIV (2)]. 3.3.4.2. Autres complications (84) * Complications cutanéo-muqueuses Les complications cutanéo-muqueuses sont les deuxièmes complications par ordre de fréquence (5 à 29 %). Elles sont variées et non spécifiques, probablement de mécanismes différents (immuno-allergique ou toxique). Des dermatoses bulleuses graves ont exceptionnellement été observées. Des événements cutanés (rashs, prurit, urticaire) ont été rapportés avec le célécoxib [Dossier du CNHIM 2003 : XXIV (2)]. Une méta-analyse a comparé l’efficacité de plusieurs AINS (diclofénac, ibuprofène, indométacine, kétorolac, naproxène, piroxicam, ténoxicam) administrés au cours d’affections douloureuses (dont 6 essais dans la PR) par différentes voies. Il a été conclu qu’il n’existe pas de différence d’efficacité ni de tolérance entre les différentes voies d’administration, et que la voie orale doit dès lors être privilégiée si les patients sont en état d’avaler (133). * Complications hématologiques Les troubles de l’hémostase et les accidents cytotoxiques sont rares. Ils sont parfois graves et touchent plusieurs lignées. * Complications rénales Des accidents rénaux sont rares et ont été récemment décrits : désordres électrolytiques (rétention sodée, œdèmes, hyperkaliémie), insuffisance rénale. La tolérance rénale des coxibs reste à évaluer, notamment en pharmacovigilance mais elle ne diffère pas de celle des AINS conventionnels [Dossier du CNHIM 2003 : XXIV (2)]. Il ne faut en aucun cas associer deux AINS, ou un AINS et l’aspirine (Référence Médicale Opposable), car les risques d’effets indésirables sont majorés sans obtenir de synergie. 3.3.4. Effets indésirables * Hypersensibilité Les effets indésirables des AINS sont fréquents, mais le plus souvent peu graves et régressifs à l’arrêt du traitement. Des réactions d’hypersensibilité sont également possibles : rashs cutanés, urticaires, bronchospasmes, voire œdème de Quincke et choc anaphylactique. 3.3.4.1. Complications digestives (123) 3.3.5. Renseignements thérapeutiques * Les différentes complications 3.3.5.1. Indications Les effets indésirables digestifs sont les plus fréquents (15 à 25 % des patients). Une prévention par les antiulcéreux doit être instaurée chez les sujets prédisposés. * Les formes orales, voire rectales sont indiquées dans le " traitement symptomatique au long cours des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment la polyarthrite rhumatoïde " (132, 160). - Epigastralgies, pyrosis, ballonnements abdominaux, flatulences, diarrhées, nausées, vomissements sont les manifestations les plus fréquentes et les moins graves. * Les formes orales à libération prolongée doivent être prescrites le soir au repas, ou mieux au coucher (114). - Gastrites, ulcérations superficielles ou ulcères gastroduodénaux sont rares (2 %), parfois asymptomatiques, pouvant ne se révéler qu’à l’occasion de complications (perforation, hémorragies digestives : 0,1 %). Certains facteurs de risque exposent davantage à ces complications : âge > 60 ans, antécédents d’ulcère digestif ou d’hémorragie digestive haute. * Les formes injectables sont indiquées dans le "traitement symptomatique de courte durée des rhumatismes inflammatoires en poussée" (132, 160). 3.3.5.2. Contre-indications (132, 160) - Les complications hépatiques sont rares et se résument le plus souvent à une élévation isolée des transaminases, mais des hépatites cytotoxiques et des décès ont été rapportés. * Contre-indications absolues communes - Antécédent d’allergie aux AINS ou à l’aspirine. - Hypersensibilité à l’un des excipients. 21 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique * Nature des complications selon l’AINS Polyarthrite rhumatoïde Évaluation thérapeutique - Ulcère gastroduodénal en évolution. - Insuffisance hépatocellulaire sévère. - Insuffisance rénale sévère. ou par voie intraveineuse. La voie intramusculaire est à éviter, car elle génère un plus grand nombre d’effets indésirables (en particulier, inertie surrénalienne et accoutumance). Le tétracosactide (SYNACTHÈNE®), analogue de l’ACTH, hormone corticotrope, est également à proscrire (114, 129). Nombreux à posséder l’indication, le CORTANCYL® et le SOLUMEDROL® sont les plus employés en pratique dans la PR. - Femme enceinte (1er et 3ème trimestre). - Troubles de l’hémostase ou traitement anti-coagulant en cours, pour les injections IM. - Antécédents récents de rectites ou de rectorragies, pour les suppositoires. 3.4.1.1. Corticothérapie par voie orale Dérivés synthétiques de la cortisone, la prednisone et la prednisolone sont lemployés dans la PR. Leur effet anti-inflammatoire est cinq fois supérieur à celui de l’hydrocortisone. Les autres dérivés sont encore plus puissants (Tableau 7). * Contre-indications relatives communes Association aux anticoagulants oraux, autres AINS, héparines, lithium, méthotrexate (à des doses supérieures à 15 mg / semaine) bien que les études pharmacocinétiques soient rassurantes, ticlopidine. 3.4.1.2. Corticothérapie par voie intraveineuse 3.3.5.3. Interactions médicamenteuses Ce sont les corticoïdes parentéraux à action rapide et brève qui sont utilisés (Tableau 8). Cf résumé des Caractéristiques du Produit des spécialités correspondantes. 3.4.1.3. Corticothérapie par voie locale (infiltration) 3.3.6. Conclusion CNHIM Il est fait appel à des corticoïdes injectables à effet plus ou moins prolongé (Tableau 9). Les AINS constituent un traitement symptomatique quasi-systématique des patients atteints de PR. 3.4.2. Propriétés pharmacologiques Efficaces contre les symptômes douloureux et inflammatoires, le principal facteur limitant leur emploi est leur toxicité digestive et notamment les complications potentiellement sévères des ulcères gastro-duodénaux. Les deux principales propriétés des glucocorticoïdes mises à profit en thérapeutique dans la PR sont les effets anti-inflammatoires et immuno-dépresseur ou immuno-modulateur. Les autres caractéristiques pharmacologiques des glucocorticoïdes sont responsables de leurs effets indésirables (action hyperglycémiante, augmentation du catabolisme protéique, diminution de l’absorption intestinale du calcium, rétention du sodium et excrétion du potassium, action ulcérogène gastrique, stimulation nerveuse centrale, etc). Les coxibs lèvent partiellement ce handicap, mais ne sont pas non plus totalement dénués d’effets indésirables, y compris gastro-intestinaux. 3.4. Glucocorticoïdes * Activité anti-inflammatoire En bref La corticothérapie orale est très efficace contre les douleurs et l’inflammation. A faible dose, elle pourrait retarder l’apparition des lésions radiologiques. Les effets indésirables sont loin d’être rares justifiant les recommandations de ne pas dépasser la posologie de 10 mg/j au long cours. Leur prescription doit être accompagnée d’une supplémentation vitamino-calcique, d’une attention toute particulière à la masse osseuse incluant une substitution hormonale chez les femmes récemment ménopausées et la discussion d’un bisphosphonate. Les glucocorticoïdes agissent en interrompant la "cascade de l’acide arachidonique" : ils inhibent la phospholipase A2, inhibant ainsi la libération de l’acide arachidonique à partir des phospholipides membranaires, puis la production des prostaglandines. Ils agissent ainsi sur différentes étapes de la réaction inflammatoire : - ils bloquent la réaction inflammatoire en inhibant l’augmentation de la perméabilité capillaire, permettant ainsi une régression de l’œdème et une diminution de la libération des substances vaso-actives, - ils diminuent l’adhésion des macrophages et des granulocytes à l’endothélium capillaire lésé, - ils inhibent la production des facteurs chimiotactiques qui favorisent la migration de ces cellules, - ils interfèrent avec la phagocytose des antigènes par les macrophages et leur métabolisme intracellulaire. La corticothérapie est très employée au cours de la PR, son intérêt est indiscutable. Remontant à plusieurs décennies, l’emploi des corticoïdes n’a alors pas fait l’objet d’essais cliniques avec un nombre élevé de patients et avec des méthodologies standardisées. Trois essais cliniques retenus pour leur méthodologie rigoureuse sont détaillés ici. Cependant, l’utilisation de ces puissants anti-inflammatoires a été largement étudiée dans le cadre d’études épidémiologiques, et la dose administrée est souvent retenue comme un marqueur de la sévérité de la maladie. * Effets immunosuppresseurs Les glucocorticoïdes affectent surtout la réponse immunitaire de type cellulaire (lymphocytes T), et dans une moindre mesure la réponse immunitaire humorale (lymphocytes B). Ils inhibent la production d’interleukine-1, interleukine-2 et d’interféron γ. Ces effets se manifestent surtout à fortes doses et sont intéressants dans le cadre du traitement d’une maladie auto-immune. 3.4.1. Renseignements généraux et galéniques La corticothérapie générale peut être utilisée per os Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 22 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 7 : Corticothérapie par voie orale dans la PR - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) Prednisone CORTANCYL® Aventis Prednisolone* SOLUPRED® Aventis Forme galénique Dosage Présentation Aventis Prednisone CORTANCYL® Aventis AMM Liste Collectivités Rembours. - 20 cp séc. 20 mg - 30 cp séc. 5 mg - 30 cp 1 mg Lactose, amidon de - 332 838.5 (90 rév 98) maïs, talc, stéarate - 302 590.5 (55/91 rév 98) de magnésium - 302 589.7 (56/91 rév 98) - 20 cp séc. 20 mg orodispersibles - 30 cp séc. 5 mg orodispersibles Dispersion de poly- - 349 368.7 (1999) acrilate à 30% (Eudragit NE30D), sili- - 349 367.0 (1999) ce colloïdale hydrophobe, (Aérosil R972), mannitol (granulé et poudre), crospovidone, aspartam, stérarate de magnésium Liste I Collect 65 % - idem ci-dessus - 309 752.0 (64/91 rév.98) Liste I Collect 65 % Lactose, amidon de - 1 mg maïs, talc, stéarate de 302 589.7 (56/91 rév.98) magnésium - 5 mg 302 590.5 (55/91 rév.98) Liste I Collect 65 % 20 cp séc., 20 mg effervescents 30 cp séc. 5 mg effervescents HYDROCORTANCYL® Excipients - 30 cp séc. 5 mg effervescents - sol. buv. 1 mg/ml, flacon de 50 ml - 30 cp séc. 1 mg et 5 mg - 20 cp séc. 20 mg Méthylprednisolone** 30 cp séc. 100 mg MEDROL® Pharmacia (Pfizer) - 100 cp 32 mg - 100 cp séc. 16 mg - 100 cp séc. 4 mg - 20 cp séc. 16 mg - 30 cp séc. 4 mg Acide tartrique, acide 320 146.6 (76/91 rév 98) citrique anhydre, bicarbonate de sodium, benzoate de lithium, citron arôme naturel, saccharinate de sodium, silicone émulsion antimousse Acide tartrique, acide 309 752.0 (64/91 rév.98) citrique anhydre, bicarbonate de sodium, benzoate de lithium, saccharose - Cyclamate de sodium, glycérol, acide sorbique, saccahrinate de sodium, sorbitol, saccharose, - 309 752.0 (64/91 rév.98) éthanol, eau purifiée, arôme, colorant - 20 mg 332 838.5 (90 rév.98) Carboxyméthylamidon 560 082.2 (1996) sodique, cellulose microcristalline, stérarate de magnésium, méthylcellulose, laque aluminique d’indigotine Liste I Collect 65 % Liste I Collect 65 % Liste I Collect 65 % Liste I Collect Réservé usage hospitalier Lactose, amidon de - 557 336.7 (89 rév. 98) maïs, saccharose, - 556 820.2 (91 rév. 98) stéarate de calcium, - 553 946.5 (91 rév. 98) paraffine liquide Liste I Collect Présentations hospitalières Lactose, amidon de - 331 898.4 (89 rév.98) maïs, saccharose, - 306 559.5 (91 rév 98) stéarate de calcium, paraffine liquide Liste I Collect 65 % * Puissance relative : 5 mg de prednisolone correspondent à 5 mg de prednisone ** Puissance relative : 4 mg de méthylprednisolone correspondent à 5 mg de prednisone 23 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique DCI Spécialité Laboratoire Polyarthrite rhumatoïde Tableau 7 : Corticothérapie par voie orale dans la PR - Renseignements généraux et galéniques (suite) (132, 160) DCI Spécialité Laboratoire Bétaméthasone* Évaluation thérapeutique CÉLESTÈNE® Schering Plough Forme galénique Dosage Présentation 20 cp séc. 2 mg dispersibles 30 cp séc. 0,5 mg sol buv. 0,05 % flacon de 30 ml BETNESOL® Sigma-Tau France 30 cp séc. 0,5 mg effervescent Dexaméthasone** 40 cp séc. 0,5 mg DÉCADRON® Merck-Sharp & Dohme-Chibret DECTANCYL® Aventis 30 cp séc. 0,5 mg Excipients AMM Granulé à base de 341 244.7 (96 rév.00) lactose monohydraté et de poudre de cellulose 75/25, crospovidone, aspartam, stéarate de magnésium Liste Collectivités Rembours. Liste I Collect 65 % Gélatine, bleu paten- 301 948.3 (63/97 rév. 00) té V (E 131), lactose monohydraté, amidon de maïs, stéarate de magnésium Liste I Collect 65 % Edétate de sodium, 301 950.8 (65/97 rév. 00) benzoate de sodium (E 211), hydrogénophosphate de sodium anhydre, acide citrique, saccharose, propylèneglycol, sorbitol à 70 % cristallisable, eau purifiée, arôme : orange Liste I Collect 65 % Citrate disodique 301 097.3 (63/97 rév. 99) acide, bicarbonate de sodium, saccharine sodique, povidone, benzoate de sodium (E 211) Liste I Collect 65 % Lactose monohydra- 302 853.6 (59/97 rév.99) té, amidon de maïs, hydrogénophosphate de calcium anhydre, stéarate de magnésium Liste I Collect 65 % Lactose monohydraté, 302 827.5 (59/97 rév. 00) saccharose, amidon de pomme de terre, gélatine, stéarate de magnésium, talc Liste I Collect 65 % * Puissance relative : 0,75 mg de bétaméthasone correspondent à 5 mg de prednisone ** Puissance relative : 0,75 mg de dexaméthasone correspondent à 5 mg de prednisone rév : révisée ; cp : comprimé ; séc. : sécable ; Collect : agréé aux collectivités ; sol buv : solution buvable. L’ensemble de ces spécialités comporte l’indication " Polyarthrite rhumatoïde " dans son libellé d’AMM. 3.4.3. Efficacité clinique de la corticothérapie par voie orale Des études récentes, randomisées en double aveugle, ont confirmé l’efficacité clinique des glucocorticoïdes par voie orale, davantage peut-être dans les PR récentes (141) qu’anciennes (59). L’activité maximale de ces substances actives serait précoce (6 premiers mois), mais la question de son maintien à long terme reste discutée. Une méta-analyse réalisée en 1996 a montré que les glucocorticoïdes étaient au moins aussi efficaces que les autres thérapeutiques (aspirine, chloroquine, déflazacort, traitements de fond) quant à l’amélioration de l’activité de la maladie. La durée moyenne de suivi des patients (7 mois) était cependant relativement courte (112). Tableau 10 Les premiers résultats furent très encourageants et ont valu à Kendall, Reichstein et Hench le Prix Nobel en 1950 (61). La toxicité sévère associée aux doses élevées alors utilisées (20 à 40 mg de prednisone/jour) a conduit à rejeter pendant des années la corticothérapie au long cours chez les patients atteints de PR. Maintenant et depuis plusieurs années, les patients atteints de PR reçoivent très fréquemment des glucocorticoïdes [75 % dans une étude en 1990 (104)]. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 24 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 8 : Corticothérapie par voie intraveineuse dans la PR - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) Bétaméthasone* CÉLESTÈNE® Schering Plough Forme galénique Dosage Présentation AMM Conservation - 3 amp 1 ml 4 mg/ml Edétate de sodium, 301 946.0 (64/97 rév.99) hydrogénophosphate de sodium anhydre, - 25 amp 1 ml 4 mg/ml acide phosphorique 554 330.8 (64/97 rév.99) concentré qsp pH 8 à 8,6, eau ppi Abri lumière Température < 30°C 1 amp 8 mg / 2 ml (+ seringue + aiguille stérile) Hydrogénophosphate de sodium anhydre, 327 464.3 (85 rév.99) édétate de sodium, Abri lumière acide phosphorique Température < 30°C concentré qsp pH 8 à 8,6, eau ppi Liste Collectivités Rembours. Liste I Collect, 65 % Liste I, Collect, modèle hosp Liste I Collect 65 % Hydrogénophosphate de sodium anhydre, 554 90.5 (85 rév. 99) édétate de sodium, Abri lumière 25 amp 20 mg / 5 ml acide phosphorique Température < 30°C concentré qsp pH 8 à 8,6, eau ppi Liste I Collect RH 3 amp 4 mg / 1 ml Liste I Collect 65 % BETNESOL® Sigma-Tau France Excipients Méthylprednisolone** Flacon de lyophylisat pour sol. inj. + 1 amp SOLU-MÉDROL® autocass. solvant, à : Pharmacia (Pfizer) - 20 mg boîte de 1 boîte de 10 - 40 mg boîte de 1 boîte de 10 Flacon de lyophylisat pour sol. inj. + 1 amp autocass. solvant, à : - 120 mg boîte de 1 boîte de 10 Chlorure de sodium, phénol, édétate de 301 096.7 (63/97) sodium, métabisulfite Abri lumière de sodium (E223), Température < 30°C soluté d’hydroxyde de sodium officinal, eau ppi Phosphate monoso- Après reconstitution, utilidique anhydre, ser extemporanément phosphate disodique anhydre, lactose (solvant : eau ppi) 309 717.0 (91 rév.98) 309 718.7 (91 rév.98) Phosphate monosodique anhydre, phosphate disodique anhydre, solution d’hydroxyde de sodium à 10 % qsp pH 7,5 à 7,7 Flacon de lyophylisat Phosphate monosopour sol. inj. à 500 dique anhydre, phosmg, boîte de 10 phate disodique anhydre, hydroxyde de sodium à 10 %, eau ppi Flacon de poudre pour idem sol. inj. + 1 flacon (solvant : eau ppi) de solvant à 1 g boîte de 1 Liste I Collect, 65 % 558 648.2 (95 rév.98) 558 650.7 (95 rév.98) Liste I, Collect, modèle hosp. 315 528.1 (91 rév.98) Liste I Collect, 65 % Après reconstitution, utiliser extemporanément 558 653.6 (95 rév.98) Après reconstitution, utiliser extemporanément 558 654.2 (91 rév.00) Température < 25°C Après reconstitution, utiliser extemporanément 561 329.1 (1999) Température < 25°C Liste I, Collect, modèle hosp. Liste I Collect RH*** Liste I Collect RH*** * Puissance relative : 0,75 mg de bétaméthasone correspondent à 5 mg de prednisone ** Puissance relative : 4 mg de méthylprednisolone correspondent à 5 mg de prednisone *** Réservé usage hospitalier et à l’usage en situation d’urgence (art. R 5143-5-7 du CSP) DCI : Dénomination Commune Internationale ; AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ; Amp : ampoule ; Rév. : révisée ; Collect : agréé aux collectivités ; autocass : autocassable ; sol.inj. : solution injectable ; qsp : quantité suffisante pour ; ppi : pour préparations injectables ; art. : article ; RH : réserve hospitalière. 25 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique DCI Spécialité Laboratoire Polyarthrite rhumatoïde Tableau 9 : Corticothérapie par voie locale (infiltration) dans la PR - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) DCI Spécialité Laboratoire Forme galénique Dosage Présentation Excipients Évaluation thérapeutique 1) Suspensions injectables microcristallines Bétaméthasone* CÉLESTÈNE® Schering Plough DIPROSTÈNE® Schering Plough Triamcinolone** HEXATRIONE® Wyeth-Lederlé - acétate 2,7 mg 1 amp 1 ml + 1 seringue + 2 aiguilles - phosphate disodique 3 mg 25 amp ALTIM® Aventis Dexaméthasone**** DECTANCYL® Aventis Hydrocortisone***** HYDROCORTISONE ROUSSEL 2,5 %® Aventis - 320 577.7 (66/97 rév.98) - 553 677.4 (66/97 rév.98) Abri lumière Température < 30°C Alcool benzylique, hydrogénophosphate de sodium anhydre, chlorure de sodium, polysorbate 80, carDipropionate 5 mg sodique, Phosphate disodique mellose édétate de sodium, 320 050.9 (76/98) 2 mg 1 seringue prérem- parahydroxybenzoa- Abri lumière te de méthyle (E Température < 30°C plie 1 ml + 2 aiguilles stériles 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 216), macrogol 4000, acide chlorhydrique concentré qsp pH6,7 à 7,7, eau ppi Susp. Inj. 2 % Hexacétonide 40 mg 1 amp 2ml + 1 seringue + 2 aiguilles stériles 2) Suspensions aqueuses Cortivazol*** Hydrogénophosphate de sodium anhydre, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, édétate de sodium, chlorure de benzalkonium, eau ppi AMM Conservation Susp. inj. 3,75 mg / 1,5 ml 1 seringue préremplie + 1 poussoir + 2 aiguilles stériles Susp. inj. 1 flacon 3 ml 0,5 % Susp. inj. 125 mg / 5 ml 1 flacon 5 ml Liste I Collect, 65 % Liste I, Collect, modèle hosp Liste I Collect 65 % Alcool benzylique, 318 413.0 (75/97 rév. 01) polysorbate 80, sor- Abri lumière bitol à 70 %, acide Température < 30°C chlorhydrique dilué ou hydroxyde de sodium qsp pH 4 à 6,5, eau ppi Liste I Collect 65 % Alcool benzylique, 313 579.8 (71/97 rév.00) carmellose sodique, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau ppi, chlorure de cétylpyridinium Liste I Collect 65 % Alcool benzylique, car- 305 147.5 (53/97) mellose sodique, chlo- Abri lumière rure de sodium, poly- Température < 30°C sorbate 80, eau ppi Liste I Collect 65 % Alcool benzylique, 302 857.1 (60/97) polysorbate 80, car- Abri lumière mellose sodique, Température < 30°C chlorure de sodium, eau ppi * Puissance relative : 0,75 mg de bétaméthasone correspondent à 5 mg de prednisone ** Puissance relative : 4 mg de triamcinolone correspondent à 5 mg de prednisone *** Puissance relative : 0,30 mg de cortivazol correspondent à 5 mg de prednisone **** Puissance relative : 0,75 mg de dexaméthasone correspondent à 5 mg de prednisone ***** Puissance relative : 20 mg d’hydrocortisone correspondent à 5 mg de prednisone Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Liste Collectivités Rembours. 26 Liste I Collect 65 % Polyarthrite rhumatoïde Tableau 9 : Corticothérapie par voie locale (infiltration) dans la PR - Renseignements généraux et galéniques (suite) (132, 160) Forme galénique Dosage Présentation 2) Suspensions aqueuses (suite) Méthylprednisolone* acétate DÉPO-MÉDROL® Pharmacia (Pfizer) Méthylprednisolone acétate 40 mg/ml 1 seringue préremplie 1 ml + 1 aiguille stérile Méthylprednisolone* acétate DÉPO-MÉDROL® Pharmacia (Pfizer) Méthylprednisolone acétate 40 mg/ml Prednisolone** Susp. inj. 2,5 % Acétate 125 mg 1 flacon de 5 ml HYDROCORTANCYL® Aventis Triamcinolone*** KÉNACORT Retard 40® UPSA KÉNACORT UPSA Retard 80® 1 seringue préremplie 2 ml + 1 aiguille stérile Susp. inj. 40 mg/ml 1 amp 1 ml + 1 seringue + 2 aiguilles stériles Susp. inj. 40 mg/ml 1 amp 2 ml + 1 seringue + 2 aiguilles stériles AMM Conservation Excipients Macrogol 4000, chlorure de sodium, chlorure de miripirium, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium qsp pH 5 à 7, eau ppi Hydrogénophosphate de sodium anhydre, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, édétate de sodium, chlorure de benzalkonium, eau ppi Alcool benzylique, polysorbate 80, carmellose sodique, chlorure de sodium, eau ppi Liste Collectivités Rembours. 340 205.8 (61/97) Abri lumière Température < 30°C - 320 577.7 (66/97 rév.98) - 553 677.4 (66/97 rév.98) Abri lumière Température < 30°C Liste I Collect 65 % Liste I Collect, 65 % Liste I, Collect, modèle hosp 305 155.8 (58/98) Abri lumière Température < 30°C Carmellose sodique, 305 587.5 (68/97) chlorure de sodium, Abri lumière polysorbate 80, alcool benzylique, eau ppi Carmellose sodique, 315 845.7 (73/97 rév.98) chlorure de sodium, Abri lumière polysorbate 80, alcool benzylique, eau ppi Liste I Collect 65 % Liste I Collect 65 % Liste I Collect 65 % * Puissance relative : 4 mg de méthylprednisolone correspondent à 5 mg de prednisone ** Puissance relative : 5 mg de prednisolone correspondent à 5 mg de prednisone *** Puissance relative : 4 mg de triamcinolone correspondent à 5 mg de prednisone DCI : Dénomination Commune Internationale ; AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ; amp : ampoule ; susp. inj. : suspension injectable ; rév. : révisée ; Collect. : agréé aux collectivités Les auteurs d’une autre méta-analyse concluent d’ailleurs que les corticoïdes (prednisolone, 15 mg/ jour maximum) devraient être utilisés sur de courtes périodes, en alternance avec les autres traitements symptomatiques, en particulier lors des poussées non contrôlées (54). Des études radiologiques ont apporté une information nouvelle inattendue : les stéroïdes n’agiraient pas par leur seule action anti-inflammatoire, mais auraient en fait un véritable effet de ralentissement des lésions articulaires (69, 141). Ils pourraient alors être classés comme " DCART ", et employés au long terme. L’amplitude et le maintien de cet effet dans le temps reste cependant à évaluer, et leur association aux anti-rhumatismaux d’action lente reste préconisée. mais leurs définitions de " faible " divergent : les essais ont généralement testé des doses de 7,5 à 15 mg de prednisone/prednisolone (ou équivalent), tandis que certains considèrent que des doses supérieures à 5 mg sont élevées (105). Il est cependant recommandé de ne pas dépasser la posologie de 10 mg équivalent prednisone par jour au long cours pour éviter les effets indésirables (2). 3.4.4. Effets indésirables La corticothérapie générale, même à faible dose, et surtout si elle est prolongée, peut entraîner un grand nombre d’effets indésirables largement décrits. La question de la dose à administrer n’est également pas tranchée. Tous les auteurs s’accordent à dire que de faibles doses doivent être prescrites au long cours, 3.4.4.1. Principaux effets Tableau 11 27 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique DCI Spécialité Laboratoire Polyarthrite rhumatoïde Tableau 10 : Polyarthrite rhumatoïde - Glucocorticoïdes : études cliniques Low-dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis - 1995 [Kirwan (69)]. Évaluation thérapeutique Méthodologie Type d’étude Etude randomisée en double aveugle contrôlée multicentrique (13 centres). 128 patients. Inclusion/ Évaluation Inclusion - PR (critères ARA 1987) active* (5) et récente. - Sujets >18 ans. Exclusion : Non renseigné Pas d'AIT Résultats * Index de Larsen : Progression - bras 1 : + 0,72 U, - bras 2 : + 5,37 U (p = 0,004) Apparition d'érosions : - bras 1 : 22,1 % des patients, Évaluation * Critère principal : progres- - bras 2 : 45,6 % des patients (p = 0,007). l’index de Larsen sion de (lésions des mains) ; appari- * Réduction significative de la douleur - bras 1 > bras 2 à M3 (p<0,001), et M6 tion d'érosions aux mains. (p < 0,05), * Critères secondaires Durée : 2 ans. - ensuite : pas de différence significative. - Douleur. - Score fonctionnel (dérivé de * Amélioration du score fonctionnel l'HAQ). - Nombre d'articulations enflées - bras 1 > bras 2 à M3 (p<0,001), M6 (p < 0,05), M9 (p < 0,05) - Tolérance. et M15 (p<0,05) Conclusion des auteurs Chez les patients présentant une PR active et récente, la predniso- * Amélioration du nombre d'articulations ne 7,5 mg /j pendant 2 ans, en association aux autres traitements, tuméfiées bras 1 > bras 2 à M3 (p < 0,05) a diminué le taux de progression radiologique de la maladie. Schéma posologique - Bras 1 : prednisone = 7,5 mg /j. - Bras 2 : placebo. Tout autre traitement que corticoïde systémique autorisé. Tolérance Conclusion du CNHIM Cette étude est la première qui montre que les glucocorticoïdes Effets indésirables pourraient avoir, outre leur effet anti-inflammatoire, un véritable associés. effet de ralentissement structural de la maladie (DCART). liés aux traitements * ≥ 6 articulations douloureuses ; ≥ 3 articulations avec synovite active ; raideur matinale > 20 min ; VS > 28 mm/h ou viscosité plasma >1,72 ou CRP > 10 mg/l - AIT : analyse en intention de traiter - DCART : Disease Controlling Anti-Rheumatic Therapy. Les principaux risques toxiques liés à la corticothérapie sont une ostéoporose, des infections (risque multiplié par trois) et une cataracte sous-capsulaire postérieure (87). Pour lutter contre l’ostéoporose, l’ACR recommande l’apport de 1500 mg de calcium élément par jour (y compris les apports alimentaires) et 400 à 800 UI de vitamine D par jour. Le traitement substitutif hormonal doit aussi être envisagé chez toutes les femmes postménopausées, sauf contre-indication. L’adjonction des agents antirésorptifs, en particulier les biphosphonates, doit être recommandée dès l’initiation des corticoïdes prescrits pour plus de trois mois à une posologie supérieure à 7,5 mg/j d’équivalent prednisone (2, 3). neuse, inoculation septique. Les infiltrations ne sont par ailleurs pas dénuées des effets systémiques décrits ci-dessus. 3.4.5. Renseignements thérapeutiques 3.4.5.1. Indications * Voie orale Les glucocorticoïdes administrés par voie orale sont toujours préconisés au cours des poussées inflammatoires de la PR. Leur potentiel effet ralentisseur des lésions articulaires d’une part, les rechutes à l’arrêt d’autre part, font que la majorité des patients bénéficient des corticoïdes systémiques au long cours. Les corticoïdes peuvent aussi favoriser l’émergence d’un diabète sucré et d’une insuffisance surrénalienne. * Voie intraveineuse La voie intraveineuse est réservée au traitement de certains cas particuliers : poussée articulaire majeure, complication viscérale, notamment vascularite (114). Des troubles de la cicatrisation et des ecchymoses spontanées multiples peuvent survenir. Le risque ulcérogène (environ 5 % d’ulcères gastroduodénaux) est largement inférieur à celui observé lors d’un traitement par AINS (114). * Voie intra-articulaire La voie intra-articulaire permet le traitement d’articulations enflammées ou douloureuses isolées, sans modification majeure de sa prise en charge thérapeutique globale. Elle permet en outre de donner confiance au patient dans les traitements (2). 3.4.4.2. Corticothérapie intra-articulaire Les gestes intra-articulaires exposent à certains risques spécifiques : atrophie des tissus conjonctifs (en cas d’injection extra-articulaire), rupture tendiDossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 28 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 10 : Polyarthrite rhumatoïde - Glucocorticoïdes : études cliniques (suite 1) A randomised trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects - 1999 [Hansen (59)]. Type d’étude Etude randomisée, ouverte, multicentrique (5 centres). 102 patients. Schéma posologique - Bras 1 : DMARD - Bras 2 : DMARD + prednisolone initiation à 30 mg /j pendant 1 semaine, puis 20 mg /j pendant 1 semaine, puis 15 mg /j à partir de J15. Le patient pouvait ensuite adapter la dose entre 2,5 et 15 mg /j. Durée : 1 an. Inclusion/ Évaluation Inclusion - PR active (critères ARA 1987*) (5). Résultats Pas d'AIT au total Groupes non comparables en ce qui concerne la durée de la maladie et la DMO vertébrale. Exclusion : Dose moyenne prednisolone = 6 mg /j. - Maladie métabolique osseuse. Dose cumulée moyenne = 2 160 mg. - Affection hépatique. - Diabète. * Score de Larsen : - Cancer. Progression - Connectivite ; classe IV selon - Au total : Steinbrocker. . bras 1 : 3,4, - Corticoïdes systémiques dans . bras 2 : 1,8 : p < 0,07 (non significales 6 mois précédant l'inclusion. tif). Évaluation - Pas de critère principal défini. - Score de Larsen. - Progression radiologique. - Tolérance. Conclusion des auteurs Cette étude ne permet aucune conclusion définitive concernant le traitement de la PR par la prednisolone. Les bénéfices dans la PR ancienne ne sont pas aussi clairs que dans une PR récente. Les faibles doses ne permettent pas un contrôle suffisant de la maladie, mais des doses supérieures exposeraient à un risque plus important d'ostéoporose. Conclusion du CNHIM L’interprétation de cette étude est délicate : - groupes initiaux non comparables, - efficacité non prouvée de faible dose de prednisolone (6 mg), - comparaisons avant/après, mais pas toujours inter-groupe. * Progression radiologique Patients "progresseurs" : - bras 1 22/34 (65 %), - bras 2 : 20/42 (48%) (p < 0,14, non significatif). * Divers : taux de CRP, nombre d'articulations enflées, score HAQ, force de préhension : - bras 1 : amélioration en 6 mois, - bras 2 : amélioration en 15 jours. Tolérance * DMO des mains à 1 an : - bras 1 : diminution significative (p < 0,05), - bras 2 : valeur inchangée, - différence intergroupe significative (p < 0,05). * > 3 articulations enflées + 2 des 3 critères suivants : durée de la raideur matinale > 30 min ; VS > 35 mm à la 1ère heure ; CRP > 150 nmol/l - AIT : analyse en intention de traiter - DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug. - DMO : densité minérale osseuse - NS : non significatif 3.4.5.2. Posologie * Voie intraveineuse La corticothérapie intraveineuse est de courte durée dans le traitement de la PR : 1 à 3 jours consécutifs. Elle est indiquée en cas de violente poussée évolutive articulaire ou de signes extra-articulaires menaçants. Les perfusions (100 mg à 1 g/jour de méthylprednisolone ou équivalent) doivent durer au moins 3 heures, et s’effectuer en milieu hospitalier, sous surveillance du bilan ionique et de l’électrocardiogramme (114). * Voie orale L’ACR recommande une posologie maximale de 10 mg de prednisone (ou équivalent) par jour et par voie orale, en particulier lors d’un traitement au long cours (2). Les traitements de fond permettent parfois de pouvoir interrompre la corticothérapie. Cependant, un sevrage brutal est à proscrire, une rechute brutale survenant alors rapidement (114). Classiquement, les corticoïdes sont administrés en une prise matinale, vers 8 heures, pour respecter le rythme nycthéméral du cortisol et éviter l’inactivation de l’axe hypophyso-surrénalien. Néanmoins, une prise vespérale donne parfois un meilleur confort au patient, et certains auteurs proposent de fractionner la prise, deux tiers le matin et un tiers le soir lors d’une recrudescence douloureuse (114). * Voie intra-articulaire Les infiltrations intra-articulaires de corticoïdes sont réalisées avec 0,3 à 2 ml des solutions pour infiltration, selon la taille des articulations traitées. Il n’y a pas lieu de réinfiltrer la même articulation dans un délai inférieur à trois mois (2). 29 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Méthodologie Polyarthrite rhumatoïde Tableau 10 : Polyarthrite rhumatoïde - Glucocorticoïdes : études cliniques (suite 2) Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis : clinical efficacy, disease-modifying properties, and side effects. A randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial - 2002 [Van Everdingen (141)]. Évaluation thérapeutique Méthodologie Type d’étude Etude randomisée multicentrique (2 centres) en double aveugle contrôlée versus placebo. 81 patients. Schéma posologique - Bras 1 (n = 41 ) : prednisone 10 mg x 1/j (per os). - Bras 2 (n = 40) : placebo. + 500 mg calcium élément /j dans les 2 bras AINS, antalgiques, réadapatation fonctionnelle, infiltration de corticoïdes (si absolument nécessaire) autorisés dans les 2 bras. SASP (2 g/j) autorisée après 6 mois de traitement. Durée : 2 ans. Inclusion/ Évaluation Inclusion - PR (critères ARA 1987) récente (< 1an), active*, non précédemment traitée par DMARD. - Patient ≥ 18 ans. Exclusion : - CI à la prednisone ou aux AINS. - Affection gastro-intestinale active. - Maladie compliquée sévère. - Hypertension sévère. - Diathèse hémorragique. - Traitement par immunosuppresseur ou cytotoxiques. - Toxicomanie, alcoolisme. - Troubles psychiques ou mentaux. AIT Résultats * Amélioration clinique globale - à 6 mois : bras 1 > bras 2 (p significatif) - à 12 et 24 mois : bras 1 = bras 2. * Amélioration du score DAS28 à 2 ans : bras 1 > bras 2 (p = 0,01). * Amélioration de la force de préhension à 2 ans : bras 1 > bras 2 (p = 0,05). * Lésions radiologiques Progression moins rapide (p < 0,04), dès 6 mois pour le bras 1. Tolérance * Fractures ostéoporotiques : Évaluation - bras 1 = 7 chez 5 patients, * Critère d’évaluation principal : - bras 2 = 4 chez 2 patients. amélioration clinique, définie par : * Prise de poids moyenne . amélioration ≥ 20% des bras 1 : 3 kg, p = 0,001. scores articulaires 28 (articulations douloureuses ou * Pas d'arrêt de traitement pour effet indéenflées) ; sirable. . amélioration ≥ 20 % d'au moins 2 des 4 critères suivants : douleur (EVA), évaluation globale (EVA), HAQ, C protéine réactive. Conclusion des auteurs La prednisone (10 mg / jour) produit un bénéfice clinique, particulièrement pendant les 6 premiers mois. Elle inhibe substantiellement la progression des lésions articulaires radiologiques chez les patients naïfs de traitement de fond. Du fait de leur effet DMARD limité, les glucocorticoïdes devraient être associés aux autres DMARDs. Conclusion du CNHIM Cette étude de prednisone en monothérapie ne reflète pas la pratique clinique ni les recommandations actuelles, qui est d’associer précocément un DMARD. Néanmoins, elle confirme que les corticoïdes freinent la progression radiologique dans les PR récentes. * PR présentant au moins 2 des 3 critères suivants : raideur matinale ≥ 30 min ; indices articulaires 28 (articulations douloureuses / enflées) ≥ 3 ; VS ≥ 28 mm à 1 h. - AIT : analyse en intention de traiter - ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR). - DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug : traitement de fond de la PR (= SMARD ou DCART). - EVA : Echelle Visuelle Analogique. - HAQ : Health Assessment Questionnaire - SASP : sulfasalazine Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 30 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 11 : Effets indésirables de la corticothérapie générale. D’après (114). Il n’existe toutefois aucune contre-indication absolue pour une corticothérapie d’indication vitale (atteinte systémique). - Insomnie Effets indésirables - Labilité émotionnelle précoces et - Hausse de l’appétit rarement évitables - Prise de poids Effets indésirables dont la fréquence est liée à la posologie - 3.4.5.4. Interactions médicamenteuses Hypertension artérielle Diabète sucré Hyperlipémie Acné Ulcère gastro-duodénal Cf Résumé des Caractéristiques du Produit des spécialités correspondantes. 3.4.6. Conclusion du CNHIM Thérapeutique très largement utilisée, les glucocorticoïdes ont une place encore controversée et mal étayée par la littérature dans le traitement de la PR. Si leur efficacité anti-inflammatoire est indéniable, il reste encore de nombreuses inconnues quant au schéma thérapeutique optimal. Les glucocorticoïdes pourraient de plus ralentir la dégradation ostéo-articulaire rhumatoïde mais d’autres études sont nécessaires pour confirmer ce rôle structural. Toutefois, leur utilisation à long terme peut présenter de nombreux inconvénients. Il est recommandé de ne pas dépasser une posologie de 10 mg/jour au long cours pour réduire les effets indésirables. En pratique le CORTANCYL® et le SOLUMEDROL® sont les corticoïdes le plus souvent employés dans la PR. Syndrome de Cushing iatrogène Inertie hypothalamo-hypophysaire Sensibilité aux infections Ostéonécrose Myopathie Hypokaliémie Retard de la cicatrisation Effets indésirables - Ostéoporose liés à la dose - Atrophie cutanée cumulative - Cataracte - Psychose Effets indésirables - Glaucome rares et imprévi- Lipomatose épidurale sibles - Pancréatite 3.5. Les sels d’or Une articulation infiltrée doit être immobilisée pendant 24 à 48 h après le geste et les activités de force sont interdites durant une semaine. En bref Les effets indésirables potentiels des sels d’or et l’avènement de thérapeutiques DCART ou susceptibles de l’être relèguent actuellement les sels d’or injectables en traitement de 2ème ou 3ème ligne dans la polyarthrite rhumatoïde. 3.4.5.3. Contre-indications *Contre-indications absolues - Tout état infectieux, à l’exclusion des indications spécifiées (fièvre typhoïde sévère, laryngite striduleuse chez l’enfant). - Certaines viroses en évolution (notamment hépatites, herpès, varicelle, zona). - Etats psychotiques encore non contrôlés par un traitement. - Vaccins vivants. - Hypersensibilité à l’un des constituants. - Troubles de l’hémostase ou traitement anticoagulant en cours, en cas d’injection intramusculaire. L’auranofine (RIDAURAN®) et l’aurothiopropanolsulfonate de sodium (ALLOCHRYSINE®) sont les deux spécialités contenant des sels d’or ayant une AMM en France dans le traitement de la PR. 3.5.1. Renseignements généraux et galéniques Tableau 12 Tableau 12 : Sels d’or - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) DCI Spécialité Laboratoire Auranofine RIDAURAN® Robapharm/ Pierre Fabre Forme galénique Dosage Présentation Comprimé pelliculé 3 mg Boite de 60 comprimés A u r o t h i o p r o p a n o l Solution à 30 % d’or sulfonate de sodium dosé à 25 mg, 50 mg ou 100 mg ALLOCHRYSINE® Solvay Pharma Excipients AMM fer oxyde jaune, cellulo- 327 109.9 (1984, révisé se microcristalline, hypro- en 1997) mellose, lactose monohydrate, maïs amidon, Mis sur le marché 1984 magnésium stéarate, titane dioxyde Eau ppi - 300 279.0 (76/98) 25 mg A diluer avec 8 ml - 300 280.9 (76/98) 50 mg d’eau ppi et de chlo- - 300 281.5 (76/98) 100 mg rure de sodium 31 Liste Collectivités Rembours. Liste I Collect 65 % Liste I Collect 65 % Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Effets indésirables fréquents, malades ayant d’autres facteurs de risque - * Contre-indications relatives : médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointe. Polyarthrite rhumatoïde 3.5.2. Propriétés pharmacologiques * Spécifiques à l’ALLOCHRYSINE® - Complications neurologiques exceptionnelles : polyradiculonévrite, encéphalopathie, atteinte des paires crâniennes, chorée fibrillaire de Morvan associant une fasciculation généralisée. - Insomnie. - Douleurs rebelles. - Tachycardie. - Amaigrissement. - Sueur profuse. - Instabilités tensionnelles. Évaluation thérapeutique Les sels d’or exercent une action anti-inflammatoire par inhibition de la migration des polynucléaires neutrophiles et réduction de l’activité des lymphocytes T. Ils sont également anti-arthritiques par un mécanisme inconnu. 3.5.3. Efficacité clinique Les études cliniques sur les sels d’or injectables dans le traitement de la PR sont peu nombreuses. Elles concernent l’aurothiomalate de sodium (non commercialisé en France) ; les résultats retrouvés sont superposables à l’aurothiopropanol sulfonate de sodium. Deux études versus sulfasalazine (109, 155) ainsi qu’une étude versus méthotrexate (86) rapportent une efficacité similaire entre les substances actives comparées, avec des effets indésirables différents et une toxicité moindre du méthotrexate. D’autres études sont en défaveur des sels d’or (44, 149). 3.5.4.2. Effets ne nécessitant pas l’arrêt du traitement * Auranofine : effets digestifs à type de selles molles ou de diarrhées généralement transitoires ou cédant aux traitements symptomatiques. * Aurothiopropanol sulfonate de sodium - Irritation locale au point d’injection. - Arthralgie passagère les jours suivants l’injection. - Pigmentation bleutée des téguments dans les traitements prolongés. - Dépôts auriques cornéen ou cristallinien. 3.5.4. Effets indésirables 3.5.4.1. Effets nécessitant l’arrêt du traitement * Communs - Signes cutanés : prurit, éruption, stomatite, érythrodermie, lichen aurique. - Néphropathie glomérulaire avec protéinurie nécessitant un contrôle régulier de la protéinurie (arrêt du traitement avant protéinurie = 1 g/24 h), altération hématologique avec atteinte d’une lignée (éosinophilie, neutropénie, thrombopénie) ou aplasie médullaire avec pancytopénie. - Atteinte hépatique (hépatite avec cholestase). - Atteinte pulmonaire (pneumopathie aurique). - Atteinte digestive (vomissement, diarrhée, saignement, douleurs abdominales). - Atteinte oculaire (chrysiase cornéenne, conjonctivite). 3.5.5. Renseignements thérapeutiques Tableau 13 3.5.6. Conclusion du CNHIM En pratique, seul l’aurothiopropanol sulfonate de sodium reste utilisé en tant que sel d’or injectable. Son effet retardé (> 3 mois) et sa toxicité fréquente le place au mieux en deuxième ligne et toujours après le méthotrexate quand il n’existe pas d’indication pour les biothérapies. L’auranofine n’est jamais utilisé. Tableau 13 : Sels d’or - Renseignements thérapeutiques (132, 160) Spécialité Indication AMM Posologies Contre-indications RIDAURAN® Traitement de fond de la polyarthrite rhumathoïde de l’adulte 6 mg x 2 par jour L’administration d’un traitement par sel d’or injectable est possible immédiatement en relais. - Antécédent d’accidents graves aux sels d’or Néphropathie évolutive Insuffisance hépatique ou rénale grave Altération hématologique Dépression médullaire toxique Stomatite Insuffisance cardiaque Eczéma ou dermatose évolutive Femme enceinte ou susceptible de l’être ALLOCHRYSINE® Traitement symptomatique d’action lente des rhuma tismes inflammatoires chroniques, notamment de la polyarthrite rhumatoïde Adulte : débuter par des injections de 25 mg par semaine puis poursuivre par des doses de 50 à 100 mg par semaine jusqu'à une dose totale de 1,2 a 1,5 g. Entretien : injection mensuelle de 50 à 100 mg aussi longtemps que le malade le tolère Enfant : 0,25 mg par kg la première semaine, 0,5 mg/kg la deuxième, puis 1mg/kg sans dépasser 50 mg par semaine. - Antécédent d’accidents graves aux sels d’or Néphropathie évolutive Insuffisance hépatique ou rénale grave Altération hématologique Dépression médullaire toxique Stomatite Insuffisance cardiaque Eczéma ou dermatose évolutive Femme enceinte ou susceptible de l’être Lupus érythémateux disséminé Maladie de Still Traitement par phénylbutazone Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 32 Polyarthrite rhumatoïde 3.6. Antipaludéens de synthèse En bref L’hydroxychloroquine est habituellement proposée pour le traitement de PR bénigne en monothérapie. Elle a également un intérêt en association avec le méthotrexate dans les formes plus sévères. — Une étude a comparé l’hydroxychloroquine administrée à 200 et 400 mg /j pendant un an. Elle n’a pas montré de différence d’efficacité entre les deux doses, mais un taux plus élevé d’effets indésirables (101). 3.6.1. Renseignements généraux et galéniques Tableau 14 — L’effet d’une dose de charge pendant les 6 premières semaines a été évaluée lors d’une étude randomisée. Les patients ont reçu 1200 mg/j, 800 mg/j ou 400 mg/j d’hydroxychloroquine puis 400 mg /j pendant 18 semaines. Le critère composite de Paulus 20 % (critère principal) n’a pas montré de différences significatives à 6 ou 24 semaines (à cause d’un manque de puissance suite à un recrutement insuffisant, selon les auteurs) (49). 3.6.2. Propriétés pharmacologiques Le mécanisme d’action des antipaludéens dans la PR est mal connu. Il semble relié à son accumulation dans les vésicules acides donc dans les lymphocytes et les macrophages qui sont riches en lysosomes. L’accumulation de molécule basique augmente le pH du lysosome ce qui provoque une stabilisation de leur membrane et prévient la libération d’enzymes lysosomiales limitant ainsi les dommages dus à l’inflammation. Les antipaludéens inhibent la phagocytose, le chimiotactisme et la production d’ions superoxydes par les monocytes. Il a été montré que la chloroquine inhibe la réponse des lymphocytes aux mitogènes et réduit la production d’IL1 par les monocytes. Les antipaludéens inhibent les dommages induits sur les cartilages par les prostaglandines. * Etudes versus autres traitements de fond — L’hydroxychloroquine a été comparée à la sulfasalazine. Cette dernière a montré une efficacité plus précoce (à partir de S 12) et légèrement plus puissante que celle de l’hydroxychloroquine (95). De plus, contrairement à l’antipaludéen, la sulfasalazine a montré une efficacité sur la progression radiologique de la maladie (139). — Lors d’une étude ouverte randomisée, le taux de maintien à 5 ans de l’hydroxychloroquine a été évalué à 30 % des patients n’ayant jamais reçu de traitement de fond comparativement aux taux de 31 %, 34 % et 53 % obtenus respectivement avec l’auranofine, l’aurothiomalate et la D-pénicillamine (65). 3.6.3. Efficacité clinique L’hydroxychloroquine a été beaucoup plus étudiée que la chloroquine dans la PR. Les premières études sur l’utilisation de ces deux substances actives dans la PR datent de la fin des années 50 début des années 60 (131). Les études citées sont toutes comparatives et randomisées en double aveugle sauf une étude ouverte (65) et une étude en simple aveugle (53). — La chloroquine 250 mg/j comparée à la dapsone 100 mg/j a montré une meilleure efficacité et une meilleure tolérance (47). 3.6.3.2. Antipaludéens de synthèse utilisés avec d’autres traitements de fond 3.6.3.1. Antipaludéens de synthèse utilisés en monothérapie Les antipaludéens de synthèse ont été testés avec plusieurs traitements de fond en association. Ils ont été étudiés avec la dapsone (60), la D-pénicillamine (53), les sels d’or (105, 117), la ciclosporine (137) et la sulfasalazine (40). L’ensemble de ces études ne montre pas l’intérêt d’une association par rapport à une monothérapie. * Etudes versus placebo En monothérapie, l’hydroxychloroquine a confirmé récemment son efficacité dans des études randomisées versus placebo. Ces études ont été menées chez des patients naïfs de traitements de fond, atteints de PR modérée non contrôlée par les AINS. Tableau 14 : Antipaludéens de synthèse - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) DCI Spécialité Laboratoire Hydroxychloroquine PLAQUENIL® Sanofi-Synthélabo Chloroquine NIVAQUINE® Aventis Forme galénique Dosage Présentation Comprimés enrobés à 200 mg Boite de 30 Comprimés sécables à 100 mg Boite de 20 Boite de 100 Excipients AMM Phosphate dical- AMM 308 381.9 cique, maïs amidon, (1960/97 rév 06.07.99) magnésium stéarate Gélatine, blé amidon, magnésium stéarate, saccharose glace amylacé, silice colloïdale hydratée 33 - AMM 307 311.7 (1947/98 rév 28.02.00) - Boite de 20 AMM 307 310.0 (1947/98 rév 28.02.00) - Boite de 100. Liste Collectivités Rembours. Sans liste Collect 65 % Liste II Collect 65 % Mis sur le marché en 1949 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique — L’hydroxychloroquine à 400 mg/j a montré son efficacité. En 6 mois, la diminution moyenne du nombre d’articulations tuméfiées et douloureuses est de 18,5 contre 11,9 pour le groupe placebo (p<0,05) (23). — Dans une autre étude l’hydroxychloroquine à la posologie de 7 mg/kg/j pendant 36 semaines a amélioré significativement les signes cliniques de la PR mais pas le critère psychologique examiné (AMS) (62). Polyarthrite rhumatoïde Seule l’association avec le méthotrexate montre un intérêt et notamment en cas d’insuffisance de contrôle par le méthotrexate en monothérapie (46, 96, 97, 134). * Atteintes hématologiques. Exceptionnelles. Neutropénie, agranulocytose, thrombopénie. * Atteintes psychiatriques Rares. Troubles psychiatriques : agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion, hallucination. Exceptionnelles. Épisodes psychotiques. . 3.6.4. Effets indésirables * Atteintes du système nerveux. Fréquentes. Céphalées et vertiges. Très rares. Convulsions. Évaluation thérapeutique 3.6.4.1. Hydroxychloroquine * Effet oculaire : dépôts cornéens ; trouble de l’accommodation ; rares rétinopathies avec anomalie de la pigmentation rétinienne et amputation du champ visuel, imposant l’arrêt du traitement. * Atteintes visuelles Fréquentes. Troubles de l'accommodation, vision floue ; Rares (lors de traitement prolongé). Opacités cornéennes. Exceptionnelles. Rétinopathie. * Effets gastro-intestinaux : nausées, diarrhée, anorexie, douleurs abdominales. * Atteintes auditives. Exceptionnelles. Acouphènes, surdité. * Effet cutanéo-muqueux : prurit, éruption cutanée, modification ardoisée de la pigmentation de la peau et des muqueuses. Ces effets sont réversibles à l’arrêt du traitement ; quelques cas de dermatite exfoliative et d’alopécie ont été rapportés ; possible aggravation d’un psoriasis réversible à l’arrêt du traitement. * Atteintes de la peau et des annexes. Fréquents. Réaction allergique (urticaire, œdème de Quincke), éruption cutanée, prurit. Rares. Troubles de la pigmentation (pigmentation ardoisée des ongles et des muqueuses) ; exacerbation d'un psoriasis (régressant à l'arrêt du traitement), alopécie. Exceptionnelles. Dermite exfoliatrice, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité. * Neuromyopathie motrice rarement cardiomyopathie * Atteintes neuromusculaires. Rares (et aux doses élevées). Neuromyopathie ou myopathie. * Effet ototoxique : acouphènes, vertige, surdité (exceptionnellement). * Atteintes cardiovasculaires. Exceptionnelles. Des cardiomyopathies ont été décrites après administration de doses cumulées très élevées de chloroquine chez des sujets atteints d'une maladie systémique. * Divers : céphalées, nervosité, augmentation des transaminases (hépatites fulminantes exceptionnelles), exceptionnellement : agranulocytose, aplasie médullaire, convulsion, psychoses, déclenchement de crise de porphyrie possible si sujet atteint de porphyrie intermittente ou de déficit en G6PD. 3.6.5. Renseignements thérapeutiques Tableau 15 3.6.4.2. Chloroquine 3.6.6. Conclusion du CNHIM * Troubles digestifs. Fréquents. Possibilité d'intolérance gastro-intestinale modérée incluant nausées, vomissements. En monothérapie, les antipaludéens de synthèse ont montré une efficacité dans la PR et sont bien tolérés. Tableau 15 : Antipaludéens - Renseignements thérapeutiques (132, 160) Spécialité PLAQUENIL® NIVAQUINE® Indication A.M.M Posologies Contre-indications Traitement symptomatique d’action lente de la polyarthrite rhumatoïde Adulte - Traitement d’attaque : 400 à 600 mg/j en 2 ou 3 prises 4 à 12 semaines - Traitement d’entretien 200 à 400 mg /j en 1 à 2 prises Traitement symptomatique d’action lente de la polyarthrite rhumatoïde Traitement d’attaque 2 à 3 comprimés par jour en doses fractionnées (soit 200 à 300 mg de chloroquine) Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Enfant de plus de 6 ans 10 à 20 mg/kg/j pendant une durée maximale de 6 mois - Rétinopathies. - Hypersensibilité à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine, ou à l'un des autres constituants de ce médicament. - Enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique non adaptée avant cet âge. - Hypersensibilité à la chloroquine, à ses dérivés, ou à l'un des constituants de ce médicament. - Rétinopathies (sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on ne dispose pas Traitement d’entretien 1 à 2 comprimés par jour en doses d'autre traitement antipaludique). fractionnées (soit 100 à 200 mg - Sujet atteint de maladie cœliaque (présence d'amidon de blé comme excipient). de chloroquine). 34 Polyarthrite rhumatoïde corporation de la thymidine dans les macrophages, ce qui aurait pour conséquence l’inhibition de l’activité suppressive des lymphocytes induite par les macrophages et une inhibition de la formation de lymphocytes B. Enfin elles inhibent la fonction des lymphocytes T auxiliaires en produisant du peroxyde d’hydrogène suite à une réaction d’oxydoréduction faisant intervenir des ions cuivres et des groupements thiols du sulfhydrile. 3.7.3. Efficacité clinique 3.7.3.1 Etudes versus placebo Dès le début des années 60 la D-pénicillamine a été utilisée dans la PR, surtout pour les formes graves. La première étude multicentrique, randomisée en double aveugle versus placebo date de 1973 (94). D’autres études ont confirmé l’efficacité de la D-pénicillamine et de son homologue la tiopronine (4, 31, 32, 63, 99, 100, 116). Si les antipaludéens de synthèse ont montré une efficacité dans les signes cliniques et biologiques de la PR, aucun effet n’a été démontré sur le ralentissement de la progression radiologique de la maladie (17, 40, 62, 65, 118, 134, 139). 3.7.3.2. Etudes d’associations La D-pénicillamine a été étudiée en association avec les antipaludéens de synthèse. Ces bi-thérapies ne se sont pas avérées plus efficaces que la D-pénicillamine utilisée seule. De plus, la toxicité des deux médicaments a été accrue (17, 53). 3.7. Les dérivés sulfhydriles En bref La variété et la gravité des effets indésirables autoimmuns des dérivés sulfhydriles (D-pénicillamine, tiopronine) ont conduit à leur abandon. 3.7.4. Effets indésirables Tableau 17 page 36 3.7.5. Renseignements thérapeutiques 3.7.1. Renseignements généraux et galéniques Tableau 18 page 36 Tableau 16 3.7.6. Conclusion du CNHIM Les dérivés sulfhydriles ont montré leur efficacité sur les signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde. Celle-ci apparaît au bout de 3 mois. 3.7.2. Propriétés pharmacologiques De nombreuses théories ont été proposées pour expliquer le mécanisme d’action des dérivés sulfhydriles (D-pénicillamine et tiopronine) dans la PR. Leurs effets indésirables sont nombreux et potentiellement graves : rénaux, hématologiques, autoimmuns et myasthénie. Il est à noter que la D-pénicillamine n’a pas fait la preuve de son efficacité dans le ralentissement de la progression radiologique de la maladie (32, 94, 100). En pratique, ces médicaments ne sont plus utilisés. Leur action thioréductrice leur permet de rompre les ponts disulfures des macroglobulines ce qui provoque la dépolymérisation des facteurs rhumatoïdes IgM. Elles interfèrent avec la synthèse du collagène. D’autres mécanismes ont été évoqués. Ainsi, certaines études ont montré un effet inhibiteur sur l’in- Tableau 16 : Dérivés sulfhydriles - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) DCI Spécialité Laboratoire D-pénicillamine TROLOVOL® Dexo tiopronine ACADIONE® Aventis Forme galénique Dosage Présentation Excipients AMM Comprimés pelliculé Mannitol, cellulose AMM 320 316.9 (1976/98 à 300 mg microcristalline avicel, rév 07/03/00). Boite de 30 sodium édétate, talc, Mis sur le marché en 1977. maïs, amidon Comprimés dragéifié 250 mg Boite de 120 Carmellose, cellulose AMM 329.390.7 (1977 rév éthyl, calcium stéa1998). rate, lactose Mis sur le marché en 1977. anhydre 35 Liste Collectivités Rembours. Liste I Collect 65 % Liste I Collect 65 % Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Ils ont été étudiés surtout chez des patients atteints de PR d’intensité modérée et/ou n’ayant pas encore reçus de traitement de fond (23, 49, 62, 101). Ils peuvent donc montrer un intérêt dans la prise en charge de PR débutante et peu sévère (44). Certains auteurs recommandent de leur associer un traitement précoce par un médicament capable de prévenir les dommages radiologiques. L’hydroxychloroquine peut être utilisée avec le méthotrexate en deuxième ligne. L’association hydroxychloroquine – sulfasalazine – méthotrexate a démontré son efficacité et sa supériorité par rapport au méthotrexate en monothérapie (96). Par ailleurs, en cas de résultat partiel au méthotrexate, l’adjonction hydroxychloroquine a prouvé son efficacité (97). Toutefois, dans cette indication, cette association devra être comparée aux nouveaux traitements (biothérapie) de la PR. Polyarthrite rhumatoïde Tableau 17 : Dérivés sulfhydriles - Effets indésirables (132, 160) Nature D-pénicillamine — Précoces et n’imposant pas l’arrêt du traitement : prurit, érythème, stomatite. —Tardifs imposant l’arrêt du traitement : toxidermies, pemphigus. Éruption, lichen, alopécie, gingivite, prurit, lésion aphtoïde. De très rares cas de toxidermie et un cas de pemphigus ont été rapportés nécessitant l'arrêt du traitement. Thrombopénie, leucopénie et parfois agranulocytose, pancytopénie peuvent apparaître Hématologiques brutalement. Elles nécessitent une surveillance hématologique, hebdomadaire les premiers mois, puis bimensuelle. Rares, mais nécessitant la surveillance régulière de la numération/formule sanguine. - Thrombopénie : le plus souvent modérée et parfois majeure ou persistante, nécessitant l'arrêt du traitement. - Leucopénie, agranulocytose imposant l’arrêt du traitement. Cutanéomuqueux Évaluation thérapeutique Tiopronine Digestifs Nausées, vomissement, anorexie, agueusie. Agueusie, nausées, diarrhée Rénaux Protéinurie imposant une surveillance bimenProtéinurie (nécessitant un arrêt du traitesuelle de la fonction rénale (arrêt du traitement surtout à partir de 1 g/24 h). ment avant protéinurie = 1 g/24 h). Pulmonaires Bronchiolite oblitérante. Hépatiques Cutanés Rares cas de pneumopathie interstitielle et de bronchiolite oblitérante. Des augmentations de transaminases ou des cas d'hépatites ont été signalés. — — Biologique : facteurs antinucléaires, ne nécessitant pas l’arrêt du traitement. Myasthénie, polymyosite, pemphigus (néces— Clinique : lupus induit, myasthénie, dersitant l'arrêt du traitement), lupus. matomyosite, anémie hémolytique, pemphigus, nécessitant l’arrêt du traitement. Divers Épisode de fièvre ou de malaise général survenant après la prise des comprimés. — Tableau 18 : Dérivés sulfhydriles - Renseignements thérapeutiques (132, 160) Spécialité Indication AMM TROLOVOL® Traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde ACADIONE® Traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Posologies Contre-indications - Initiation : 300 mg en 2 prises/j pendant le 1er mois puis 600 mg en 2 prises/j pendant le 2ème mois. - Amélioration au 2ème mois : 600 mg /j en 2 prises. - Pas d’amélioration au 2ème mois 750 à 900 mg/j. - Amélioration au 6ème mois le traitement est poursuivi jusqu’au 9 ou 12ème mois puis la posologie est diminuée à 600 à 750 mg/j. - Pas d’amélioration au 6ème mois : arrêt du traitement. 1 g par jour, en 2 ou 3 prises. La dose minimale efficace doit être recherchée. La posologie peut atteindre 1,5 g par jour après 2 ou 3 mois si l'effet thérapeutique est insuffisant. 36 - Néphropathies hématuriques et protéiniques. - Altérations hématologiques importantes. - Lupus érythémateux, myasthénie, dermatoses sévères. - Allergie aux pénicillines et céphalosporines. - Antécédent d’allergies graves (aplasie médullaire, pemphigus, myasthénie) aux dérivés thiols (tiopronine et pyritinol). Néphropathies hématuriques et protéiniques. Altérations hématologiques importantes, leucopénies et/ou thrombopénie. Lupus érythémateux, myasthénie, dermatoses sévères. Allergie aux pénicillines et céphalosporines Antécédent d’allergies graves (aplasie médullaire, pemphigus, myasthénie) aux dérivés thiols (D-pénicillamine et pyritinol). Polyarthrite rhumatoïde 3.8. Sulfasalazine * Etudes versus placebo Deux études dont le nombre peu important de patients inclus et le manque de recul rendent les résultats difficilement interprétables ont été publiées. La première (102) montre une amélioration significative des patients sous sulfasalazine à 15 semaines avec un début d’action à 9 semaines. La deuxième ne montre pas différence significative à 6 mois entre la sulfasalazine et le placebo (34). En bref La sulfasalazine peut être classée comme DCART, ralentissant la vitesse de destruction articulaire. Elle est utilisée en monothérapie ou en association au méthotrexate voire à l’hydroxychloroquine en cas de PR plus sévère. 3.8.1. Renseignements généraux et galéniques * Etudes versus traitements de fonds - Deux études (109, 155) ont montré une efficacité de la sulfasalazine similaire à un traitement par sels d’or injectables. - Lors d’une étude comparative, la sulfasalazine a fait preuve d’un délai d’action plus rapide (à 12 semaines) et d’une efficacité légèrement supérieure à l’hydroxychloroquine (95) . - Par rapport au léflunomide, aucune différence significative n’apparaît à 6 mois (125), mais à 24 mois le léflunomide s’avère supérieur (119). - Ses effets sur le bien être global sont modestes (120, 123) ainsi que sur la progression radiographique de la PR dans 3 études (73, 125, 139). Tableau 19 3.8.2. Propriétés pharmacologiques La sulfasalazine est composée de deux molécules jointes par une liaison azoïque : la sulfapyridine et le 5-ASA (acide 5-aminosalicylique ou mésalazine ). Dans les inflammations de l’intestin, l’acide 5-aminosalicylique est la fraction de la sulfasalazine responsable de la majeure activité thérapeutique tandis que dans la PR la sulfasalazine et la sulfapyridine ont des effets thérapeutiques bien que la sulfapyridine soit responsable de la plupart des effets indésirables. Le mécanisme d’action n’est pas clair : il semble que la sulfasalazine inhibe la synthèse des prostaglandines ou interfère avec le métabolisme de l’acide arachidonique. Sulfasalazine et sulfapyridine régulariseraient l’activité des lymphocytes et auraient une action locale immuno-régulatrice sur les intestins. Il existe encore d’autres hypothèses concernant les effets de la sulfasalazine. La résultante des 2 molécules aboutit à une action anti-inflammatoire et une action immunosuppressive probable dont le mécanisme d'action n'est pas encore entièrement précisé. 3.8.3.2 Etudes en association Deux études montrent une amélioration significative de l’efficacité de la sulfasalazine lorsqu’elle est associée à d’autres DMARDs : d’une part avec la prednisolone et le méthotrexate (12) et d’autre part avec le méthotrexate (30). Par contre, son association à l’hydroxychloroquine ne s’avère pas plus efficace que son utilisation en monothérapie (40). La trithérapie méthotrexate-sulfasalazine-hydroxychloroquine s’est révélée plus efficace qu’une monothérapie par méthotrexate ou qu’une bi-thérapie sulfasalazine-hydroxychloroquine chez des PR sévères actives (96). Par contre, en cas d’inefficacité du méthotrexate, l’adjonction de sulfasalazine et d’hydroxychloroquine est plus efficace que l’adjonction de la sulfasalazine seule (97). 3.8.3. Efficacité clinique De nombreuse études ont démontré l’efficacité clinique de la sulfasalazine sur les événements symptomatiques de la PR, en particulier chez les patients en début de maladie (26, 33, 41, 58, 109, 125, 155). Tableau 19 : Sulfasalazine - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) DCI Spécialité Laboratoire Sulfasalazine SALAZOPYRINE® Pharmacia (Pfizer) et Upjohn SA Forme galénique Dosage Présentation Comprimé enrobé gastrorésistant à 500 mg jaune orangé Flacon de 100 cp Excipients - Excipients du noyau : povidone, silice colloïdale anhydre (Aérosil 200), stéarate de magnésium, amidon de maïs qsp un noyau. - Excipients du pelliculage : acétophtalate de cellulose, propylèneglycol, cire d'abeille blanche, cire de carnauba, monostéarate de glycérol, macrogol 25 000, talc. 37 AMM Conservation 322 688.0 (1975/92 rév 29.06.1999). Mis sur le marché en 1958 et 1986 (nouvelle forme). Liste Collectivités Rembours. Liste I Collect 65 % Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique 3.8.3.1. Etudes en monothérapie Polyarthrite rhumatoïde Évaluation thérapeutique 3.8.4. Effets indésirables 3.9.2. Propriétés pharmacologiques Ses principaux effets indésirables sont généralament mineurs et réversibles à l’arrêt du traitement. Les plus fréquents sont des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleurs abdominales) et dermatologiques (prurit, éruptions diverses, ulcères buccaux et exeptionnellement un syndrome de Lyell). D’autres effets ont été rapportés : - neurologiques (vertige, céphalée), - hématologiques (leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénies, macrocytose, hémolyse), - hépatiques (cytolyse ou cholestase), - autres : pneumonie, oligospermie, apparition d’anticorps antinucléaire, allergie (fièvre ou éruption cutanée). Le léflunomide (HWA 486) est un dérivé isoxazole. C’est une pro-drogue qui, après métabolisation au niveau de la paroi intestinale par ouverture du cycle isoxazole, donne un métabolite actif le A 771726 (M1 ou RS-61980 ou tériflunomide ou 2-cyano-3hydroxy-but-2-enoic acide (4-trifluorométhyl-phényl)-amide). 3.9.2.1. Mécanisme d’action Le mécanisme d’action du léflunomide diffère de celui des autres immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine). Il agit en inhibant la synthèse des pyrimidines, bases nécessaires à la multiplication des lymphocytes T. In vitro, le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, inhibe de façon réversible l'enzyme humaine dihydro-orotate déshydrogénase (DHODH), enzyme mitochondriale intervenant dans la biosynthèse de novo des pyrimidines. Il inhibe aussi plusieurs tyrosine protéine kinases. 3.8.5. Renseignements thérapeutiques Tableau 20 3.8.6. Conclusion du CNHIM La sulfasalazine améliore cliniquement la PR. Elle a une efficacité plus rapide que la majorité des traitements de fond. Elle ralentit la progression radiographique (DCART). Elle a un intérêt en monothérapie ou en association au méthotrexate selon certaines études. Avec l’arrivée des nouvelles thérapeutiques se pose la question de savoir si elle conservera une place de choix comme traitement de 2ème intention de la PR ou en cas de PR réfractaire. 3.9.2.2. Propriétés pharmacologiques * Action immunomodulatrice/immunosuppressive Le léflunomide possède une activité immunomodulatrice/immunosuppressive. * Action antiproliférative Le léflunomide inhibe la prolifération des lymphocytes T et B chez plusieurs espèces animales. La concentration nécessaire de métabolite actif A771726 pour obtenir une inhibition de 50 % de la DHODH humaine est de 657 + ou – 46 nM in vitro. 3.9. Léflunomide * Autres propriétés Les études précliniques ont montré que le léflunomide possède des propriétés analgésique, antipyrétique et antihistaminique. Un effet anti-inflammatoire a été observé sur des modèles expérimentaux in vitro. En bref Le léflunomide est un nouveau immuno-modulateur de la PR à classer dans les DCART. Il est surtout utile en cas d’intolérance ou de contre-indication au méthotrexate. Son taux de maintenance thérapeutique devra être comparé à celui du méthotrexate car ses effets indésirables notamment hépatiques doivent être pris en compte. En cas d’échec du méthotrexate, le léflunomide devra être comparé aux nouvelles biothérapies. Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi que dans des maladies auto-immunes et en transplantation, principalement s'il est administré en phase de sensibilisation. 3.9.2.3. Pharmacocinétique Le léflunomide métabolite actif, un métabolisme paroi intestinale 3.9.1. Renseignements généraux et galéniques Tableau 21 page 39 est rapidement transformé en un l'A 77 1726 (ouverture du cycle), par de premier passage au niveau de la et du foie. Tableau 20 : Sulfasalazine - Renseignements thérapeutiques (132, 160) Spécialité Sulfasalazine SALAZOPYRINE® Indication AMM Polyarthrite rhumatoïde Posologies Contre-indications - 2 g/j, soit 4 comprimés par jour en 2 prises. - Posologie atteinte au bout de 4 semaines par paliers hebdomadaires de 500 mg. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 38 - Hypersensibilité à l’un des composants. - Déficit en G6PD : risque de déclenchement d'hémolyse. - Prématurés et nouveau-nés (immaturité de leurs systèmes enzymatiques). - Porphyrie intermittente aiguë et porphyrie variegata. Polyarthrite rhumatoïde Tableau 21 : Léflunomide - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) Léflunomide ARAVA® Aventis Forme galénique Dosage Présentation - Comprimé pelliculé à 10 et 20 mg (flacons de 30). - Comprimé pelliculé à 100 mg (boîte de 3, sous plaquettes thermoformées) AMM Conservation Excipients - Excipient commun Amidon de maïs, povidone, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, lactose monohydraté - Excipient du pelliculage : talc, hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 8000 ; oxyde de fer jaune uniquement pour le cp à 20 mg Identification - comprimé 10 mg : . couleur : blanc . forme : rond, . taille : 7 mm, . inscription : ZBN. - comprimé 20 mg : . couleur : jaunâtre-ocre . forme : triangulaire, . taille : non renseigné. . inscription : TZBO. - comprimé 100 mg : . couleur : blanc . forme : rond, . taille : 10 mm, . inscription : ZBP. * Absorption La biodisponibilité du léflunomide est de plus de 80 % (82 à 95 %). Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints entre 1 et 24 heure(s) après administration unique. Son absorption n’est pas influencée par la prise d’aliments. Du fait de la demi-vie très longue du A 77 1726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour, pendant 3 jours, a été utilisée pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l'équilibre. - comprimé 10 mg EU/1/99/118/003 ; CIP 354 164.7 (1999 rév 01.03.2001). Liste Collectivités Rembours. Liste I Collect 65 % Médicament - comprimé 20 mg soumis à une EU/1/99/118/007 ; CIP s u r v e i l l a n c e 354 169.9 (1999 rév p a r t i c u l i è r e 01.03.2001). pendant le ; traitement - comprimé 100 mg prescription EU/1/99/118/009 ; CIP réservée aux 354 171.3 (1999 rév spécialistes en 01.03.2001) 100 mg. rhumatologie et en médecine Conservation de la spécia- interne. lité : 2 ans dans leur conditionnement d’origine Après la 1ère ouverture du flacon, les comprimés à 10 ou 20 mg peuvent être conservés pendant 3 mois jusqu’à une température de 30° C et 60 % d’humidité. mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide en A 77 1726 et la métabolisation par la suite de l'A 77 1726 ne sont pas contrôlées par une seule enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Les sites de métabolisation du léflunomide et de son métabolite ne sont pas connus bien que le foie et les intestins soient probablement impliqués. * Élimination L'élimination de l'A 77 1726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d'environ 31 ml/h. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 semaines. Le A 77 1726 était toujours détectable dans les urines et dans les selles 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires ont été les dérivés glucuroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé de l'acide oxanilique de l'A 77 1726. Le principal composant fécal a été l'A 77 1726. L’excrétion sous formes de métabolites serait à 50 % dans les fèces et 50 % dans les urines. Les paramètres pharmacocinétiques du A 77 1726 sont linéaires pour les doses comprises entre 5 et 25 mg et l'effet clinique se révèle étroitement lié aux taux plasmatiques d'A 77 1726 et à la dose quotidienne de léflunomide. A la dose de 20 mg/j, la concentration plasmatique moyenne du A 77 1726 à l'équilibre est d'environ 35 µg/ml. Les taux d'équilibre plasmatique après doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après dose unique. * Distribution La liaison aux protéines plasmatiques (albumine ) du A 771726 est de 99,3 %, taux similaire chez les patients atteints de PR (99,2 %) ou d’insuffisance rénale. Le volume de distribution apparent est faible, d’environ 11 litres. Chez l'homme, il a été montré que l'administration d'une suspension orale de charbon activé en poudre ou de cholestyramine entraîne une augmentation rapide et significative de l'élimination de l'A 77 1726 et une diminution des concentrations plasmatiques. Un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou l'interruption du cycle entérohépatique contribueraient à expliquer la longue demi-vie. * Métabolisme Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (le A 77 1726) et en plusieurs métabolites 39 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique DCI Spécialité Laboratoire Polyarthrite rhumatoïde * Terrains particuliers — Insuffisant rénal modéré : peu de données. — Sujets âgés : peu de données. — Insuffisant hépatique : aucune donnée. — Sujets de moins de 18 ans : aucune donnée. — Passage dans le lait : aucune donnée. - Femmes allaitantes. - Les patients masculins devront être prévenus d'une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il convient d'assurer une contraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide. - Patients de moins de 18 ans Évaluation thérapeutique 3.9.3. Efficacité clinique 3.9.5.4. Mises en garde et précaution d’emploi * Réactions hépatiques Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines. La consommation d'alcool est à éviter. Tableau 22 pages 41 à 46 Hormis une étude de phase II de recherche de dose (90), trois études pivot comparent l’efficacité et la tolérance du léflunomide : une versus sulfasalazine et placebo (125), une versus méthotrexate (avec supplémentation en acide folinique) et placebo (127, 128), et enfin une étude versus méthotrexate (sans supplémentation en acide folinique) (37, 38, 39). Ces 3 études bénéficient d’un recul de 2 ans. * Réactions hématologiques Une numération globulaire complète doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines. 3.9.4. Effets indésirables * Remplacement par d'autres traitements Le léflunomide persistant longtemps dans l’organisme, son remplacement par un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate) nécessite une période de washout, en raison de la possibilité de risques additifs d'effets indésirables, même longtemps après l'arrêt du léflunomide. De même, un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) pourrait augmenter le risque d'effets indésirables graves ; aussi, l'instauration d'un traitement par le léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques. Tableau 23 page 47 3.9.5. Renseignements thérapeutiques (132, 160) 3.9.5.1. Indication AMM Traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte. 3.9.5.2. Posologie * Dose de charge : 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. * Dose d'entretien : 10 à 20 mg une fois par jour. * Réactions cutanées : Il a été observé des cas de stomatites ulcéreuses nécessitant l’arrêt du traitement, ainsi que de très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell. L'effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s'améliorer par la suite jusqu'à 4 à 6 mois de traitement. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans. * Infection En cas de survenue d’infection, un traitement précoce et énergique peut être nécessaire. Les patients ayant une réaction positive à la tuberculine doivent être étroitement surveillés en raison du risque de réactivation d'une tuberculose. Le médicament ne doit être prescrit que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience dans le traitement des maladies rhumatoïdes et sous surveillance médicale. * Pression artérielle La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon régulière. 3.9.5.3. Contre-indications - Hypersensibilité au léflunomide ou à l'un des excipients. 3.9.5.5. Procédure de washout - Insuffisance hépatique, insuffisance rénale modérée à sévère. * Elle doit être mise en œuvre : - en cas de surdosage - si les ALAT s’élèvent à plus de 2 fois la limite > de la normale après réduction de posologie - en d’anomalies hématologiques sévères - en cas de réaction cutanée ou muqueuse suspecte d’un syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell - en cas de procréation désiré chez l’homme ou la femme ou d’échec contraceptif chez la femme (dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A 77 1726 sont mesurées une première fois puis contrôlés après un délai d'au moins 14 jours). - État d'immunodéficience grave (Sida) avec infections graves. - Dysfonction médullaire grave, ou anémie, leucopénie, neutropénie, ou thrombopénie profonde d'origine autre que la PR. - Hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique. - Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable. L'existence d'une grossesse devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 (suite page 47) 40 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 22 : Polyarthrite rhumatoïde - Léflunomide : études cliniques Safety and effectiveness of leflunomide in in the treatement of patients with active rheumatoid arthritis - 1995 [Mladenovic (90, 160)]. Objectif Évaluer l’efficacité et la tolérance du léflunomide à travers une étude de recherche de dose. Inclusion/ Évaluation Inclusion - PR (selon ACR) active définie par au moins 3 des 4 critères suivants : . nombre d’articulations Type d’étude douloureuses ≥ 8, Etude randomisée (phase II), en . nombre d’articulations double aveugle, versus placebo, gonflées ≥ 8, 402 patients. . durée du dérouillage matinal ≥ 45 min, - VS ≥ 40 mm/heure. Schéma posologique - Doses d’AINS ou de cortico- Bras 1 (n =95) : léflunomide stéroïdes ≤10 mg de predniso50 mg le premier jour puis ne (ou d’équivalent) par jour 5 mg/jour. avec : . des doses constantes pen- Bras 2 (n = 101) : léflunomide dant la durée de l’étude, 100 mg le premier jour puis . des doses constantes 10 mg/jour. respectivement pendant 4 - Bras 3 (n = 104 ) : léflunomide et 8 semaines avant le 100mg le premier jour puis début de l’étude. 25 mg/jour. - Arrêt de DMARD au moins 3 - Bras 4 (n = 102 ) : placebo. mois avant l’inclusion. Durée : 24 semaines . Exclusion : non renseigné. Évaluation * Critères principaux : - score et nombre d’articulations gonflées, - score et nombre d’articulations douloureuses, - évaluation globale par le patient et le médecin. * Critères secondaires : - HAQ, - durée du dérouillage matinal, - force de préhension, - intensité de la douleur, - VS, - CRP, - FR. Résultats * Sorties d’étude : — Pour effets indésirables : - bras 1 (5 mg/j) : 3,15 %, - bras 2 (10 mg/j) : 6,9 %, - bras 3 (25 mg/j) : 10,5 %, - bras 4 (placebo) : 1,96 %. — Pour manque d’efficacité : - bras 1 (5 mg/j) : 3,15 %, - bras 2 (10 mg/j) : 1,98 %, - bras 3 (25 mg/j) : 1,92%, - bras 4 (placebo) : 9,8 %. — Pour autres causes : - bras 1 (5 mg/j) : 2,1 %, - bras 2 (10 mg/j) : 1,98 %, - bras 3 (25 mg/j) : 0 %, - bras 4 (placebo) : 0,98 %. * Patients améliorés à S24 (ACR 20) : - bras 1 (5 mg/j) : 31,9 %, - bras 2 (10 mg/j) : 50,5 %, - bras 3 (25 mg/j) : 60 %, - bras 4 (placebo) : 31 %, bras 2 et 3 versus bras 4 : p < 0,0001. * Amélioration des critères principaux : - bras 1 = bras 4, - bras 2 > bras 4 (p < 0,05), sauf pour le score et le nombre d’articulations douloureuses, - bras 3 > bras 4 (p < 0,05). * Amélioration des critères secondaires : - bras 1 = bras 4, - bras 2 > bras 4 (p < 0,05) sauf pour le dérouillage matinal - bras 3 > bras 4 (p < 0,05). Tolérance - Effets gastro-intestinaux (importants) de Conclusion des auteurs fréquence indépendante de la dose de Le léflunomide est efficace à la posologie quotidienne de 10 et 25 léflunomide. mg dans la PR active. L’efficacité supérieure obtenue à 25 mg/jour - Réactions allergiques. était associée à une incidence plus élevée d’effets indésirables. - Chute des cheveux. - Perte de poids. Conclusion du CNHIM - Augmentation des ALAT, souvent à la Il semble exister une relation dose-efficacité et dose-effets indési- dose de 25 mg/jour. rables du léflunomide. La dose de 10 mg/jour semble être la dose minimale efficace. La dose maximale avec le meilleur bénéfice/risque reste à déterminer. Le début d’efficacité rapide (à 4 semaines) est à confirmer et se compare favorablement à la majorité des autres DMARDs. - ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ALAT : alanine amino transférase - CRP : C Réactive Protéine - HAQ : Health Assessment Questionnaire DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug. FR : Facteur Rhumatoïde - VS : Vitesse de Sédimentation 41 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Méthodologie Polyarthrite rhumatoïde Tableau 22 : Polyarthrite rhumatoïde - Léflunomide : études cliniques (suite 1) Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumathoid arthritis : a double-blind, randomised, multicentre trial – MN301 - 1999 [Smolen (125, 160)]. Évaluation thérapeutique Méthodologie Inclusion/ Évaluation Résultats * Sorties d’étude pour intolérance : Objectif Inclusion Comparer l’efficacité du léflunomi- - PR active selon l’ACR de clas- bras 1 = 14,3 % ; bras 2 : 18,7 % ; bras 3 : 6,5 % de à celle du placebo et à la sulfa- se I, II ou III, définie par : salazine chez des patients adultes . au moins 6 articulations * Patients améliorés atteints de PR active. — Amélioration des critères principaux à S24 douloureuses, (p ≤ 0,001 pour chaque paramètre) . au moins 6 articulations - articulations gonflées : bras 1 = -7,2 (44 %), Type d’étude gonflées sur 28, bras 2 = -6,2 (40 %), bras 3 = -3,4 (21 %) Etude multicentrique randomisée, . l’estimation de la maladie - articulations douloureuses : bras 1 = -9,7 (52 %), double aveugle, versus placebo et par le patient et par le sulfasalazine. 368 patients. médecin (assez bon, mauvaise, bras 2 = -8,1 (48 %), bras 3 = -4,3 (26 %) - estimation patient: bras 1 = -1,1 (30 %), très mauvaise), Schéma posologique - CRP ≥ 20 mg/l ou VS ≥28 mm/h. bras 2 = -1,1 (31 %), bras 3 = -0,4 (11 %) - Bras 1 (n =1 33) : léflunomide - Des doses d’AINS et de corti- - estimation médecin : bras 1 = -1,1 (32 %), 100 mg/j pendant 3 jours costéroïdes stables dans les 30 bras 2 = -1 (29 %), bras 3 = -0,3 (9 %) puis 20 mg/jour. jours précédents l’inclusion et bras 1 > bras 3 (p = 0,001) - Bras 2 (n = 133) : sulfasalazine le paracétamol en cours d’étu- — ACR20 à S4 : bras 1 = 30 %, bras 2 =18,2 %, 2 g/jour atteint par paliers de sont autorisés. bras 3 = 7,7 % ; bras 1 > bras 3 (p = 0,001) ; hebdomadaires de 500 mg - Pas d’injection intra-articulai- bras 1 > bras 2 (p = 0,025) re en cours d’étude. sur 4 semaines. — ACR20 à S24 : bras 1 = 55 %, bras 2 =56 %, - Aucun antalgique n’est auto- bras 3 = 29 % ; bras 1 > bras 3 (p = - Bras 3 ( n = 102 ) : placebo. Après 4 semaines les doses peu- risé les 6 heures précédents 0,001) ; bras 1 = bras 3 — ACR50 à S24 : bras 1 = 30 %, bras 2 = vent être diminuées en cas d’effets l’évaluation des articulations. 33 %, bras 3 = 14 % ; bras 1 > bras 3 (p indésirables importants ou d’anoExclusion = 0,001) ; bras 1 = bras 3 malie des paramètres hématolo- Traitement par autres DMARDs : — Paulus : bras 1 = 53 %, bras 2 =57 %, giques ou biochimiques : - léflunomide : diminution des sulfasalazine moins d’un an bras 3 = 21 % ; bras 1 > bras 3 (p = auparavant; moins de 28 jours 0,001) ; bras 1 = bras 3 doses de 20 à 10 mg, — A partir de S4 : - sulfasalazine : diminution des auparavant pour les autres - Femmes enceintes (contra- . ensemble des critères : bras 1 > bras 3, doses de 2 à 1,5 g. ception obligatoire pour les . critères principaux + intensité de la doufemmes en âge de procréer). Durée : 24 semaines. leur, HAQ, CRP et FR : bras 1 > bras 2 - Patients de moins de 18 ans. * Progression radiographique : Évaluation à S2, S4, S6, S8 et puis toutes les 4 semaines bras 1 = bras 2 mais > bras 3 (p signifi* Critères principaux : catif). - nombre d’articulations gonflées et douloureuses, - évaluation globale par le patient et le médecin. Tolérance (léflunomide) * Critères secondaires : Effets indésirables les plus fréquents : diar- ACR 20, - HAQ, - scores d’articulations - durée dérouillage matinal, rhée, nausée, chute de cheveux, rash/allergie, perte de poids, augmentation du taux gonflées et douloureuses, - force de préhension, - intensité de la douleur, - biologiques : VS, CRP, FR. d'hémoglobine, diminution du taux d’acide urique sérique, augmentation des para- radiographie des mains et des pieds mètres hépatiques (PAL, ALAT, ASAT), dimi(adaptation de la méthode de Larsen). nution des polynucléaires et des plaquettes. Conclusion des auteurs Efficacité similaire entre le léflunomide et la sulfasalazine sans pouvoir montrer d’équivalence entre les deux médicaments, avec une rapidité d’action du léflunomide significative à 4 semaine par rapport à la sulfasalazine. Conclusion du CNHIM Le léflunomide montre une efficacité clinique, biologique et radiologique significative à partir de la 4ème semaine sur la PR active avec un maintien à 6 mois par rapport au placebo. Cette efficacité est plus rapide qu’avec la sulfasalazine (p < 0,03 à 4 semaines) sans différence à 6 mois (pas de différence d’évolution des lésions articulaires radiographiques). La sortie de l’étude de 2 patients à cause des paramètres hépatiques anormalement élevés, la baisse des PN et plaquettes incitent à une surveillance accrue de ces valeurs avant et en cours de traitement et à un suivi de pharmacovigilance attentif. A long terme une observation sur un grand nombre de patients est nécessaire pour s’assurer de la tolérance et du maintien de la réponse clinique et biologique. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; ALAT : alanine amino transférase ; ASAT : aspartate amino transférase ; CRP : C Réactive Protéine ; DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug ; FR : Facteur Rhumatoïde ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; PAL : phosphatase alcaline ; VS : Vitesse de Sédimentation. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 42 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 22 : Polyarthrite rhumatoïde - Léflunomide : études cliniques (suite 2) Méthodologie Objectif Comparer l’efficacité du léflunomide et de la sulfasalazine sur le ralentissement de la progression radiologique. Type d’étude Etude multicentrique, randomisée, double aveugle versus sulfasalazine ou placebo à 6 mois et versus sulfasalazine et groupe témoin (placebo puis sulfasalazine) à partir du 6ème mois. A 6 mois, proposition de continuation de l’étude aux patients de l’étude. Schéma posologique * Six premiers mois cf étude Smolen (125). * À 6 mois : - bras 1 (n = 80) : 20 mg/jour, - bras 2 (n = 76) : 2 g/jour, - bras 3 (n = 41) : puis sulfasalazine léflunomide sulfasalazine placebo 2 g/j. * A 12 mois : proposition de continuation de l’étude aux patients des 3 bras - bras 1 (n = 60) : léflunomide 20 mg/jour, - bras 2 (n = 60) : sulfasalazine 2 g/jour, - bras 3 (n = 26) : placebo puis sulfasalazine 2 g/j. Inclusion/ Évaluation Inclusion Idem à l’étude Smolen (125), avec possibilité de 3 injections intra-articulaires de corticostéroïdes exceptés dans les semaines 20 à 24 à partir de 12 mois Exclusion Idem à l’étude Smolen, avec élimination des patients dont la radiographie à l’inclusion ou à la fin de l’étude n’est pas effectuée ou non exploitable. Évaluation * Evaluation principale : - Indice radiographique de Larsen : les radiographies au début et à la fin de l’étude sur 40 articulations au niveau des poignets et des pieds sont évaluées par une échelle (score de 0 à 5 ), additionnés et divisés par le nombre d’articulation pour obtenir un score moyen d’articulation, comptage du nombre d’articulations érodées. * Evaluation secondaire : - évaluation globale par le patient et par le médecin, - ACR 20, - HAQ, - durée du dérouillage matinal, - intensité de la douleur, - VS, CRP, FR. Durée : 24 mois. Conclusion des auteurs Résultats Mise en évidence de détériorations articulaires plus importantes chez les hommes que chez les femmes et quand la PR date de moins de 2 ans. * Evolution du score de Larsen : - à 6 mois : bras 1 = 0,01 ; bras 2 = 0,01 ; bras 3 = 0,05 bras 1 et 2 > bras 3 (p <0,001), - à 12 mois : bras 1 = 0,02 ; bras 2 = 0,02 ; bras 3 = 0,06, - à 24 mois : bras 1 = -0,07 ; bras 2 = -0,03 ; bras 3 = -0,03. * Evolution du score mains : - à 6 mois : bras 1 = 0,01 ; bras 2 = 0,01 ; bras 3 = 0,05 bras 1 et 2 > bras 3 (p < 0,025), - à 12 mois bras 1 = 0,02 ; bras 2 = 0,02 ; bras 3 = 0,06, - à 24 mois bras 1 = - 0,06 ; bras 2 = 0 ; bras 3 = 0,06. * Evolution du score pieds - à 6 mois : bras 1 = 0,01 ; bras 2 = 0,02 ; bras 3 = 0,06 bras 1 > bras 3 (p < 0,025), - à 12 mois bras 1 = 0,02 ; bras 2 = 0,03 ; bras 3 = 0,07 - à 24 mois : bras 1 = -0,12 ; bras 2 = -0,10 ; bras 3 = 0,07. * Evolution du nbre d’articulations érodées - à 6 mois : bras 1 = 0,42 ; bras 2 = 0,41 ; bras 3 = 1,4 bras 1 > bras 3 (p < 0,025), bras 2 > bras 3 (<0,02), - à 12 mois bras 1 = 0,66 ; bras 2 = 0,52 ; bras 3 = 2,7 - à 24 mois, bras 1 = -0,92 ; bras 2 = 0,8 ; bras 3 = 2. Le léflunomide ralentit la progression radiologique de la PR active significativement à 6 mois par rapport au placebo avec une efficacité similaire à la sulfasalazine. Ce ralentissement se poursuit à 12 et 24 mois de façon similaire pour la sulfasalazine et le léflunomide et est conforté par une amélioration continue des critères secondaires. Il faut prendre en compte que les patients continuant l’étude à 12 et 24 mois sont des répondeurs au traitement et considérer les résultats avec prudence; de même que le petit nombre de patients évaluables sous léflunomide (n=28) à 24 mois limite l’analyse statistique. La tolérance du léflunomide à 2 ans est bonne. Conclusion du CNHIM Il est toujours difficile d’interpréter les résultats d’une étude où les patients ont reçu successivement différents traitements. Cette extension d’étude n’apporte donc pas réellement d’élément nouveau dans l’appréciation du ralentissement structural du léflunomide. - ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; CRP : C Réactive Protéine ; DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug ; FR : Facteur Rhumatoïde ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; VS : Vitesse de Sédimentation 43 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Radiographic analysis of disease progression with leflunomide versus placebo versus sulfasalazine in rheumatoid arthritis – Extension MN301/303- 1999 [Larsen (73)] — Slowing of disease progression in rheumatoid arthritis patients during long-term treatement with leflunomide or sulfasalazine – 2001 [Larsen (74)] Polyarthrite rhumatoïde Tableau 22 : Polyarthrite rhumatoïde - Léflunomide : études cliniques (suite 3) Évaluation thérapeutique Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate – US3011999 [Strand (127)] — Two years, blinded, randomized, controlled trial of treatement of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate – 2001 [Cohen (25)]. Méthodologie Objectif - Comparer l’efficacité et la tolérance du léflunomide dans la PR versus placebo et méthotrexate [Strand]. - Vérifier le maintien de l’efficacité à 24 mois du léflunomide dans la PR en comparaison avec l’efficacité et la tolérance du méthotrexate 2001 [Cohen]. Inclusion/ Évaluation Résultats * Sorties d’étude pour intolérance : Inclusion - Patients avec PR (selon ACR) de bras 1 = 22 % ; bras 2 : 10 % ; bras 3 : 9 % plus de 6 mois et active définie * ACR 20 par 3 des 4 critères suivants : - Bras 1 et 2 > bras 3 à 12 mois. . au moins 9 articulations doulou- - % répondeurs à 4 semaines : reuses, bras 1 = 29,4 ; bras 2 = 17,3 ; bras 3 = 14,5 . au moins 6 articulations gonflées, bras 1 vs bras 3 : p = 0,003, . durée du dérouillage matinal bras 1 vs bras 2 : p = 0,007. de plus de 45 min, - % répondeurs à 12 mois : . VS ≥ 28 mm/h. bras 1 = 52 ; bras 2 = 46 ; bras 3 = 17,3 - AINS ou corticostéroïdes à doses bras 1 vs bras 3 : p ≤ 0,01, journalières stables dans les 30 bras 1 vs bras 2 : p ≤ 0,01. jours précédents l’inclusion. - % répondeurs à 24 mois : Type d’étude Etude multicentrique, randomisée, double aveugle versus placebo et Exclusion méthotrexate. - Traitement antérieur par 482 patients. méthotrexate ou pour les Schéma posologique autres DMARDs dans les 30 * Première phase jours précédents l’inclusion. - Bras 1 (n = 182 ) : léflunomide - Alcooliques, toxicomanes, 100 mg/j pendant 3 jours patients avec une maladie puis 20 mg/jour. inflammatoire non due à la PR, - Bras 2 (n = 182 ) : méthotrexate les femmes enceintes et les 7,5mg/semaine les 6 premières patients de moins de 18 ans semaines, (méthode de contraception puis 7,5 à 15 mg/semaine obligatoire pour les femmes et les semaines suivantes. hommes en âge de procréer - Bras 3 (n = 118) : placebo. pendant et 6 mois après l’étude). Pour tous les patients : 1 mg une Évaluation ou deux fois /jour d’acide folique. * Evaluation principale : ACR 20 et 50 * Deuxième phase Menée les 12 mois suivants chez * Evaluation secondaire : - taux de répondeurs ACR , 235/482 patients : - nombre d’articulations gon- Bras 1 (n = 98) : léflunomide flées et douloureuses, 20 mg/j, - Bras 2 (n =101) : méthotrexate - évaluation globale par le patient et le médecin, - HAQ, 12,6 ± 4,69 mg/semaine, - durée du dérouillage matinal, - Bras 3 (n = 36 ) : placebo. - intensité de la douleur, - VS, CRP, Durée : 12 mois. - radiographie des pieds et des mains au début et à la fin ou à la sortie de l’étude. bras 1 = 79 ; bras 2 = 67, bras 1 vs bras 2 : p = 0,049. * ACR 50 - % répondeurs à 12 mois : bras 1 = 34 ; bras 2 = 23 ; bras 3 = 8 bras 1 vs bras 3 : p ≤ 0,01, bras 1 vs bras 2 : p ≤ 0,01. - % répondeurs à 24 mois : bras 1 = 56 ; bras 2 = 43, bras 1 vs bras 2 : p = 0,053. * Ralentissement de la progression radiographique de la PR (Sharp score) : - bras 1 et 2 > bras 3, bras 1 > bras 2 (p = 0,05), - bras 1 = bras 2 = score de départ à 24 mois. * Maintien amélioration qualité de vie ( HAQ DI,PET top5) : bras 1 > bras 2 et 3 (différence significative). Tolérance (léflunomide) - A 12 mois : troubles gastro-intestinaux (60 %), infections (56 %), allergies (24 %), HTA (11 %), chute de cheveux (10 %), élévation des TGOP chez 14,8 % de l’ensemble des patients sous léflunomide. - A 24 mois : nature des effets indésirables identiques. Leur fréquence globale est égale à celle du méthotrexate (18,9 %) mais avec une fréquence d’incidents graves inférieure (1,6 % versus 3,7 %). Conclusion des auteurs. Le léflunomide montre une efficacité significative par rapport au placebo pour l’ACR20 et 50 et le ralentissement de la progression radiographique dans la PR, non inférieure au méthotrexate avec des effets indésirables similaires mais une tolérance moins bonne. Un nombre important de patients sont sortis de l’essai (50 %). Le léflunomide maintient une efficacité clinique et radiographique comparable au méthotrexate à 24 mois avec une tolérance similaire à l’année précédente Conclusion du CNHIM. L’efficacité du léflunomide est significativement plus rapide que le méthotrexate à une faible posologie à 4 semaines et similaire à 12 mois. Elle reste à confirmer sur une durée d’étude plus longue et la tolérance à surveiller à plus grande échelle. A 24 mois, maintien de l’efficacité du léflunomide avec une tendance à obtenir de meileurs résultats à tempérer par le fort taux de sorties d’étude pour intolérance dans le groupe léflunomide et la faible posologie du méthotrexate. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; CRP : C Réactive Protéine ; DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug ; FR : Facteur Rhumatoïde ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; HTA : hypertension artérielle ; TGOP : transaminases glutamique oxaloacétique et pyruvique ; VS : Vitesse de Sédimentation Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 44 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 22 : Polyarthrite rhumatoïde - Léflunomide : études cliniques (suite 4) Méthodologie Objectif Evaluer l’amélioration de la qualité de vie sous léflunomide ou méthotrexate dans la PR active par rapport à un placebo et la corrélation de ces mesures avec les taux ACR. Type d’étude Idem étude [Strand] Schéma posologique Idem étude [Strand] Durée : 12 mois. Inclusion/ Évaluation Inclusion Idem étude [Strand (127)] Exclusion Idem étude [Strand (127)] Évaluation * Evaluation principale : Idem étude [Strand (127)] + HAQ, PET et SF-36 au début et à la fin ou sortie d’étude * Evaluation secondaire : Idem étude [Strand (127)] Résultats 438 patients évalués sur la base de questionnaires valables (sur 480 à l’inclusion). Pas de différence entre les groupes / aux critères démographiques, aux caractéristiques de la maladie, aux traitements concomitants. * MHAQ, HAQ, PET top 5, SF-36 ( physique) et productivité au travail : bras léflunomide et méthotrexate > bras placebo. * ACR 20 et 50 bras léflunomide et méthotrexate > bras placebo (p significatif). Conclusion du CNHIM Le léflunomide montre une amélioration significative de la qualité de vie par rapport au placebo comme le méthotrexate. Tableau 22 : Polyarthrite rhumatoïde - Léflunomide : études cliniques (suite 5) Treatement of active rheumatoid arthtritis with leflunomide : two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine – 2001 [Scott (119)] Méthodologie Résultats % de patients sortis d’essai pour effets Objectif Evaluation de l’efficacité et de la tolérance du léflunomide et de la indésirables à : sulfasalazine dans la PR sur 2 ans. 6 mois 12 mois 24 mois Bras 1 14,3 3 10 Type d’étude 18,7 7 15 Etude multicentrique randomisée, double aveugle, versus placebo Bras 2 4 22 Bras 3 6,5 et sulfasalazine. 358 patients à 6 mois, 197 à 12 mois et 146 à 24 mois. A 24 mois : Schéma posologique (146 patients) - Évaluation globale du médecin et du - Bras 1 (n = 133 à 6 mois, 80 à 12 mois et 60 à 24 mois) : patient : bras 1 > bras 2 (p significatif), léflunomide 100mg pendant 3 jours puis 20mg/jour. - ACR 20 : bras 1 = 82 %, bras 2 = 60 % - Bras 2 (n = 133 à 6 mois, 76 à 12 mois et 60 à 24 mois) : sulfasalazine 2 g/jour atteint par paliers hebdomadaires de 500 mg (p significatif), - HAQ : bras 1 > bras 2 (p significatif). sur 4 semaines. - Bras 3 (n = 92 à 6 mois, 41 à 12 mois et 26 à 24 mois) : Tolérance : fréquence moindre des effets placebo remplacé par sulfasalazine 2 g/j. indésirables sous léflunomide. Durée : 24 mois Inclusion, exclusion, évaluation : idem étude [Smolen (123)]. Conclusion des auteurs Ces données à long terme confirment que le léflunomide est un DMARD efficace et bien toléré. Conclusion du CNHIM Comme une partie des patients sous sulfasalazine avait reçu initialement le placebo, on ne peut conclure à la supériorité du léflunomide sur la salazopyrine. Le taux de maintenance thérapeutique non pas à deux ans mais à 5 ans devra être comparée entre ces deux traitements dans de futures études prospectives. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; MHAQ : Modified Health Assessment Questionnaire ; PET : Problem Elicitation Technique ; SF-36 : Short Form 36 45 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Function and health-related qualty of life : results of a randomized controlled trial of leflunomide versus methotrexate or placebo in patient with active rheumatoid arthritis. 1999 [Strand (128)] Polyarthrite rhumatoïde Tableau 22 : Polyarthrite rhumatoïde - Léflunomide : études cliniques (suite 6) Évaluation thérapeutique A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatement of rheumatoid arthritis – MN302 - 2000 [Emery (37)] - Efficacy and safety of leflunomide versus methotrexate in rheumatoid arthritis : results of a double- bind, randomised, 2 year trial – 1999 [Emery (38)]. Méthodologie Objectif Comparer l’efficacité et la tolérance du léflunomide et du méthotrexate dans la PR active. Inclusion/ Évaluation Résultats * Sorties d’étude — Pour effets indésirables: - jusqu’au 12ème mois . bras 1 = 19 %, bras 2 = 15 %, - du 12ème au 24ème mois . bras 1 = 8 %, bras 2 = 6 %. Inclusion - PR (selon ACR) de plus de 4 mois et pas plus de 10 ans et dont le caractère actif est défini par au moins : Type d’étude . 6 articulations douloureuses, Étude multicentrique, randomisée, . 6 articulations gonflées, — Pour manque d’efficacité : en double aveugle versus métho- . l’estimation de la maladie par - jusqu’au 12ème mois trexate. 999 patients. le patient et le médecin (assez . bras 1 = 7 %, bras 2 = 3 %, bon, mauvaise, très mauvaise), - du 12ème au 24ème mois . CRP > 20 mg/l ou VS > 28 Schéma posologique . bras 1 = 6 %, bras 2 = 4 %. mm/h. * Jusqu’au 12ème mois — Pour d’autres causes : - Consentement du patient. - Bras 1 (n = 501) : léflunomide - jusqu’au 12ème mois - Des doses d’AINS ou cortico100 mg/j pendant 3 jours . bras 1 = 4 %, bras 2 = 5 %, stéroïdes à doses journalières puis 20 mg/jour. du 12ème au 24ème mois - Bras 2 (n = 498) : méthotrexate stables dans les 30 jours précé. bras 1 = 8 %, bras 2 = 7 %. dents l’inclusion sont autorisées. 7,5 mg/semaine pendant 4 semaines * ACR 20 Exclusion puis 10 à 15 mg/semaine. - % répondeurs à 4 semaines : Traitement antérieur par bras 1 = 23,6, bras 2 = 17,8 (p = 0,024 ), Supplémentation en acide folique méthotrexate ou autres DMARDs - % répondeurs à 12 mois : facultative. dans les 30 jours précédents. bras 1 = 50,5 ; bras 2 = 64,8 (p <0,0001), * Du 12ème au 24ème mois - Alcooliques, toxicomanes, - % répondeurs à 24 mois : - Bras 1 (n = 292/501) : - Maladie inflammatoire non bras 1 = 64 ; bras 2 = 72 (p = NR). léflunomide : 20 mg/jour. due à la PR. * ACR 50 - Bras 2 (n = 320/498) : - Femmes enceintes (méthode % répondeurs à 12 mois : méthotrexate : 10 à 15 mg/semaine. de contraception obligatoire bras 1 = 22 ; bras 2 = 34,4 (p = NR), Supplémentation en acide folique pour les femmes et hommes - % répondeurs à 24 mois : en âge de procréer pendant et facultative. bras 1 = 34 ; bras 2 = 38 (p = NR). 6 mois après l’étude). - Patients de moins de 18 ans. Durée : 24 mois. Tolérance - Par ordre décroissant pour les 2 bras : Évaluation troubles gastro-intestinaux, infections, * Evaluation principale : allergies, HTA, chute de cheveux (16,8 %). - nombre d’articulations gonflées et douloureuses, - Elévation des TGOP : - évaluation globale par le patient et le médecin. bras 1 = 5,4 %, bras 2 = 16,3 %. * Evaluation secondaire : - A 2 ans, amélioration des effets indési- ACR 20, - scores d’articulations douloureuses et rables pour les 2 groupes sauf les rash et d’articulations gonflées, - HAQ, - durée du dérouillage matinal, l’HTA dans le bras 1 et l’augmentation des - Intensité de la douleur, - VS, CRP, FR, - Radiographie des TGOP et les infections respiratoires dans le pieds et des mains au début et à la fin ou à la sortie de l’étude. bras 2 (1 mort). Conclusion des auteurs. Le léflunomide comme le méthotrexate est un traitement efficace de la PR sur plusieurs années. Aux posologies employées, le méthotrexate a montré un certain nombre d’avantages cliniques par rapport au léflunomide. Ils doivent être mis en balance avec les effets indésirables du méthotrexate lorsqu’il est utilisé sans supplémentation folique. Conclusion du CNHIM. Le méthotrexate à dose moyenne (sans supplémentation en acide folique) montre une efficacité clinique, biologique et radiographique significativement supérieure au léflunomide dans la PR active à 12 mois avec une tolérance moins bonne que lors de son association à l’acide folique [étude Strandt (125)]. Le léflunomide a une efficacité du même ordre que dans l’étude 5 avec un début d’action significativement plus rapide (à 4 semaines) que le méthotrexate à faible dose. Perte de la supériorité d’efficacité du méthotrexate après 2 ans de traitement avec des effets indésirables hépatiques et des effets indésirables graves concernant les infections respiratoires plus marqués pour le méthotrexate. Léflunomide et méthotrexate maintiennent leur efficacité à 2 ans avec une meilleure tolérance pour le léflunomide dans cette étude. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; CRP : C Réactive Protéine ; DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug ; FR : Facteur Rhumatoïde ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; HTA : hypertension artérielle ; TGOP : transaminases glutamique oxaloacétique et pyruvique ; VS : Vitesse de Sédimentation Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 46 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 23 : Léflunomide : effets indésirables (132, 160) Appareil cardiovasculaire Systèmes gastro-intestinal et hépatique Troubles du métabolisme et de la nutrition Système nerveux Système musculaire et osseux Peau et annexes Allergie Systèmes hématologique et lymphatique Fréquence Fréquent Fréquents Rares Très rares Fréquent Peu fréquent Fréquents Peu fréquents Fréquent Peu fréquent Fréquents Très rares Symptômes Augmentation de la pression artérielle. Diarrhées, nausées, vomissements, anorexie, lésions de la muqueuse buccale, douleurs abdominales, élévation des paramètres hépatiques. Hépatite, ictère/cholestase. Atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d'évolution fatale. Amaigrissement. Hypokaliémie. Céphalées, étourdissements, asthénie, paresthésies. Perturbations du goût, anxiété. Ténosynovite. Rupture tendineuse. Accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma, sécheresse cutanée. Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe. Fréquents Réactions allergiques modérées, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit. Très rares Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes graves. Peu fréquent Fréquent Peu fréquents Rares Très rare Classification des fréquences attendues : fréquent : 1 à 10 % des patients ; peu fréquent : 0,1 à 1 % des patients ; rare : 0,01 à 0,1 % des patients ; très rare : 0,01 % des patients ou moins. Urticaire. Leucopénie. Anémie, thrombopénie modérée. Éosinophilie, leucopénie, pancytopénie. Agranulocytose. (suite de la page 40) 3.9.5.6. Interactions médicamenteuses Les études in vitro ont montré que le A 77 1726 inhibe l'activité du cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Si lors des deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible. - Elle est préconisée lors d’un remplacement par d’autres traitements, lors de la survenue d’une infection sévère non contrôlée * Médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques : addition des effets toxiques. * Cholestyramine, charbon activé en poudre : baisse rapide et significative des concentrations plasmatiques de l'A 77 1726. * Procédure : administration de 8 g de cholestyramine, 3 fois par jour, ou de 50 g de charbon activé en poudre, 4 fois par jour. La durée d'une procédure de washout complète est habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques. * Traitement par AINS et/ou par corticoïdes, contraceptifs oraux : pas d’interaction rapportées. * Vaccinations : en l’absence d’étude, les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas recommandées. 47 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Appareil Polyarthrite rhumatoïde 3.10. Méthotrexate 3.9.5.7. Grossesse et allaitement * Grossesse En bref Le méthotrexate a été considéré comme étant, après les arthroplasties chirurgicales, le progrès le plus important depuis 30 ans, dans le traitement de la PR. Le méthotrexate se distingue des autres traitement de fond conventionnels par son meilleur taux de maintenance thérapeutique avec plus de 60 % des patients encore sous traitement au bout de 5 ans. Son efficacité est rapide et se maintient lors d’un traitement prolongé. Les études montrent un ralentissement de l’évolution radiographique. Le méthotrexate pourrait diminuer la mortalité et notamment la mortalité cardio-vasculaire des patients atteints de PR. Les effets indésirables sont en général bénins. Les effets secondaires potentiellement graves sont respiratoires (pneumopathie immuno-allergique), hématologiques (neutropénie, thrombopénie voire pancytopénie sévère parfois mortelle) et plus rarement hépatiques. Une contraception efficace est indispensable chez les femmes en période d’activité génitale. Une supplémentation en acide folique diminue le risque d’hépatotoxicité et permet de faire disparaître certains effets indésirables liés à l’activité anti-folique. L’association au triméthoprime-sulfaméthoxazole est contre-indiqué. Évaluation thérapeutique Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, est tératogène chez le rat et le lapin et pourrait entraîner des lésions chez le fœtus humain. Le léflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n'utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et pendant une certaine période de temps après l'arrêt du traitement. Avant de débuter un traitement par le léflunomide, il faut s'assurer que la patiente n'est pas enceinte. Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, une période d'attente de plus de 2 ans ou une procédure de washout est recommandée (concentrations–seuil de A 771726 inférieure à 0,02 mg/l). * Allaitement Les ses Par pas études animales indiquent que le léflunomide ou métabolites se retrouvent dans le lait maternel. conséquent, les femmes qui allaitent ne doivent être traitées par le léflunomide. 3.9.6. Conclusion du CNHIM Le léflunomide apparaît comme un médicament intéressant dans la thérapeutique de la PR, avec une efficacité clinique, fonctionnelle, et radiologique similaire à la sulfasalazine à 6 mois, du même ordre que le méthotrexate à dose moyenne en terme de rapidité d’action (4 semaines) et de maintien de la réponse clinique et radiologique à 2 ans. Le méthotrexate constitue actuellement, quel que soit le pays, le traitement le plus prescrit dans la PR. Utilisé en cancérologie depuis de nombreuses années, son utilisation dans la PR a été testée pour la première fois en 1951. Son efficacité a été largement démontrée lors d’essais menés dans les années 1980. Avant l’arrivée sur le marché des nouvelles substances anti-TNFα et récepteur soluble de l’IL-1, ce médicament a été considéré par l’ACR (American College of Rheumatology) comme étant, avec les arthroplasties chirurgicales, le progrès le plus important dans le traitement de la PR. Le méthotrexate est ainsi devenu le médicament de référence dans les essais cliniques de nouveaux médicaments destinés au traitement de la PR (114). Il n’est pas certain que son taux de maintenance thérapeutique à 5 ans égalera celui du méthotrexate. En effet, ses effets indésirables différent de ceux du méthotrexate en début de traitement, avec une fréquence plus marquée pour les troubles gastro-intestinaux, les rashs, et l’HTA. A moyen terme les perturbations des paramètres hépatiques et les infections pulmonaires sont plus marquées et graves sous léflunomide que sous méthotrexate. 3.10.1. Renseignements généraux et galéniques Grâce à son action pharmacologique différente des nouveaux médicaments récemment commercialisés et indiqués dans la PR, elle apparaît comme une alternative thérapeutique en cas d’échappement thérapeutique, maladie réfractaire ou surtout d’intolérance ou de contre-indication au méthotrexate. Tableau 24 Le méthotrexate a obtenu l’agrément de la FDA aux Etats-Unis en 1988 pour l’indication PR. En France, l’AMM pour cette indication a été octroyée en 1992 à une seule spécialité, NOVATREX® comprimé 2,5 mg. D’autres spécialités, administrables per os et par voie parentérale, sont susceptibles d’être utilisés dans la PR mais ne bénéficient pas d’une AMM à l’heure actuelle en France. Le méthotrexate par voie intramusculaire, ou exceptionnellement intraveineuse ou sous-cutanée (114) a fait l’objet d’études cliniques. Il est important de prendre en compte les nombreuses conduites à tenir du fait de la longue demi-vie du métabolite actif et de ne pas abuser des co-prescriptions le temps d’évaluer sa tolérance à long terme, de confirmer le maintien de l’efficacité à long terme et de préciser sa ligne de prescription : - posologie maximale avec le meilleur bénéfice risque, - maladie réfractaire ou première intention. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 3.10.2. Propriétés pharmacologiques 3.10.2.1. Mécanismes d’action Le méthotrexate est un antinéoplasique antimétabolite cytotoxique appartenant au groupe des antifolates. 48 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 24 : Méthotrexate - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) Méthotrexate NOVATREX® Wyeth Méthotrexate Bellon® Aventis Méthotrexate Bellon® Aventis Forme galénique Dosage Présentation Comprimé 2,5 mg Flacon de 12 Comprimé 2,5 mg Flacon de 20 Excipients Stéarate de magné- 334 982.6 (92 rév. 01) sium, lactose mono- Abri de la lumière hydraté, amidon de maïs prégélatinisé, hydroxyde de sodium Amidon de blé, silice colloïdale hydratée, stéarate de magnésium Sol. inj 5 mg/2 ml Chlorure de sodium, Boite de 1 flacon hydroxyde de Boite de 10 (hôpital) sodium, eau ppi Sol. inj. 25 mg /1 ml Chlorure de sodium, Boite de 1 flacon hydroxyde de Boite de 10 (hôpital) sodium, eau ppi Sol. inj. 50 mg/2 ml Chlorure de sodium, Boite de 1 flacon hydroxyde de Boite de 10 (hôpital) sodium, eau ppi LEDERTREXATE® Sol. inj. 5 mg/2 ml Sol. inj. 25 mg/1 ml Sol. inj. 50 mg/2 ml Boite de 1 ampoule Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium qsp pH 8 à 9, eau ppi Méthotrexate Merck® Merck Génériques Sol. inj. 5 mg/ 2 ml Sol. inj. 50 mg/2 ml Boite de 10 flacons Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau ppi Méthotrexate Teva® Teva Pharmaceuticals Europe BV Sol. inj. 50 mg/2 ml Boite de 1 flacon Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique qsp pH 8,7 à 8,9, eau ppi Wyeth AMM Conservation 306 706.8 (62/97 rév 00) 306 708.0 (62 rév.00) 550 343.8 (62 rév.00) Abri de la lumière (1) 345 397.2 (62 rév 00) 560 759.2 (62 rév.00) Abri de la lumière (1) 345 012.3 (81 rév.00) 561 500.2 (81 rév.00) Abri de la lumière (1) 315 012.5 (77 rév.00) 316 021.8 (73 rév.00) 315 014.8 (77 rév.00) Température < 25 °C Abri de la lumière (2) 357 833.7 (01 rév. 02) 357 831.4 (01 rév. 02) Abri de la lumière (3) Température < 25 °C 560 195.1 (96 rév.02) Abri de la lumière (4) Liste Collectivités Rembours. Liste I Collect 65 % Liste I Collect 100 % Liste I Collect 100 % Liste I Collect 100 % Liste I Collect 100 % Liste I Collect 100 % Liste I Collect 100 % Liste I Prescription restreinte Réserve hospitalière Collect - 100 % Après dilution, 12 h à l’abri de la lumière. Après dilution, utilisation extemporanée. (3) Après dilution, 12 h à 25 °C dans NaCl 0,9 % ou glucose 5 %. (4) Après dilution, 24 h à température ambiante. Les spécialités injectables sont destinées à l’administration de fortes doses, en cancérologie. Pour ces spécialités et le méthotrexate Bellon es AMM, agréments et remboursement cités ne concernent pas la rhumatologie. (1) (2) * Activité antiproliférative et immunosuppressive Ces deux mécanismes seraient à l’origine de son activité antiproliférative et immunosuppressive. Mise à profit en cancérologie, cette activité est aussi intéressante pour ralentir, voire arrêter, la phase de prolifération synoviale de la PR. Le principal mode d’action du méthotrexate est une inhibition compétitive de la déhydrofolate réductase, enzyme qui permet de réduire l’acide déhydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Il inhibe ainsi la synthèse des purines, nécessaires à la synthèse de l’ARN et de l’ADN cellulaires. * Activité anti-inflammatoire La rapidité d’action du méthotrexate aux (faibles) doses utilisées en rhumatologie, laisserait supposer qu’il a un effet davantage anti-inflammatoire qu’immuno-dépresseur (8). C’est également un inhibiteur de la thymidilate synthétase. 49 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique DCI Spécialité Laboratoire Évaluation thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde — Action sur l’adénosine En inhibant la 5-amino-imidazole-4-carboxamideribonucléotide-transformylase, les métabolites polyglutamates du méthotrexate augmentent la libération de l’adénosine, puissant anti-inflammatoire, et inhibent l’adénosine désaminase. Le chimiotactisme des polynucléaires est ainsi diminuée, ainsi que l’activation des macrophages et l’activité des molécules d’adhésion (114). Une administration intra-articulaire n’aurait probablement pas d’avantage sur une administration systémique (48). Le méthotrexate est retrouvé dans la salive et le lait. La liaison aux protéines plasmatiques, essentiellement l’albumine, est de l’ordre de 50 à 70 % (114). * Métabolisme Le métabolisme du méthotrexate dépend de la dose administrée. Ainsi, dans le cas de doses faibles, peu de métabolites sont retrouvés dans le plasma. La majorité de la dose administrée (80 %) est excrétée telle quelle dans les urines au cours des 24 premières heures. Le méthotrexate s’accumule dans les cellules sous forme de 7-OH-méthotrexate et de polyglutamates (métabolites actifs) (48) et peut y persister longtemps, en particulier dans les hépatocytes et les cellules intestinales. Sa toxicité retardée s’expliquerait ainsi (48, 114). Ce phénomène semble également être à l’origine de l’efficacité d’une dose hebdomadaire (8). — Action sur les leucotriènes Le méthotrexate inhibe les leucotriènes B4, en inhibant la synthèse de certaines enzymes telles que la 5lipo-oxygénase (8). — Action anti-angiogénique Le méthotrexate a un effet anti-angiogénique (114). Il pourrait ainsi stopper la phase de recrutement cellulaire. — Action sur les cytokines Le méthotrexate diminue l’activité de l’interleukine-1, de l’interleukine-6, augmente la production d’interleukine-2, et réduit les récepteurs solubles à l’interleukine-2 et un type de récepteur soluble au TNFα (8). Il accroît la production d’interleukine-10 (114). * Élimination L’élimination est principalement urinaire, par filtration glomérulaire et, à un moindre degré, par sécrétion tubulaire (160). La demi-vie apparente d’élimination est d’environ 3 heures. La clairance rénale du méthotrexate est de 180 ml/min. L’élimination est aussi biliaire (10 à 30 %), avec un cycle entéro-hépatique et fécal (4 à 6 %) (114). * Activité immunosuppressive L’effet immunosuppresseur du méthotrexate aux doses employées en rhumatologie est faible. Il se traduit par : - la réduction de la synthèse in vitro d’IgM et de facteur rhumatoïde de type IgM (48), - la réduction de la prolifération et de la différenciation des lymphocytes T. Cette immunosuppression est davantage un effet indésirable (risque d’infection accru) qu’un réel effet thérapeutique (114). 3.10.3. Efficacité clinique Les études cliniques concernant l’efficacité et la tolérance du méthotrexate dans le traitement de la PR sont nombreuses. Seules certaines, choisies pour leur durée, sont détaillées dans les tableaux ci-après. * Activité chondroprotectrice Le méthotrexate diminue l’activité de certaines enzymes protéolytiques, notamment les métalloprotéases responsables de la destruction ostéo-articulaire. Il participe ainsi à la chondroprotection (114). 3.10.3.1. Etudes cliniques * Méthodologie Les essais visant à évaluer l'efficacité clinique, biologique et radiologique du méthotrexate, ainsi que son profil de tolérance et sa place dans les stratégies de prise en charge de la PR ont été menés pour la plupart dans les années 80, avant l'élaboration et la validation des critères synthétiques d'évaluation de la réponse au traitement. Les études contrôlées, versus placebo puis autre DMARD, ont été menées tardivement. Il en résulte une grande hétérogénéité dans les protocoles et dans le choix des critères d'évaluation, rendant les comparaisons entre les études difficiles. Le plus souvent, les études ont été menées chez des patients atteints de PR graves, réfractaires aux traitements de fond et anciennes. Malgré ces difficultés, aucun travail mettant en doute l’efficacité du méthotrexate n’a jamais été publié. Récemment, le méthotrexate a été utilisé d’emblée comme premier traitement de fond, avec des résultats satisfaisants. 3.10.2.1. Pharmacocinétique * Absorption Après administration par voie orale, le méthotrexate est rapidement absorbé (RCP). Le pic sérique est obtenu en 45 minutes à 2 heures (RCP). Il existe de grandes variations inter-individuelles dans l’absorption des faibles doses de méthotrexate. La biodisponibilité moyenne varie de 45 à 80 %. Elle n’est pas influencée par l’alimentation, mais certains antibiotiques intestinaux (néomycine) et les folates diminuent l’absorption. Les variations intra-individuelles sont très faibles (114). L’absorption est saturable pour des doses supérieures à 20 mg/m2 (160). * Distribution Le méthotrexate diffuse dans les érythrocytes et le liquide synovial. Les concentrations de méthotrexate dans la membrane synoviale et l’os sont 10 fois supérieures aux concentrations plasmatiques, sans altération de la cinétique plasmatique. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 La dose retenue dans les essais est généralement de 7,5 à 20 mg/semaine par voie orale, même si des doses supérieures (jusqu’à 25 mg / semaine) ont pu être préconisées. En effet, il existe une relation effetdose concernant l’efficacité. 50 pénicillamine, azathioprine, l’auteur de l’étude précédente (146, 150) a de nouveau conclu au maintien de l'efficacité du méthotrexate à long terme : amélioration significative (p < 0,001) des critères cliniques et maintien des patients sous traitement. Le taux de rétention est de 38 % à 11 ans, ce qui est supérieur aux taux obtenus avec les autres anti-rhumatismaux d'action lente. 70 % des patients ont connu des effets indésirables, toujours principalement gastro-intestinaux, et plus rares après 84 mois. Aucune fibrose ni cirrhose n'a été décelée à la biopsie hépatique. 1 alopécie et 2 pneumonies sont survenues. * Résultats — Efficacité clinique - Généralités Le pourcentage de patients répondeurs au traitement varie de 50 à 80 % (114). L’efficacité du méthotrexate est rapide (4 à 6 semaines), davantage que les autres anti-rhumatismaux d’action lente (3 à 6 mois). La réponse est généralement maximale à 6 mois, puis se maintient (70, 148). L’arrêt du traitement provoque généralement un rebond de la PR dans les quatre semaines suivantes : il est donc nécessaire de maintenir le traitement aussi longtemps que possible. Les taux de maintenance thérapeutique ou taux de rétention sont d’ailleurs élevés. Ils dépassent 60 % à 5 ans (148, 153) et 38,4 % à 11 ans (152), chiffres très supérieurs à ceux enregistrés avec tous les autres traitements de fond de la PR (< 20 %) (114). . Une méta-analyse de 4 traitements de fond de la PR (81) a récemment montré que les patients restent significativement plus longtemps sous méthotrexate par rapport aux autres DMARDs. - Rémissions cliniques Des rémissions cliniques, telles que définies par l’ARA (American Rheumatism Association) sont observées dans 6,8 (70) à 14 % (153) des cas. - Historique . Un des premiers essais d'évaluation du méthotrexate dans la PR (149) a inclus 29 patients atteints de PR active et réfractaire ou intolérante à l'hydroxychloroquine, aux sels d'or et à la D-pénicillamine. Les patients ont reçu en ouvert en moyenne 12,4 mg de méthotrexate par semaine sur 29,1 mois. Une amélioration significative (p < 0,05) de tous les critères cliniques a été observée dès le premier mois, maximale au sixième mois et maintenue ensuite, dont 2 rémissions cliniques selon les critères ARA (American Rheumatism Association) 1981 (102). Un arrêt de la progression radiologique a aussi été obtenu chez 6 patients sur 11, ce qui a suggéré de classer le méthotrexate comme DCART. 90 % des patients ont eu au moins un effet indésirable, principalement gastro-intestinal. Ces effets sont généralement modérés et tolérables après ajustement de la dose. . Lors d’une étude (153) chez 21 patients atteints de PR active préalablement traitée par sels d'or et au moins un autre médicament de 2ème ligne, et ayant reçu en moyenne 13,3 mg de méthotrexate par semaine, une amélioration clinique significative a été observée : réduction du nombre d'articulations enflées (p < 0,02) et douloureuses (p = 0,02) au onzième mois. L’amélioration a été maintenue pendant 20 à 67 mois. Deux rémissions cliniques selon les critères ARA 1981 (103) ont été obtenues. Les effets indésirables ont été fréquents, toujours à dominante gastro-intestinale. Une toxicité hépatique a été mise en évidence : 1 hépatite aiguë allergique, 6 fibroses sans cirrhose, 12 élévations des transaminases. - Épargne cortisonique Plusieurs études ont montré que le méthotrexate avait un effet d’épargne cortisonique (69), permettant une réduction de posologie de 30 à 65 % selon les études et un arrêt total de la corticothérapie chez 12 à 36 % des patients (152). — Satisfaction des patients Tableau 25 page 52 Les patients sont satisfaits de leur traitement par méthotrexate car celui-ci leur permet de réaliser à nouveau les tâches et les activités de la vie quotidienne (135). La qualité de vie des patients est encore relativement peu prise en compte dans les essais cliniques, même si cela est moins vrai pour les médicaments les plus récents. L’ACR encourage la mesure (2) de la satisfaction des patients. Des outils adaptés à une telle mesure doivent encore être créés et validés (135). — Études cliniques versus sels d’or Tableau 26 pages 53 et 54 Initialement, le méthotrexate a été réservé au traitement des PR réfractaires aux sels d’or, l’une des plus anciennes thérapeutiques de la PR. Les deux ont ensuite été comparés. Certaines études (86) montrent une efficacité comparable, avec cependant une moindre toxicité du méthotrexate. D’autres études sont en défaveur des sels d’or (44, 149). Il est ainsi apparu que le choix du traitement de première ligne devait se porter vers le méthotrexate, les sels d’or devant être réservés au traitement des PR résistantes ou intolérantes au méthotrexate. - Maintien de l’efficacité . Dans une étude ouverte prospective multicentrique sur 5 ans (148), il a été observé un taux de rétention de 62 % des patients traités en moyenne par 11,3 mg par semaine. La prévalence des effets indésirables a été dégressive : 52 % entre le début du traitement et le sixième mois, et 16 % entre le quarante-huitième et le soixantième mois. Cette relative tolérance s'associe à une amélioration hautement significative (p = 0,001) de tous les critères cliniques et à une progression radiologique non significative. . Dans une étude menée sur une autre cohorte de 26 patients, atteints de PR réfractaire ou intolérante au traitement par sels d'or et/ou hydroxychloroquine, D- Remarque : l'avènement des nouvelles thérapeutiques anti-TNFα et antagoniste de l'IL-1 Ra a encore restreint la place des sels d’or. — Études cliniques versus azathioprine Tableau 27 page 55 Plusieurs études cliniques semblent indiquer que le méthotrexate agit plus vite et de façon plus importante que l'azathioprine, pour une toxicité identique voire moindre (7, 64). 51 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Il peut être proposé de réserver l’azathioprine au traitement de seconde ligne, après échec ou intolérance au méthotrexate. Les effets indésirables sévères sont très rares, même s’ils doivent toujours faire l’objet d’une attention soutenue. En particulier, la toxicité hépatique s’avère moindre que dans le traitement du psoriasis (152, 153). Les toxicités les plus redoutées sont : les atteintes hépatiques, les pneumopathies, les pancytopénies et un éventuel risque carcinogène en cas de traitement au long cours. Évaluation thérapeutique — Études cliniques versus D-pénicillamine La majorité des études évaluant l’efficacité du méthotrexate dans la PR ont été menées chez des patients réfractaires aux autres traitements de fond, dont la Dpénicillamine. Peu d’études ont comparé directement les deux médicaments. L’étude présentée ci-après (31) semble indiquer qu’il convient d’administrer le méthotrexate en première ligne et réserver la D-pénicillamine aux cas d’échec ou d’intolérance au méthotrexate. 3.10.3.2. Etudes radiographiques Tableau 28 pages 56 et 57 L’efficacité éventuelle du MTX sur les lésions osseuses reste controversée. Les études publiées, généralement ouvertes, sont rares. Certaines objectivent une stabilisation (110), voire une régression (réparation) des lésions. D’autres montrent une progression des érosions et du pincement de l’interligne articulaire. Cette progression peut néanmoins être moins rapide qu’avec d’autres traitement de fond (31, 64). — Études de tolérance La tolérance du méthotrexate dans le traitement de la PR est satisfaisante. Les effets indésirables observés, bien que fréquents, sont généralement d’intensité faible à modérée, et sont résolus spontanément ou après une réduction de dose ou un arrêt temporaire du traitement. Tableau 25 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate : études cliniques (qualité de vie) Methotrexate in rheumatoid arthritis. Impact on quality of life assessed by traditional standard-item and individualized patient preference health status questionaires. 1990 [Tugwell (135)]. Méthodologie Objectif Évaluer l’amélioration de la qualité de vie des patients atteints de PR traités par méthotrexate. Inclusion/ Évaluation Inclusion - PR [critères ARA 1958 (111)] - Inefficacité d’un traitement préalable par salicylés ± autre AINS + or parentéral ou DType d’étude pénicillamine. Étude randomisée en double - ≥ 6 articulations enflées. aveugle multicentrique (10 - Au moins 2 des 3 critères suivants : centres). . ≥ 9 articulations douloureuses à 123 patients. la mobilisation ou à la pression, . durée de la raideur matinale Schéma posologique ≥ 45 min, - Bras 1 (n = 63) : méthotrexate . VS ≥ 28 mm/h. 7,5 à 15 mg /semaine en 3 prises Exclusion : non renseigné. à 12 h d'intervalle. Évaluation principale - Bras 2 (n = 60) : placebo. Mesures fonctionnelles standards : - indice de Lee, Durée : 18 semaines. - MHIQ (McMaster Health Index Questionnaire), - MACTAR (questionnaire des fonctions préférées par le patient) = McMaster-Toronto Arthritis. Résultats Pas d'analyse en intention de traiter (AIT). Amélioration significative des mesures standards, mais de faible amplitude : - indice de Lee : 11 % (p = 0,008) ; - fonctions physiques du MHIQ : 12 % (p = 0,011), - fonctions sociales du MHIQ : 5 % (p = 0,021) ; - fonctionnement émotionnel du MHIQ : 6 % (p = 0,041) - MACTAR : 29 % (p < 0,001). Remarque : la composition du MACTAR est variable selon les patients ; 30 % des items du MACTAR n'existent pas dans l'indice de Lee ou le MHIQ ; inversement plusieurs items de ces questionnaires ne sont repris dans le MACTAR. Tolérance : non renseigné. Conclusion des auteurs. Il s’agit de la première étude qui montre une efficacité du méthotrexate sur la qualité de vie des patients atteints de PR, ainsi que l'importance de l'inclusion de telles mesures dans les essais cliniques, en particulier celles qui prennent en compte les préférences des patients. L'échelle MACTAR est sensible au changement, plus que les mesures standards. Conclusion du CNHIM. Peu d’étude prenent en compte la qualité de vie comme critère d'évaluation du traitement de la PR par méthotrexate. D’autres indices de qualité de vie dans la PR sont validés par ailleurs (AIMS/EMIR). La durée de l’étude est très courte. AIT : analyse en intention de traiter ; ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; MACTAR : MacMasterToronto Arthritis ; MHIQ : MacMaster Health Index ; VS : Vitesse de Sédimentation. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 52 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 26 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate versus sels d’or : études cliniques A 36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. 1998 [Menninger (86)]. Objectif Comparaison de l’efficacité du méthotrexate et des sels d’or dans le traitement de PR récente et érosive. Inclusion/ Évaluation Inclusion - PR [critères ARA 1958 (111)], - évoluant ≥ 4 mois, érosive (discontinuité de l'os cortical d'au moins 1 site), - active : 3 des 4 critères suiType d’étude Étude randomisée, en double vants : aveugle puis ouverte, contrôlée en . VS > 20 mm/h chez les groupes parallèles, multicentrique hommes et 30 mm/h chez les femmes, (2 centres). . durée raideur matinale ≥ 1 h, 174 patients. . ≥ 6 articulations enflées, . ≥ 9 articulations enraidies). Schéma posologique - Sujets ≥ 18 ans. - Bras 1 (n = 87) : méthotrexate 15 mg x1/semaine en IM. Exclusion : - Bras 2 (n = 87) : - Déformations articulaires ≥ III. GSTM 50 mg x 1/semaine - Score de Larsen ≥ 3 sur au en IM pendant 1 an moins 1 articulation. puis 50 mg toutes les 2 semaines. - Traitement antérieur par (GSTM = Gold Sodium ThioMalate). méthotrexate ou sels d’or parentéral. Durée : 1 an (double aveugle) - Traitement par un DMARD + 2,5 ans (ouverte). dans les 3 mois précédant l'inclusion. - Injection intra-articulaire de corticoïde dans les 4 semaines précédant l'inclusion. - Maladie systémique sévère. Résultats Analyse en intention de traiter * Dose administrée : - bras 1 : 14 mg/semaine sur 125,6 semaine en moyenne, - bras 2 : 42,9 mg/semaine sur 98,4 semaines. * Inactivation — Pourcentage - bras 1 : 33,3 % des patients, - bras 2 : 37,9 %. — Délai d'inactivation : - bras 1 : 12,1 mois, - bras 2 : 9,1 mois (p = 0,32, non significatif). * Amélioration marquée (réduction de 50 % du nombre d'articulations enflées/enraidies + diminution de 50 % de la VS + dose maximale de prednisone = 5 mg dans les 4 semaines précédentes) : - bras 1 : 78,2 %, - bras 2 : 87,4 % (p = 0,13, non significatif). * Epargne stéroïdique : bras 1 > bras 2. Tolérance * Effets indésirables fréquents dans les 2 groupes : - bras 1 : 81,6 %, - bras 2 : 88,5 %. Évaluation principale * Arrêts pour événements indésirables : - Inactivation ou rémission clinique : aucune articulation enflée ou enraidie. - bras 1 = 16,1 % en 30,6mois, - VS < 20 mm/h chez les hommes et 30 mm/h chez les femmes. - bras 2 = 52,9 % en 6,1 mois - Aucun corticoïde associé dans les 4 semaines précédentes. (p = 0,0001). Conclusion des auteurs. Sur 36 mois, les traitements par méthotrexate ou GSTM induisent une rémission clinique dans 1/3 des cas et une amélioration marquée dans les 4/5 des cas. Les deux médicaments se distinguent par leur profil de tolérance. Conclusion du CNHIM. Etude publiée en 1998 mais débutée en 1986. Les critères ont été définis avant codification ACR. Il s’agit d’une étude ouverte sur 2 ans. Les effets indésirables restent un fréquent motif d’arrêt des sels d’or. ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug ; VS : Vitesse de Sédimentation Les études les plus récentes ont montré un ralentissement structural dans la PR. Certains auteurs ont ainsi proposé d’attribuer l’étiquette de DCART au méthotrexate, considérant qu’il a un réel effet de ralentissement de la progression de la maladie (64). effets cliniques et biologiques, simultanément ou successivement au cours d’un traitement au long cours. La toxicité représente la première cause d’arrêt de traitement (10 à 30 % selon les études), tandis que les arrêts pour inefficacité (0 à 13 % des cas) ou échappement (5 à 6 % des cas) sont rares (114). Les effets indésirables surviennent principalement au cours de la première année de traitement et sont le plus souvent bénins. Le méthotrexate est d’ailleurs l’antirhumatismal d’action lente pour lequel le taux de rétention est le plus élevé (cf études cliniques). En pratique courante, les risques pulmonaires sont redoutés surtout chez les sujets jeunes. 3.10.4. Effets indésirables 3.10.4.1. Généralités La fréquence des effets indésirables lors des traitements par méthotrexate est élevée, allant selon les études cliniques de 37 à 96 % (50) ; cet écart s’explique par l’existence de définitions différentes des effets indésirables et de méthodologies différentes. Certains malades peuvent présenter à la fois des (suite page 55) 53 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Méthodologie Polyarthrite rhumatoïde Tableau 26 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate versus sels d’or : études cliniques (suite 1) Low-dose methotrexate compared with auranofin in adult rheumatoid arthritis. A thirty-six week, double-blind trial. 1990 [Weinblatt (149)]. Évaluation thérapeutique Méthodologie Objectif Comparer l’efficacité et la tolérance du méthotrexate à faibles doses et des sels d’or. Inclusion/ Évaluation Inclusion - PR [critères ARA 1958 (111)] active : au moins 3 critères parmi le 4 suivants : . ≥ 6 articulations enraidies ; Type d’étude . ≥ 3 articulations enflées ; Étude randomisée en double . durée de la raideur matinale aveugle contrôlée multicentrique ≥ 45 min ; (18 centres). . VS ≥ 28 mm/h) ; 281 patients. - Réponse insuffisante à au moins 2 AINS. Schéma posologique - Traitement antérieur par - Bras 1 (n = 138) : antipaludéen ou sulfasalazine méthotrexate oral arrêté pour inefficacité ou toxi7,5 mg x 1/semaine, cité. augmenté à 15 mg x 1/semaine - Contraception des femmes si efficacité insuffisante traitées ou des partenaires entre S6 et S12. féminines des hommes traités - Bras 2 (n = 143) : - Sujets > 18 ans. auranofine orale 6 mg/j, Exclusion : augmenté à 9 mg/j - Traitement antérieur par sels si efficacité insuffisante à S24. d'or, le méthotrexate ou la Dpénicillamine ou un médicaDurée : 36 semaines. ment cytotoxique. - Ulcère peptique actif - Transaminases ou bilirubine > 2 N (normale). - Alcoolisme (maximum autorisé = 2 verres/semaines). - Diabète insulino-dépendant. - Créatinine sérique > 1 N ou clairance de la créatinine < 50 ml/min. - Thrombopénie ou leucopénie. - Maladie coexistante. - Classe I ou IV selon Steinbrocker. - Cancer. - Chirurgie majeure récente. - Fibrose pulmonaire si le volume expiratoire forcé en 1 s ou la capacité de diffusion du Co était < 60 % de la valeur prédite. - Traitement par phénylbutazone, anticoagulant ou sulfaméthoxazole + triméthoprime. Résultats Analyse en intention de traiter * Critères "primaires" : bras 1 > bras 2 (p < 0,01). * Amélioration marquée (réduction de 50 % de l'index d'articulations douloureuses ou enraidies + de l'index d'articulations enflées + baisse de 2 points dans l'évaluation par l'investigateur + idem par le patient) : bras 1 > bras 2 (p < 0,01). Amélioration significative dans groupes par rapport à l'inclusion les 2 * Arrêts pour inefficacité : - bras 1 = 4, - bras 2 = 13 (p = 0,047). Tolérance * Effets indésirables : fréquents dans les 2 groupes (surtout gastro-intestinaux). - Diarrhées : bras 2 > bras 1 (p - Maux de tête : bras 2 > bras 1 (p - Alopécie : bras 1 > bras 2 (p - Rashs dans les 2 < 0,01). = 0,02). = 0,02). groupes. * Arrêts pour toxicité : - bras 1 : 7 %, - bras 2 : 22 % (p < 0,01). Évaluation principale 4 critères "primaires" : - évaluation globale de l'activité de la maladie par l'investigateur (échelle de Likert 5 points), - évaluation globale par le patient, - nombre d'articulations (sur 68) douloureuses à la pression ou à la mobilisation passive, - nombre d'articulations (sur 66) enflées. Conclusion CNHIM Le méhotrexate a été plus efficace et mieux toléré que l'auranofine dans cette étude. Remarque : Il s’agit du traitement de la PR récente non réfractaire, à court terme ; les critères ont été définis avant la codification ACR. ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; SASP : sulfalazine ; VS : Vitesse de Sédimentation Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 54 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 27 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate versus azathioprine : études cliniques. Comparative controlled trial of low-dose weekly methotrexate versus azathioprine in rheumatoid arthritis : a 3-year prospective study. 1990 [Amold (7)]. Inclusion/ Évaluation Inclusion - PR [critères ARA 1958 (111)] requérant une thérapie immunosuppressive. - Traitement antérieur par les sels d'or ou la D-pénicillamine, Type d’étude Étude randomisée, en double arrêté pour inefficacité ou toxiaveugle puis ouverte, en groupes cité. parallèles, contrôlée monocenExclusion : trique. - PAL, SGOT, SGPT ou GT > 2N. 53 patients. - Créatinine sérique ≥ 0,20 mmol/l. Schéma posologique - Grossesse potentielle. - Bras 1 (n = 26) : méthotrexate 10 mg x 1/semaine - Incapacité à respecter le protocole. - Bras 2 (n = 27) : azathioprine 100 mg /j Évaluation principale en 1 à 2 prises. pas de critère principal défini. Modification des doses selon l’efficacité et la toxicité. Durée : 24 semaines (double aveugle) + 2,5 ans (ouverte) . Résultats * Taux de rétention : faible - à S24 : . bras 1 : 12/26 (46 %), . bras 2 : 14/27 (52 %). - au delà de S72 : bras 1 et 2 : environ 25 %. * Durée moyenne de maintien du traitement : - bras 1 : 63 semaines, - bras 2 : 32 semaines (non significatif). * Arrêts pour inefficacité - bras 1 : 9 - bras 2 : 6 * Amélioration des signes cliniques à S24 : bras 1 = bras 2. * Rémission (ARA 1981 [Pinals]) : à S24 : 0 ; à M12 et M17 : 2 dans bras 1. Tolérance * Effets indésirables : - fréquents dans les 2 groupes. - plus fréquents dans le bras 1, - Élévation des transaminases dans bras 1 (n = 3) avec absence de fibrose à la biopsie : poursuite du traitement sans problème). * Arrêts pour effets indésirables : - bras 1 : 5 ; bras 2 : 7 (p : non significatif). Conclusion des auteurs Initialement efficaces, les deux traitements présentent un très faible taux de rétention. Les auteurs plaident pour l'emploi d’associations thérapeutiques de plusieurs DMARDS pour augmenter leur efficacité et/ou pour des fenêtres thérapeutiques, afin d'éviter l'apparition des phénomènes d'intolérance ou d'échappement thérapeutique. Conclusion CNHIM. Faible effectif + faible taux de rétention et manque de puissance ; essai non aveugle à partir de S24. Ce faible taux de rétention est rare dans les études d’évaluation du méthotrexate et est à rattacher à la faible posologie employée, probablement responsable du grand nombre d’arrêt pour inefficacité. ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; PAL : phosphatases alcalines leucocytaires ; SGOT : sérum glutamique oxalo-acétique-acide transaminase ; SGPT : sérum glutamique pyruvique transaminase ; VS : Vitesse de Sédimentation. (suite de la page 53) * Troubles pulmonaires 3.10.4.2. Les différents effets indésirables * Toxicité hématologique Certains incidents sont cependant potentiellement graves notamment au niveau des systèmes respiratoire ou hématologique, plus rarement hépatique. Le débat quant au risque oncogène du méthotrexate (lymphomes) reste ouvert (160). Une pneumopathie interstitielle peut survenir à tout moment lors du traitement par méthotrexate, chez 3 à 5 % des patients. Les symptômes sont une dyspnée, une toux et une fièvre élevée. Des évolutions mortelles ont été observées. Tableau 29 page 58 La toxicité hématologique se manifeste le plus souvent sous la forme d’une leucopénie, voire d’une thrombopénie. Plus rare aux faibles doses utilisées en rhumatologie qu’à celles utilisées en cancérologie, elle n’est pas exceptionnelle (1,4 % des patients). Une surveillance de l’hémogramme est requise. * Troubles hépatiques Le risque de développer une cirrhose ou une insuffisance hépatique a été évalué à moins d’1/1 000 au cours des 5 premières années de traitement (147). La surveillance des transaminases tout au long du traitement est indispensable, et doit orienter vers la pratique d’une biopsie hépatique en cas de persistance de concentrations élevées. 55 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Méthodologie Objectif Comparer l’efficacité et la tolérance du méthotrexate à faibles doses et de l’azathioprine. Polyarthrite rhumatoïde Tableau 28 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate : études radiologiques Retardation of radiologic progression in rheumatoid arthritis with methotrexate therapy. 1991 [Rau (110)]. Évaluation thérapeutique Méthodologie Inclusion/ Évaluation Objectif Inclusion Efficacité du méthotrexate sur la - PR [critères ARA 1958 (111)] progression radiologique de la PR. active (au moins 3 des 4 critères suivants : Type d’étude . ≥ 9 articulations enraidies, Étude ouverte prospective mono- . ≥ 6 articulations enflées, centrique non contrôlée à long . VS < 30 mm/h, terme. . durée de la raideur matinale Comparaison avant (sels d'or) / > 60 min). après (méthotrexate). 31 patients. - Préalablement traitée par sels d'or (traitement inefficaSchéma posologique ce). Méthotrexate - Au moins 24 mois de traite- Dose initiale : ment par méthotrexate. 15 à 25 mg /semaine IV. Exclusion : non renseigné. - Traitement de maintenance : 10 à 15 mg /semaine per os, Évaluation principale selon efficacité et tolérance. Changements radiologiques Durée : 2 à 6 ans (moyenne 3,87 des mains, poignets et pieds (score de Larsen). ans). Résultats Pas d'analyse en intention de traiter * Dose de méthotrexate administrée : - totale moyenne = 1 925 mg, - moyenne = 10 mg /semaine. * Ralentissement de la progression des articulations — Articulations non touchées (progression du score 0 à 1 ou 2). - Méthotrexate : 19 % des articulations ont progressé du score 0 à 1 ou 2 sous méthotrexate versus 44 % avant (sels d'or) (p < 0,001). - Traitement préalable par sels d’or : 44 % (p < 0,001). — Autres articulations (score initial ≥ 1) : différence non significative. * Taux moyen de progression de l'indice de Larsen - Méthotrexate : 0,005/mois, - Traitement préalable par sels d’or : 0,0025/mois (p = 0,01 pour toutes articulations confondues, p = non significatif Conclusion des auteurs. Le méthotrexate retarderait la progres- pour métatarsophalangiennes isolées. sion radiologique de la PR chez les patients réfractaires aux sels * Diminution marquée du nombre d'or. Le méthotrexate pourrait être classé comme DCART. d'articulations radiologiquement Conclusion du CNHIM. Il ne s’agit pas d’ une étude contrôlée ver- actives (critère non validé ailleurs) sus sels d'or, mais la comparaison des résultats radiographiques 6 rémissions cliniques (ARA 1981 [Pinals]) chez les mêmes patients pendant une période de non-contrôle de la Tolérance : non renseigné. maladie et une période de contrôle. ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; VS : Vitesse de Sédimentation. 3.10.4.3. Mécanisme : carence folique Le schéma thérapeutique optimal (dose, intervalle entre administration du méthotrexate et supplémentation folique) n’a pas été clairement défini. Plusieurs possibilités ont été testées : - 5 mg d’acide folique per os au repas du midi la veille et le lendemain de la prise de méthotrexate (114), - ou 1 à 5 mg d’acide folique per os par jour (55, 140), ou 7 mg / semaine... (8). C’est sans doute la raison pour laquelle l’efficacité de la supplémentation folique n’a pas encore été rigoureusement établie, ni la nature des effets réductibles (8). Néanmoins, il a été montré (55) qu’une fois instituée la supplémentation folique au long cours, il est indispensable de la poursuivre, afin d’éviter les arrêts de traitement pour ulcérations buccales, nausées ou vomissements (55). Les mécanismes toxiques du méthotrexate, comme ses mécanismes d’action, ne sont encore qu’imparfaitement connus. Certains effets sont dose-dépendants, mais pas tous. (8). Certains effets indésirables du méthotrexate semblent liés à la carence folique : stomatite, alopécie, anorexie, troubles gastro-intestinaux, élévation des transaminases, cytopénie. L’acide folique, ou son métabolite l’acide folinique, est utilisé pour améliorer la tolérance clinique du méthotrexate. Les spécialités à base d’acide folinique ont une AMM pour l’indication "prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes", mais pas dans le traitement de la PR (160). La SPÉCIAFOLDINE® ne possède pas d’AMM dans la traitement des effets indésirables induits par le méthotrexate, hormis les anémies macrocytaires. Néanmoins, plusieurs études ont démontré l’intérêt de l’association de l’acide folique ou folinique au méthotrexate dans le traitement de la PR, afin de réduire l’incidence des effets indésirables sans modifier l’efficacité thérapeutique. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Une méta-analyse a étudié l’efficacité des deux folates, l’acide folique et l’acide folinique. Une réduction statistiquement significative de 79 % des effets indésirables gastro-intestinaux et buccaux a été obtenue avec l’acide folique, versus une réduction de 42 % avec l’acide folinique (diminution non significative). Mais les deux folates n’ont pas été comparés entre eux. 56 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 28 : Polyarthrite rhumatoïde - Méthotrexate : études radiologiques (suite). Influence of methotrexate and azathioprine on radiologic progression in rheumatoid arthritis. A randomised, double-blind study. 1991 [Jeurissen (64)]. Objectif Efficacité comparée du méthotrexate et de l’azathioprine sur la progression radilogique de la PR. Inclusion/ Évaluation Inclusion - PR active : au moins 3 des 4 critères suivants : . ≥ 6 articulations enraidies ou douloureuses à la mobilisation, Type d’étude . ≥ 3 articulations enflées, Étude randomisée en double . VS ≥ 28 mm/h, aveugle contrôlée multicentrique . durée de la raideur matinale (5 centres). 64 patients. ≥ 45 min, - réfractaire ou intolérante à Schéma posologique l'or parentéral, - Bras 1 : méthotrexate - doses d'AINS et prednisone 7,5 mg /semaine en 3 prises stables depuis ≥ 4 semaines. à 12 h d'intervalle, augmenté à 15 mg /semaine en cas d’efficacité insuffisante. Exclusion : - Marqueur biologique hépa- Bras 2 : azathioprine tique > 2 N. 50 mg x2/j per os, - Fonction rénale anormale augmenté à S8 à 150 mg/j (clairance de la créatinine < en cas d’efficacité insuffisante 50 ml/min). Si inefficacité ou effet indésirable à - Anomalies de l'hémogramme. S24 : passage à l’autre traitement - Obésité (poids idéal dépassé et étude ouverte. de 15 kg). - Diabète insulino-dépendant. Durée : 48 semaines. - Cancer. - Alcoolisme ; ulcère peptique actif. - Classe IV de Steinbrocker ; contraception inadéquate. - Infection. - Allopurinol, antifolates. - Âge < 16 ans ou > 75 ans. Évaluation principale : radiographies des mains, poignets et pieds : score de Sharp, + score de Van der Heijde. VS : Vitesse de Sédimentation. Les faibles et fortes doses des deux acides ne différent pas dans leur efficacité ; en revanche, les fortes doses d’acide folinique ont réduit l’efficacité du méthotrexate (98). Résultats Analyse en intention de traiter. * Progression articulaire - moins rapide dans bras 1 - score d'érosion : bras 1 = 1,8 ; bras 2 = 5,3 (p = 0,01), - score total (score d'érosion + score de pincement de l'interligne articulaire) : bras 1 = 4,7, bras 2 = 8,6 (p = 0,01). * Stabilisation radiologique : - bras 1 = 29 %, - bras 2 = 10 %. * Détérioration (changement > 10U dans le score total) : - bras 1 = 11 %, - bras 2 = 43 %. * Arrêts pour inefficacité à S24 : - bras 1 = 4 ; bras 2 = 8. Tolérance : Arrêts pour toxicité : bras 1 : 2; bras 2 : 13 (p < 0,03). Conclusion des auteurs. La progression radiologique est moindre sous méthotrexate que sous azathioprine : le méthotrexate a un effet plus précoce et plus prononcé. Le méthotrexate apparaît supérieur à l'azathioprine et devrait être employé auparavant. Conclusion du CNHIM. Les indices de significativité (p) ne sont pas tous présentés. L’effectif est faible. 3.10.5.2. Posologie * Dose classique : 7,5 à 15 mg La posologie préconisée est de 7,5 à 15 mg par semaine, en une seule prise. L’institution du traitement et son ajustement doivent être effectués de façon progressive, par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine, durant 4 à 6 semaines. Une étude récente (140) a comparé l’efficacité de ces deux types de folates : aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre eux. Les deux médicaments ont réduit le pourcentage d’arrêts de traitement pour effets indésirables, principalement par la diminution de la fréquence de l’élévation des transaminases. Contrairement aux résultats d’autres essais, les autres effets indésirables du méthotrexate ont été peu modifiés par l’acide folique ou l’acide folinique. * Dose plus élevée Certains auteurs proposent d’utiliser des doses supérieures à 15 mg/semaine. Lors d’un essai contrôlé (117) une dose de 25 mg/semaine, puis de 19,7 mg/semaine au bout d’un un an a permis un gain d’efficacité par rapport à la posologie classique, sans accroître de façon cliniquement importante les effets indésirables. Seuls les effets indésirables gastro-intestinaux, bénins, sont plus fréquents (28 % versus 17 %, p < 0,05). Les autres effets indésirables sont survenus avec la même fréquence dans les deux groupes, et le taux de réduction de posologie pour toxicité a été le même. L’acide folinique, en raison de son coût plus élevé, est habituellement réservé au traitement des effets indésirables graves, en particulier hématologiques (114). 3.10.5. Renseignements thérapeutiques 3.10.5.1. Indication Polyarthrite rhumatoïde. 57 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Méthodologie Polyarthrite rhumatoïde Tableau 29 : Principaux effets indésirables du méthotrexate observés lors de traitements de la PR par le méthotrexate. D’après (49, 114) Système atteint Digestif Évaluation thérapeutique Bucco-dentaire Hépatique Système nerveux central Hématologique Symptomatologie Nausées, vomissements, dyspepsie, anorexie, diarrhées, douleurs abdominales. Stomatites. Elévation des transaminases. Fibrose. Cirrhose. Maux de tête, asthénie, malaise… Leucopénie, thrombocytopénie, anémie, macrocytose asymptomatique. Pancytopénie sévère. Pulmonaire Pneumopathie interstitielle hypoxémiante (mécanisme d’hypersensibilité ?). Infections Cutanées, respiratoires surtout. Infections virales ou à germes opportunistes. Extra-articulaire Nodulose rhumatoïde. Peau et phanères Foetus Divers 17,8 % à 62 % 5 à 30 % 12,7 à 48 % NR 1 % sur 5 ans, 9,4 % sur 14 ans 13 à 35 % 3à5% Toujours possible 4,6 à 11,6 % 3à5% Toujours possible 5,8 à 11 % Rash. Raréfaction des cheveux. Alopécie. 1 à 10 % 20 % 1à2% Effet tératogène. Syndrome "post rise". Manifestations neuro-sensorielles. Gynécomastie, impuissance. Elévation de la créatinine. Pseudolymphomes. En revanche, les réductions de posologies permises par une amélioration marquée des symptômes de la PR ont été significativement plus importantes dans le groupe 25 mg/semaine (35 %) que dans le groupe 15 mg/semaine (10 %, p < 0,001) (117). Il est maintenant admis qu’il ne peut être fait état d’échec du méthotrexate si la posologie n’a pas été augmentée à 20 mg/semaine en l’absence d’effet indésirable. NR 10 % - insuffisance respiratoire chronique, - grossesse et allaitement (nécessité d’une contraception stricte, aussi bien chez l’homme que chez la femme), - allergie connue à l’un des constituants, - allergie ou intolérance au gluten, - association à la phénytoïne à visée prophylactique, au vaccin contre la fièvre jaune, au probénécide, au triméthoprime, à la phénylbutazone, aux salicylés lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 15 mg / semaine, - association au triméthoprime-sulfaméthoxazole. * Relation effet-dose Un effet-dose concernant l’efficacité du méthotrexate (testé à 5 mg/semaine/m2 et 10 mg/semaine/m2) a été observée (52), ainsi qu’une tendance à une relation effet-dose concernant la toxicité (non significative). Le but de l’étude était de démontrer l’utilité et la sécurité d’emploi de doses plus élevés de méthotrexate chez des patients atteints de PR réfractaire. * Contre-indications relatives : - association aux vaccins vivants atténués, pénicillines, et certains AINS lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 15 mg / semaine, - l’aspirine et certains AINS (indométacine, kétoprofène, diclofénac, naproxène, phénylbutazone) peuvent réduire la clairance du méthotrexate et quelques rares observations de pancytopénies parfois mortelles ont été rapportées chez des PR traitées par 5 à 25 mg de méthotrexate hebdomadaire associé à des AINS ; cependant, des études pharmacocinétiques sont rassurantes et indiquent que l’association méthotrexateAINS est possible à condition que la fonction rénale soit normale (114). * Adjonction d’acide folique L’adjonction d’acide folique, voire folinique, permet de réduire la toxicité du méthotrexate et de maintenir des posologies efficaces (cf. effets indésirables). 3.10.5.3. Contre-indications (160) * Contre-indications absolues : - insuffisance rénale sévère, - atteinte hépatique sévère, Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Fréquence 58 Polyarthrite rhumatoïde Le méthotrexate s’est peu à peu imposé comme le traitement antirhumatismal d’action lente de référence. Il allie efficacité clinique et radiologique et relativement bonne tolérance. En bref L’avènement des anti-TNF a considérablement modifié la prise en charge thérapeutique des patients atteints de PR les plus graves. L’étanercept, premier récepteur soluble du TNF, possède une efficacité clinique et biologique rapide et brillante y compris chez des patients atteints de PR réfractaire. Un ralentissement structural est également démontré. Si la place des anti-TNF dans les PR résistantes au méthotrexate ne fait plus de doute, la période optimale d’introduction de l’antiTNF dans le cours évolutif de la PR reste à préciser. Le risque principal à court terme est représenté par une augmentation possible des infections et de leur gravité. Aucune donnée n’est disponible pour le long terme. Une vigilance s’impose pour la déclaration des tumeurs malignes dont les lymphomes même si les données actuelles ne montrent pas d’augmentation par rapport aux chiffres attendus dans la population étudiée. Il possède les meilleurs taux de rétention à long terme de l’ensemble des traitements de fond. C’est le seul traitement qui a montré qu’il pourrait diminuer la mortalité et notamment la mortalité cardio-vasculaire (20). Longtemps réservé au traitement des PR réfractaires aux autres traitements, il est désormais souvent prescrit en première ligne, dans des PR récentes. Pour certains auteurs, la forme IM possèderait une activité supérieure à la forme per os. De plus, il est à la base des associations thérapeutiques actuellement validées. En cas d’absence d’efficacité du méthotrexate, il est possible de lui associer un autre traitement de fond avec un bénéfice clinique reposant sur des études contrôlées : étanercept, infliximab, adalimumab, anakinra, hydroxychloroquine + sulfasalazine voire ciclosporine ou léflunomide (uniquement aux USA). 3.12.1. Renseignements généraux et galéniques Tableau 30 3.12.2. Structure et préparation L'étanercept est une protéine de fusion du récepteur p 75 du facteur nécrosant des tumeurs (TNF). L’étanercept est produit par génie génétique et exprimé dans les cellule ovariennes de hamster chinois (CHO). Il s’agit d’un dimère d’une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l’IgG1. L’étanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire apparent est d’environ 150 Kilodaltons (160). 3.11. Immunosuppresseurs divers Les immunosuppresseurs tel que chloraminophène et cyclophosphamide ont été peu étudiés et aucun essai clinique fiable n’a été retrouvé quant à leur efficacité. La ciclosporine A et l’azathioprine sont des médicaments destinés aux formes actives et sévères PR mettant en jeu le pronostic vital et rebelles aux autres thérapeutiques. * Azathioprine 3.12.3. Propriétés pharmacologiques Bien que peu utilisé dans cette indication, l’azathioprine semble montrer un bénéfice dans la PR (18, 19) bien que les essais soient anciens et les sujets inclus peu nombreux. 3.12.3.1. Mécanisme d’action (14, 43, 160) Il existe dans la PR un déséquilibre entre les cytokines pro-inflammatoires qui sont en excès et les cytokines anti-inflammatoires en quantité insuffisante. Le tumor necrosis factor α (TNFα) et la lymphotoxine α sont des cytokines pro-inflammatoires. L’étanercept est un anti-TNFα capable de se lier in vivo (avec 50 à 100 fois plus d’affinité que les récepteurs monomériques naturels) au TNFα et à la lymphotoxine alpha (anciennement nommée TNF ß). Il en résulte une inhibition compétitive de la liaison du TNFα aux récepteur de la surface cellulaire : les réponses médiées par le TNFα sont ainsi bloquées. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue. Sa toxicité limite son utilisation puisqu’elle est supérieure à celle des autres DMARDs. * Ciclosporine La ciclosporine a une bonne efficacité en monothérapie à court terme bien que son utilisation soit limitée par l’hypertension et l’insuffisance rénale qu’elle entraîne (1, 11). L’ajout de ciclosporine à un traitement par MTX augmente l’efficacité de ce dernier mais l’hypertension et une augmentation de la créatininémie apparaissent à long terme (113, 136). L’utilisation de ciclosporine est ainsi limitée aux patients avec PR réfractaire. 59 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique α) 3.12. Étanercept (anti TNFα 3.10.5. Conclusion CNHIM Polyarthrite rhumatoïde Tableau 30 : Étanercept - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) DCI Spécialité Laboratoire Étanercept Évaluation thérapeutique EMBREL® Wyeth Forme galénique Dosage Présentation Excipients Poudre pour solution Mannitol, saccharoinjectable se, trométamol 25 mg Présentation Flacon verre – boite de 4 flacons Cette inhibition désactive la cascade des cytokines pro-inflammatoires. Ainsi, la production de protéine C réactive par les hépatocytes, connue pour être déclenchée par IL6 mais également par IL1 et LIF, décroît rapidement après l’administration d’un antiTNFα. De plus cette inhibition interrompt le recrutement des cellules sanguines par l’intermédiaire des molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1, Selectine E), dont l’expression est régulée par le TNFα. Enfin cette inhibition diminue la libération de métalloprotéases (stromélysine et collagénases) stimulée par le TNFα. Ces molécules sont sécrétées par les fibroblastes synoviocytes, chondrocytes et cellules osseuses, et détruisent le tissu cartilagineux et osseux. EU/1/99/126/001 (3 février 2000) Liste Collectivités Rembours. Liste I Collect Conservation de la spécialité : 24 mois entre + 2°C et + 8°C Conservation de la solution reconstituée 6 heures entre + 2°C et +8°C * Terrains particuliers — Insuffisants rénaux et hépatiques Aucune augmentation des concentrations d’étanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas nécessiter d’ajustement de posologie. Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes. — Patients âgés La clairance et le volume estimé chez les patients âgés de 65 à 87 ans sont comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans. — Patient atteint de polyarthrite juvénile Après administration de 0,4 mg/kg deux fois par semaine pendant 3 mois chez 69 patients âgés de 4 à 17 ans, les profils pharmacocinétiques se sont avérés similaires à ceux observés chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. 3.12.3.2. Pharmacocinétique * Résorption L’étanercept est résorbé lentement depuis le site d’injection sous cutané, atteignant une concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76 %. Avec deux doses par semaine, les concentrations à l’équilibre représenteraient environ deux fois celles mesurées après administration unique. Après une administration unique 25 mg en SC, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains est de 1,65 ± 0,66 µg/ml, l’aire sous la courbe étant de 235 ± 9 6,6 µg.h/ml. 3.12.4. Efficacité clinique Tableau 31 pages 61 à 66 L’efficacité de l’étanercept a été déterminée chez des patients atteint de PR active après échec de différents traitement de fond. Ce médicament a été étudié versus placebo (92, 93) et versus méthotrexate (10). Il a également été testé en association au méthotrexate (61). Son efficacité a été montrée sur les signes cliniques de la PR mais également selon des critères radiologiques (150). Le maintien à long terme et l’impact sur la qualité de vie ont aussi été étudiés (82, 92, 93). La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une évaluation particulière, mais il n’y a aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des posologies proposées. La courbe de concentration d’étanercept en fonction du temps est bi-exponentielle. 3.12.5. Effets indésirables Lors des essais contrôlés versus placebo, les effets indésirables graves sont apparus à une fréquence de 4 % parmi les 349 patients traités par étanercept, contre 5 % chez les 152 patients sous placebo. * Distribution Le volume de distribution central d’étanercept est de 7,6 litres, alors que le volume de distribution à l’équilibre est de 10,4 litres. 3.12.5.1. Réactions au site d'injection * Élimination L’étanercept est éliminé lentement dans l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 AMM Conservation L’incidence des réactions au site de l’injection est significativement plus élevée chez les patients traités par étanercept comparativement au placebo (37 % versus 10 %). (suite page 66) 60 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 31 : Polyarthrite rhumatoïde - Étanercept Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. 1997 [Moreland (93)]. Inclusion/ Évaluation Objectif Inclusion Evaluer la tolérance et l’efficacité - Âge > 18 ans. de l’étanercept. - Classe fonctionnelle de Steinbrocker I, II, ou III. Type d’étude - PR selon les critères de l’ARA. Étude randomisée, multicentrique, - Echec pour 1 à 4 traitements en double aveugle. suivant : sel d’or, hydroxychloro180 patients. quine, méthotrexate, azathioprine, pénicillamine, sulfasalazine Schéma posologique (période de wash-out de 1 mois). - Hémoglobine ≥ 8,5 g/l. - Bras 1 (n = 46) : étanercept : 0,25 mg/m2 x 2/sem. - Plaquettes ≥ 125 000 mm3. - Bras 2 (n = 46) : - Globules rouges ≥ 3500/mm3. - Créatininémie ≤ 177 µmol/l, étanercept : 2 mg/m2x 2/sem. - Bras 3 (n = 44) : - Transaminases ≤ 2 fois la normale, étanercept : 16 mg/m2x 2/sem. - Nombre d’articulation tumé- Bras 4 (n = 44) : placebo fiées ≥ 10, nombre d’articulax 2/sem. Traitements associés : AINS, corti- tion douloureuses ≥ 12. coïde et analgésique (paracétamol - Au moins 1 des 2 critères sui+ dérivés opiacés) (Interdit un jour vant : . VS ≥ 28 mm/h, avant évaluation). . CRP ≥ 2mg/dl, . raideur matinale ≥ 45 min. Durée : 3 mois. Exclusion : non renseigné Résultats Groupes comparables. * Arrêt pour inefficacité : bras 1 = 35 % ; bras 2 = 17 % ; bras 3 = 5 % ; bras 4 = 43 %. * Amélioration par rapport à S0 (%) — Articulations tuméfiées : bras 1 = 16 ; bras 2 = 32 ; bras 3 = 58 ; bras 4 = 24 (p < 0,001). — Articulations douloureuses : bras 1 = 25 ; bras 2 = 46 ; bras 3 = 64 ; bras 4 = 28 (p < 0,001). — Articulations tuméfiées et/ou douloureuses : bras 1 = 22 ; bras 2 = 40 ; bras 3 = 61 ; bras 4 = 25 (p < 0,001). — ACR 20 à 3 mois : bras 1 = 33 ; bras 2 = 46 ; bras 3 = 75 ; bras 4 = 14 (p < 0,001). — ACR 50 à 3 mois : bras 1 = 9 ; bras 2 = 22 ; bras 3 = 57 ; bras 4 = 7(p < 0,001). Évaluation principale * Critères principaux : - pourcentage d’amélioration par rapport au début de l’étude du Tolérance nombre d’articulations douloureuses, - pourcentage d’amélioration par rapport au début de l’étude du Réaction au point d’injection, toux, rhinite nombre d’articulations tuméfiées et somme à 3 mois. sinusite, pharyngite, infection respiratoire. * Critères secondaires : - douleur, - qualité de vie durée de la raideur matinale, - VS, - CPR, - évaluation globale par le patient et le médecin, - nombre de patients montrant une amélioration, selon ACR 20 et ACR 50. - Réaction généralisée suite à l’injection : 1. - Arrêt de traitement pour réaction au site d’injection : 1 - Anticorps anti TNFR:Fc : aucun. Conclusion des auteurs. L’étanercept produit une réduction de l’activité de la maladie rapide et soutenue. Un effet dose réponse est observé. Les effets indésirables sont d’intensité moyenne et facilement contrôlés. Conclusion du CNHIM. Cette étude montre une efficacité brillante à 3 mois de l’étanercept chez des patients atteints de PR ancienne et en échec thérapeutique. La relation dose effet n’est pas clairement établie, aucune comparaison statistique entre les différentes doses n’est donnée. Peu de renseignements sur la tolérance sont donnés. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; CRP : C Réactive Sédimentation. 61 Protéine ; VS : Vitesse de Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Méthodologie Polyarthrite rhumatoïde Tableau 31 : Polyarthrite rhumatoïde - Étanercept (suite 1) Etanercept therapy in rheumatoid arthritis A randomized controlled trial. 1999 [Moreland 1999 (92)] . Évaluation thérapeutique Méthodologie Inclusion/ Évaluation Objectif Inclusion Evaluer l’efficacité de l’étanercept - Âge > 18 ans. sur une période de 6 mois. - Classe fonctionnel I, II, ou III - Echec pour 1 à 4 traitements Type d’étude suivant : sel d’or, hydroxyméthotrexate, Étude randomisée, en double chloroquine aveugle, multicentrique (13 azathioprine, pénicillamine, (période de centres). sulfasalazine 234 patients. wash-out de 1 mois) - Nombre d’articulations tuméSchéma posologique fiées ≥ 10, nombre d’articula- Bras 1 (n = 76) : tions douloureuses ≥ 12,. étanercept : 10 mg x 2/sem. - Au moins 1 des 2 critères sui- Bras 2 (n = 78) : vants : étanercept : 25 mg x 2/sem. - VS ≥ 28 mm/h, - Bras 3 (n = 80) : placebo - CRP ≥ 2 mg/dl, x 2/sem. - Raideur matinale ≥ 45 min. Traitements associés : AINS, corti- - Hémoglobine ≥ 8,5 g/l. 3 coïde et analgésique (paracétamol - Plaquettes ≥ 125 000/mm . + dérivés opiacés). Interdit un jour - Globules rouges ≥ 3500 /mm3. - Créatininémie ≤ 177 µmol/l, avant évaluation. - Transaminases ≤ 2 fois la normale. Durée : 6 mois. - Pas de corticoïdes intra-articulaire pendant l’étude et 1 mois avant l’inclusion. Exclusion : non renseigné Évaluation principale * Critères principaux ACR 20 et ACR 50 à 3 et 6 mois. Résultats Patients ayant terminé l’étude : 55,7 %. Arrêt dans le groupe placebo : 68 %. * ACR 20 à S2 bras 1 : 17 % ; bras 2 : 32 % ; bras 3 : 1 %. bras 1 versus bras 2 : p = 0,03. bras 3 versus bras 1 : p < 0,001. bras 3 versus bras 2 : p < 0,001. * ACR 20 à M3 bras 1 : 45 % ; bras 2 : 62 % ; bras 3 : 23 %. bras 1 versus bras 2 : p = 0,036 bras 3 versus bras 1 : p = 0,003. bras 3 versus bras 2 : p < 0,001. * ACR 20 à M6 bras 1 : 51 % ; bras 2 : 59 % ; bras 3 : 11 %. bras 1 versus bras 2 : p = 0,2. bras 3 versus bras 1 : p < 0,001. bras 3 versus bras 2 : p < 0,001. * ACR 50 à S2 bras 1 : 4 % ; bras 2 : 6 % ; bras 3 : 0 %. bras 1 versus bras 2 : p > 0,2. bras 3 versus bras 1 : p = 0,113. bras 3 versus bras 2 : p = 0,027. * ACR 50 à M3 bras 1 : 13 % ; bras 2 : 41 % ; bras 3 : 8 %. bras 1 versus bras 2 : p < 0,001. bras 3 versus bras 1 : p = > 0,2. bras 3 versus bras 2 : p < 0,001. * ACR 50 à M6 bras 1 : 24 % ; bras 2 : 40 % ; bras 3 : 5 %. * Critères secondaires : bras 1 versus bras 2 : p = 0,032. - ACR 70 à 3 et 6 mois. bras 3 versus bras 1 : p < 0,001. - Variation à 3 et 6 mois par rapport au début de l’étude du nombre bras 3 versus bras 2 : p < 0,01. d’articulations douloureuses et tuméfiées. - Durée de la raideur matinale. Tolérance - Douleur. * Réactions au site d’injection - Appréciation globale de l’activité de la maladie par le patient et par - intensité modérée, le médecin. - bras 1 : 49 % ; bras 2 : 43% ; - CRP. bras 3 : 13 % : p significatif. - VS. * Infection des voies aériennes supé- HAQ. rieures : - Indice de Paulus 20 % et 50 %. pas de différence significative entre les groupes. Conclusion des auteurs. Chez les patients atteints d’une PR réfractaire on observe une * Anticorps non neutralisant anti-étaréponse rapide et qui se maintient pendant 6 mois avec une bonne nercept : un patient au mois 3 à 4. tolérance. Un effet dose réponse est observé. * Anticorps anti ADN : se sont positivés chez 5 % des patients. Conclusion du CNHIM. Cette étude montre une efficacité brillante de l‘étanercept chez ACR : American College of Rheumatology des patients atteints de PR réfractaire. Le nombre important d’ar- (anciennement ARA) ; CRP : C Réactive rêts sous placebo peut rendre difficile l’interprétation des résul- Protéine ; VS : Vitesse de Sédimentation. tats. La comparaison entre les groupes 10 et 25mg montre que la dose 25 mg x 2 /sem est optimale. En effet, l’étanercept 25 mg agit plus vite et la différence se maintient à 6 mois pour l’ACR 50. En outre cette dose ne montre pas de toxicité plus importante, ceci doit être confirmé dans des études plus longues. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 62 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 31 : Polyarthrite rhumatoïde - Étanercept (suite 2) A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor : Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. 1999 [Weinblatt 1999 (150)]. Objectif Evaluer le bénéfice apporté dans par l’étanercept en association au méthotrexate chez des patients ayant une PR persistante malgré un traitement par méthotrexate. Type d’étude Étude randomisée, multicentrique, en double aveugle. 89 patients. Schéma posologique - Bras 1 (n = 59) : étanercept : 25 mg X 2/sem + méthotrexate SC ou per os - Bras 2 (n = 30) : placebo + méthotrexate SC ou per os Traitement associé : AINS, corticoides (<10 mg de prednisone/j), corticoides intra-articulaires autorisés. Durée : 24 semaines. Exclusion : non renseigné Inclusion/ Évaluation Inclusion - Âge > 18 ans. - PR selon critères de l’ARA. - Classe fonctionnelle de Steinbrocker I, II, III. - Nombre d’articulations tuméfiées ≥ 6. - Nombre d’articulations douloureuses ≥ 6. - Traitement de 6 mois par méthotrexate à la dose de 15 à 25 mg. - Hémoglobine ≥ 8,5 g/l. - Plaquettes ≥ 125 000/mm3. - Globules rouges ≥ 3500/mm3. - Créatininémie ≤ 177µmol/l. - Transaminases ≤ 1,2 fois la normale. - Sérologie VHB et VHC négative. - Arrêt de sulfasalazine et hydroxychloroquine 2 semaines avant autre DMARD 4 semaines avant. Évaluation principale * Critère principal : ACR 20 à 24 semaines. * Critères secondaires : - ACR 20 à 12 semaines. - ACR 50 et 70 à 12 et 24 semaines. - Mesures individuelles à 12 et 24 semaines : . nombre d’articulations tuméfiées, . nombre d’articulations douloureuses, . douleur, . appréciation globale de la maladie par le patient, . appréciation globale de la maladie par le médecin, . durée de la raideur matinale, . VS, . CRP, . Indice fonctionnel. Résultats * ACR 20 à S12 (%) : bras 1 = 66 ; bras 2 = 33 p = 0,003. * ACR 20 à S24 (%) : bras 1 = 71 ; bras 2 = 27 p < 0,001. * ACR 50 à S12 (%) : bras 1 = 42 ; bras 2 = 0 p < 0,001. * ACR 50 à S24 (%) : bras 1 = 39 ; bras 2 = 3 p < 0,001. * ACR 70 à S12 (%) : bras 1 = 15 ; bras 2 = 0 p = 0,03. * ACR 70 à S24 (%) : bras 1 = 15 ; bras 2 = 0 p = 0,03. Tolérance * Infections : effet indésirable le plus fréquent bras 1 = 63 % ; bras 2 = 51 % p = 0,37 Il s’agit surtout d’infections des voies respiratoires supérieures et des sinusites (1/3 des cas) * Réaction au site d’injection bras 1 = 42 % ; bras 2 = 7 % p < 0,001 * Anticorps non neutralisant : chez un patient * Apparition d’anticorps anti-ADN : bras 1 : 4 ; bras 2 = 1. Conclusion des auteurs. Chez des patients atteint d’une PR active déjà traités par méthotrexate, l’étanercept augmente l’efficacité sans modifier la tolérance. Conclusion du CNHIM. Chez des patients atteints de PR ancienne et très active malgré un traitement par méthotrexate (à dose moyenne de 18,5 mg/semaine), l’association étanercept - méthotrexate se montre efficace, sans potentialiser la toxicité du méthotrexate. Depuis l’avènement des anti-TNF, il commence à y avoir suffisamment de patients améliorés d’au moins 70 % pour que l’on commence à exprimer les résultats par l’ACR 70 y compris chez les malades auparavant considérés comme réfractaires tels ceux inclus dans cette étude. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; CRP : C Réactive Protéine ; DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug ; VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; VS : Vitesse de Sédimentation. 63 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Méthodologie Polyarthrite rhumatoïde Tableau 31 : Polyarthrite rhumatoïde - Étanercept (suite 3) A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis 2000 [Bathon (10)] . Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. 2002 [Genovese (52)]. Évaluation thérapeutique Méthodologie Résultats 1) Étude en aveugle Objectif Inclusion * ACR-N à 3, 6, 9, 12 mois : Comparer l’efficacité et la tolérance - Âge > 18 ans. - bras 3 > bras 2, uniquement à 12 mois, de l'étanercept avec celle du - PR depuis moins de 3 ans. méthotrexate chez des patients - Au moins 3 érosions - bras 3 > bras 1, atteint d’une PR récente. osseuses visibles à la radiogra- - bras 3 = bras 2. phie des mains des poignets * Evaluation radiologique (score de Type d’étude ou des pieds, ou présence de Sharp) (bras 2 non renseigné) : - augmentation moyenne du nombre - M0–M12 en aveugle. facteur rhumatoïde. – M12-M24 : étude ouverte. - Nombre d’articulations tumé- d’érosion . à 6 mois : bras 1 = 0,68 ; bras 3 = 0,30 fiées ≥ 10. - Nombre d’articulation dou- (p = 0,001). Schéma posologique . à 12 mois : bras 1 = 1,03 ; bras 3 = 0,47 * M0–M12 en aveugle loureuses ≥ 12. - Bras 1 (n = 217) : - Raideur matinale > 45 min. (p = 0,002). - pincement d’interligne articulaire : pas . S1 à S4 : méthotrexate 7,5 mg, - VS ≥ 28 mm/h. de différence. . S4 à S8 : méthotrexate 15 mg, - CRP ≥ 2mg/dl. . S8 à S12 : méthotrexate 20 mg. Il existe une corrélation entre la diminuExclusion : tion de la CRP et l’absence de progression - Bras 2 (n = 208) : - Traitement préalable par radiologique pour les patients du bras 3 étanercept : 10 mg. méthotrexate. (r = 0,45, p < 0,001). - Bras 3 (n = 207) : - Maladies chroniques autre étanercept : 25 mg. que la PR. * ACR 20, ACR50, ACR70 : pas de diffé* M12–M24 en ouvert - Bras 1 (n = 169) : méthotrexate 20 mg. - Bras 2 (n = 166) : étanercept : 10 mg. - Bras 3 (n = 177) : étanercept : 25 mg. Durée : 12 mois en aveugle et 12 mois en ouvert. Inclusion/ Évaluation Évaluation principale * Critère principal : ACR-N calculé à partir de la plus petite amélioration par rapport au début de l’étude pour : le nombre d’articulations douloureuses, le nombre d’articulations tuméfiées, la médiane des 5 autres mesures d’activité de la maladie. A chaque évaluation (J0, sem2, mois 1, 6, 8, 10 et 12) un ACR-N est calculé, à 6 mois les aires sous la courbe (AUC) sont comparées. rence significative après 6 mois entre bras 3 et 1. 2) Étude ouverte * ACR ACR 20 ACR 50 ACR 70 bras 1 59 42 24 bras 2 61 35 19 bras 3 72+* 49+* 29+ * différence significative versus méthotrexate + différence significative versus bras 2 * Score de Sharp (bras 2 non renseigné) - Progression du score total bras 1 = 3,2 ; bras 3 = 1,3 (p < 0,05) - Progression du score d’érosion bras 1 = 1,9 ; bras 3 = 0,7 (p < 0,05) * Critères secondaires : ACR 20 ,ACR 50, ACR 70, * Amélioration du score HAQ Score de Sharp modifié. bras 1 = 37 % ; bras 2 = 43 % ; bras 3 = 55 % (p < 0,05) Conclusion des auteurs. L’étanercept en monothérapie agit plus rapidement que le méthotrexate d’un point de vue clinique. Il a un effet structural et fonctionnel. Cela va dans le sens d’une utilisation précoce de l’étanercept pour les PR récentes et sévères. Tolérance * Réaction au site d’injection : bras 2 et 3 : effet significativement supérieur par rapport au bras 1. * Infections (à 1 an) : effet indésirable le plus fréquent pour tous les groupes : Conclusion du CNHIM. - respiratoires : pas de différence entre les L’étanercept montre une rapidité d’action supérieure au métho- groupes, trexate avec une efficacité comparable à 12 mois. Mais la pertinen- - autre site : significativement plus d’infecce clinique de la différence dans les scores radiologigues doit venir tions dans le groupe méthotrexate. tempérer la conclusion des auteurs. La poursuite du méthotrexate en monothérapie après un an chez les non répondeurs ne corres- * Anticorps non neutralisants : 14 patients. pond pas à la pratique ni aux recommandations. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; AUC : Area Under the Curve ; CRP : C Réactive Protéine ; VS : Vitesse de Sédimentation. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 64 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 31 : Polyarthrite rhumatoïde - Étanercept (suite 4) Health-related quality of life and functional status of patients with rheumatoid arthritis randomly assigned to receive etanercept or placebo. 2000 [Mathias (82)]. Objectif Evaluer l’efficacité de l’étanercept sur le statut fonctionnel et le bien être des patients. Inclusion/ Évaluation Inclusion - Âge > 18 ans. - Classe fonctionnel I, II, III, PR selon ARA. - Echec de 1 à 4 traitements Type d’étude de fonds (période de wash-out Étude multicentrique randomisée de 1 mois) en double aveugle. - Nombre d’articulations tumé234 patients. fiées ≥ 10. - Nombre d’ articulations douloureuses ≥ 12. Schéma posologique - Bras 1 (n = 78) : - Au moins 1 des 3 critères suiétanercept 25 mg vant ; en SC 2 fois par semaine. . VS ≥ 28 mm/h, - Bras 2 (n = 76) : . CRP ≥ 2mg/dl, étanercept 10 mg - raideur matinale ≥ 45 min. en SC 2 fois par semaine. Exclusion : non renseigné. - Bras 3 (n = 80) : placebo. Durée : 26 semaines. Résultats * HAQ : évolution des scores HAQ (et leur AUC) - 7/8 catégories (préhension non renseignée) : bras 1 et 2 > bras 3 force du poignet : pas de différence - Indice fonctionnel : . bras 1 et 2 > bras 3, . bras 1 = bras 2. * Scores SF36 . bras 1 et 2 > bras 3, . bras 1 = bras 2. * MOS et échelle d’appréciation de son état par le patient : évolution du score (et leur AUC) . bras 1 et 2 > bras 3, . bras 1 = bras 2. Évaluation - HAQ (8 catégories : s’habiller, se lever, manger, marcher, hygiène, attraper, préhension autres activités) coté de 0 (aucune difficulté) à 3 (incapacité) pour chaque activité. - SF36 = (MCS 36 + PCS 36). Tolérance - Echelle MOS de santé mentale et échelle MOS de santé vitalité (0 non renseigné. à 100 = meilleur état possible). - Appréciation de son état par le patient (0 pire état de santé imaginable à 100 meilleur état de santé imaginable). - SF36 (MCS + PBS) non fait pour tous les patients (48/234 mesures incluses après le début de l’étude). Evaluation à S0, S2, S3, S4, S8, S12, S16, S21, S26. - Des AUC ont été calculées à partir de ces temps pour chaque échelle. Conclusion des auteurs. L’étanercept est bien toléré et son efficacité clinique se maintient sur une période médiane de 25 mois et jusqu’à 43 mois pour certains patients. Conclusion du CNHIM. Efficacité démontrée de l’étanercept sur le score HAQ, les échelles de MOS, et l’appréciation de son état par le patient, mais pas sur le score SF36 réalisé sur un trop petit nombre de patients. Pas de démonstration dans cette étude que la dose de 25 mg et supérieure à la dose de 10 mg 2 fois par semaine. Plusieurs comparaisons de l’évolution des composantes du score HAQ ont été réalisées selon le sexe ou l’âge. Ainsi divisés en sous-groupe les résultats montraient des différences significatives pour certaines catégories et non significatives pour d’autres (données non publiées). Le manque de cohérence de ces résultats est probablement à relier au faible nombre de patients dans ces sous-groupes. ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR) ; AUC : area under the curve ; CRP : C Réactive Protéine ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; MCS 36 : composante mentale du SF36 ; MOS : Medical Outcome Study ; PCS 36 : composante physique du SF36 ; SF-36 : Short Form 36. 65 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Méthodologie Polyarthrite rhumatoïde Tableau 31 : Polyarthrite rhumatoïde - Étanercept (suite 5) Long-term safety and efficacy of etanercept in patients with rheumatoid arthrits. 2001[Moreland (91)] . Évaluation thérapeutique Méthodologie Objectif Efficacité et tolérance de l’étanercept sur une longue période de temps (maximum 43 mois). .Inclusion/ Évaluation Inclusion - Patients en échec après au moins un traitement de fond. . Patients ayant reçu au moins un dose d’étanercept au cours Type d’étude d’études précédentes (3 Étude ouverte non comparative, études en double aveugle, 3 628 patients. études ouvertes). Schéma posologique 0,25mg/m2 à 25 mg (85 % des patients) en SC 2 x /sem. Durée : 43 mois maximum. Exclusion : non renseigné Évaluation - Nombre d’articulations tuméfiées. - Nombre d’articulations douloureuses. - CRP. - ACR 20 50 70. - Tolérance : effets indésirables en patients année. Résultats * Durée du traitement : - au moins 12 mois : 479 patients, - 18 mois : 444 patients, - 30 mois : 139 patients, - 36 à 43 mois : 53 patients. * Nombre d’articulations douloureuses et tuméfiées : - diminue de 31 et 25 à 8 et 12 dans les 3 premiers mois, - se stabilise autour de 5 jusqu’à la fin de l’étude à long terme (43 mois). * CRP - diminue de 3 mg/dl à 0,7 mg/dl dans les 3 premiers mois, - se stabilise jusqu’à la fin de l’étude à long terme (43 mois). * ACR 20 atteint par : - 60 % des patients à 3 mois, - 73 % des patients à 30 mois. * ACR 50 et ACR 70 atteints respectivement par 50 % et 26 % des patients à 30 mois. Tolérance * Réaction au point d’injection : seul effet indésirable plus fréquent que le plaL’étanercept présente un bon profil de tolérance et montre un main- cebo dans les étude contrôlées (0,62 vs 7,73 événement par patients année). tien de son efficacité sur la période de l’étude. Conclusion des auteurs. * Autres effet indésirables : Les études contrôlées n’ont pas mis en évidence de différence par rapport au placebo. L’étanercept montre un maintien de l’efficacité et un bon profil de Dans l’étude a long terme aucune différentolérance. Ces résultats doivent être confirmés pour l’ensemble des ce n’a été mise en évidence par rapport patients inclus dans cette étude. aux études contrôlées, en particulier pour la fréquence des infections et l’apparition de cancer (8 cas apparus sur les 10,7 ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; CRP : attendus compte tenu des caractéristique C Réactive Protéine de la population). Conclusion du CNHIM. (suite de la page 60) Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves n'a été observée (étanercept = 0,9 % versus placebo = 1,3 %). Toutes les réactions au site d’injection rapportées ont été d’intensité légère (érythème et/ou démangeaison, douleur, ou œdème). Les réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement, pour devenir ensuite moins fréquentes, leur durée moyenne était de 3 à 5 jours. Des infections graves ont aussi été rapportées depuis la commercialisation d’étanercept. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur PR. 3.12.5.2. Infections Au cours des essais cliniques, les infections les plus fréquemment rapportées chez les patients traités par étanercept comme chez les patients traités par placebo ont été des infections des voies respiratoires supérieures ("rhumes") et des sinusites. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 3.12.5.3. Tumeurs malignes L’incidence des tumeurs malignes observées dans les essais cliniques est similaire à celle attendue dans la population étudiée, y compris pour les lymphomes dont l’incidence est augmentée dans la PR. 66 Polyarthrite rhumatoïde 3.12.6.3. Mode d’administration Parmi les patients pour lesquels le taux d'anticorps anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps antinucléaires (≥ 1:40) s’est avéré plus élevé chez les patients traités par étanercept (11 %) que chez les patients traités par placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natifs a été également plus élevé chez des patients traités par étanercept. La proportion de patients ayant développé des anticorps anticardiolipines a été augmentée de façon similaire dans les deux groupes. L'impact d'étanercept à long terme sur le développement de maladies autoimmunes n'est pas connu. D’authentiques maladies lupiques induites ont été exceptionnellement rapportées. * Reconstitution Reconstituer la solution du flacon d’ENBREL® avec 1 ml d’eau pour préparation injectable à l’aide d’une seringue équipée d’une aiguille de 16 gauges. Injecter lentement l’eau pour préparations injectables dans le flacon afin d’éviter la formation de mousse. Faire tourner le flacon pendant quelques secondes pour dissoudre la poudre. Ne pas secouer le flacon. Attendre que la solution soit complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et incolore sans amas, flocons ou particules visibles. Ne pas utiliser ENBREL® si la poudre dans le flacon ne s’est pas complètement dissoute en 10 minutes. * Administration doit être administré par voie sous cutanée. Le choix du site d’injection peut se porter sur : la cuisse, le ventre ou l’arrière du haut du bras. Une nouvelle injection doit se faire au moins à 3 cm du site d’une injection antérieure. 3.12.5.5. Autres effets indésirables ENBREL® Tableau 32 page 68 3.12.5.6. Pharmacovigilance Tableau 33 page 68 3.12.6.4. Contre indications 3.12.6. Renseignements thérapeutiques - PR active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indications). - Hypersensibilité à l’étanercept ou à l’un des excipients. - Septicémie ou risque de septicémie. - Le traitement ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection évolutive y compris les infections chroniques ou localisées. - Traitement de l'arthrite chronique juvénile polyarticulaire active de l'enfant âgé de 4 à 17 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate. L’étanercept n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans. - Rhumatisme psoriasique. * Infections Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients développant une nouvelle infection. Le traitement doit être interrompu si le patient développe une infection grave. Les médecins doivent prescrire ENBREL® avec précaution aux patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant au risque infectieux comme un diabète sévère ou mal équilibré. 3.12.6.1. Indication AMM - PR sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traitée par le méthotrexate. Chez ces patients, l’étanercept ralentit la progression des dommages structuraux associés à la maladie, mesurés par radiographie. 3.12.6.5. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi * Réactions allergiques Lors des essais cliniques, les réactions allergiques ont été rares (< 1 %). En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué. 3.12.6.2. Posologie Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde. * Adultes (18-64 ans) La dose de 25 mg, administrée deux fois par semaine en injection sous-cutanée, est la dose recommandée pour une réponse thérapeutique optimale. * Immunosuppression Il est possible que les traitements anti-TNF altèrent les défenses immunitaires du patient à l’encontre des infections et des tumeurs malignes. Leur rôle dans le développement ou l'évolution de tumeurs malignes et des infections évolutives et/ou chroniques reste inconnu. Leur sécurité et leur efficacité chez des patients immunodéprimés ou atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées. La dose de 25 mg administrée une fois par semaine donne une réponse thérapeutique plus lente et peut être moins efficace. * Sujets âgés (≥ 65 ans) Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte de 18 à 64 ans. * Vaccinations Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de la vaccination chez des patients traités par étanercept. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par étanercept. * Enfants et adolescents (≥ 4 à < 18 ans) 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) après reconstitution de 25 m,g administré deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections. * Formation d'auto-anticorps L’étanercept est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. (suite page 69) * Insuffisants rénaux et hépatiques Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. 67 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique 3.12.5.4. Apparition d’auto-anticorps Polyarthrite rhumatoïde Tableau 32 : Pourcentage d’effets indésirables d’étanercept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et nombre d'effets indésirables par année patient dans les essais cliniques contrôlés contre placebo(a) Pourcentage de patients Effet indésirable Évaluation thérapeutique Réaction au site d’injection Placebo (n =152) 32 32 16 10 Infection - infection des voies respiratoires basses(b) - infection des voies respiratoires hautes(b) Céphalées 13 Rhinite 5 3 Rash 5 3 Troubles respiratoires 5 1 Dyspepsie 5 1 Sinusite 1,82 1,50 0,82 6 3 Douleurs abdominales 1,86 1,54 0,68 7 3 Asthénie 35 38 29 37 7 5 Toux (117 années) 12 5 Pharyngite (n = 349) 17 8 Vertige Effet indésirable par année patient Placebo (40 années) ENBREL® 4 2 3 0,62 ENBREL® 7,73 0,62 0,68 0,35 0,45 0,25 0,21 0,17 0,24 0,17 0,18 0,10 0,16 0,12 0,17 0,12 0,21 0,05 0,17 0,05 0,12 0,07 0,12 a : comprend les données de l’étude à 6 mois dans laquelle les patients ont reçu simultanément du méthotrexate b : comprend les données de deux des trois essais contrôlés. Tableau 33 : Notifications depuis la mise sur le marché d’étanercept (160) Système atteint Symptomatologie Thrombocytopénie Sang Général Peu fréquent Anémie, leucopénie, pancytopénie Auto-immunité Peau Rares Aplasie médullaire Très rare Fièvre Fréquent Convulsions Système nerveux central Fréquence Rare Atteinte démyélinisante du système nerveux central pouvant évoquer une sclérose en plaque ou un névrite optique Très rares Lupus érythémateux Très rare Prurit, urticaire Fréquents Angiœdème Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Rare 68 Polyarthrite rhumatoïde (suite de la page 67) le de l'étanercept. Ainsi, l'utilisation d'ENBREL® chez la femme enceinte n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu’il faut éviter une grossesse pendant le traitement par étanercept * Atteintes hématologiques Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Les patients doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une NFS et une numération des plaquettes, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement doit être arrêté. α) 3.13. Infliximab (anti TNFα * Atteintes du système nerveux central Des essais réalisés avec d’autres inhibiteurs du TNF chez des patients atteints de sclérose en plaque ont mis en évidence une aggravation de la maladie. Il est recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant de prescrire l’étanercept chez des patients ayant des antécédents d’atteintes démyélinisantes du système nerveux central ou ayant développé récemment une atteinte démyélinisante du système nerveux central. En bref L’Infliximab est le premier anticorps monoclonal anti-TNF a avoir eu une AMM dans la PR, en association au méthotrexate. Son efficacité clinique et biologique dans les PR réfractaires est parfois remarquable en quelques jours. Il bloque la destruction articulaire même en l’absence de réponse clinique. Il expose à des infections graves et parfois mortelles. Le dépistage d’une tuberculose est un pré-requis avant son introduction. Il nécessite une expertise dans la prise en charge des patients atteints de rhumatisme inflammatoire chronique. Aucune donnée n’est disponible à long terme. Il convient de surveiller l’apparition d’éventuelles maladies malignes induites notamment lymphomateuses même si le nombre de cas rapportés pour l’instant ne dépasse pas celui attendu dans cette population. * Traitement associé La tolérance à long terme d'ENBREL® en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie. L’association méthotrexate-étanercept chez les patients insuffisamment répondeurs au méthotrexate est efficace (150). Le suivi médian de ces patients pendant 44 mois confirme la bonne efficacité et la tolérance satisfaisante de cette association (71). L’administration concomitante d’étanercept et d’anakinra a été associée à une augmentation du risque d’infections graves et de neutropénies par rapport à l’administration d’étanercept seul. Cette association n’a pas montré de majoration du bénéfice clinique. L’association d’anakinra et d’étanercept (ou d’autres anti-TNF) n’est pas recommandée. 3.13.1. Renseignements généraux et galéniques Tableau 34 page 70 Remarque : comme aucun conservateur n'est présent dans la formule, il est recommandé que l'administration de la solution pour perfusion débute dès que possible et dans les 3 heures qui suivent la reconstitution et la dilution. Une fois la reconstitution et la dilution effectuées sous conditions aseptiques, la solution pour perfusion de REMICADE® peut être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée entre + 2 °C et + 8 °C. * Insuffisance rénale et hépatique Sur la base de données de pharmacocinétique aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels patients est limitée. 3.12.6.5. Interactions médicamenteuses/ Incompatibilités physicochimiques - Les interactions entre l’étanercept et d’autres médicaments n’ont pas fait l’objet d’études particulières. Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée avec les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les analgésiques ou le méthotrexate. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de la vaccination chez des patients traités par étanercept. - Incompatibilité : en l’absence d’études d’incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. 3.13.2. Structure L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 fabriqué à partir d'une lignée cellulaire recombinante mise en culture par perfusion continue. 3.13.3. Propriétés pharmacologiques 3.13.3.1. Mécanisme d’action Agents immunosuppresseurs sélectifs (code ATC : L04AA12). 3.12.6.5. Grossesse-allaitement L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande affinité à la fois aux formes soluble et transmembranaire du TNFalpha mais pas à la lymphotoxine alpha (TNF-bêta). Aucune étude n'a été conduite chez la femme enceinte. Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'étanercept. Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale, sur la fertilité et la fonction reproductrice généra- — In vitro, l’infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNF-alpha dans une grande variété de tests biologiques. 69 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique L’éventuel passage d'étanercept dans le lait maternel n’a pas été étudié. Il doit être envisagé soit d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement pendant l’allaitement. Polyarthrite rhumatoïde Tableau 34 : Infliximab - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) DCI Spécialité Laboratoire Infliximab Évaluation thérapeutique REMICADE® Schering-Plough Forme galénique Dosage Présentation Poudre pour solution à diluer pour perfusion, 100 mg d’infliximab par flacon. Flacon à usage unique, boîte unitaire. Après reconstitution, chaque ml contient 10 mg d'infliximab. Excipients Saccharose, polysorbate 80, phosphate monosodique, phosphate disodique AMM EU/1/99/116/001 ; CIP 562 070.1 (rév 31.07.01). Titulaire de l'AMM : Centocor BV. A conserver entre + 2 °C et + 8 °C. Ne pas congeler. Après reconstitution : la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (+ 25°C). Liste Collectivités Rembours. Liste I Prescription réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastroentérologie ou en médecine interne, ou en chirurgie digestive, ou en rhumatologie. Réservé à l'usage hospitalier. Collect. 3.13.4. Efficacité clinique Chez les souris transgéniques pouvant développer une PR suite à l'expression de TNF-α humain : - il prévient l’apparition de la maladie, - et, lorsqu'il est administré après l'apparition de la maladie, il permet aux articulations lésées de cicatriser. Tableau 35 pages 71 à 74 3.13.4.1. Généralités L’infliximab a été étudié en monothérapie puis en association avec le méthotrexate pour le traitement de la PR. Le premier essai thérapeutique de l'infliximab dans la PR a été réalisé en 1992 (35). Depuis de nombreuses études, contrôlées et ouvertes, ont permis de préciser son profil d'efficacité, sa tolérance à court et moyen terme, ses conditions optimales d'utilisation. Depuis 10 ans de nombreuses études, ont permis de préciser sa rapidité d'action et son action sur le long terme (76) de prouver son efficacité sur les critères radiologiques (76), sa tolérance à court et moyen terme et ses conditions optimales d'utilisation. — In vivo, l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNF-α humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNF-α. 3.13.3.2. Pharmacocinétique Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas temps-dépendants. * Relation dose-concentration Des perfusions intraveineuses uniques de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg d'infliximab ont produit des augmentations linéaires proportionnelles à la dose de la concentration sérique maximale (Cmax) et de l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC). 3.13.4.2. Monothérapie En monothérapie, il a démontré sa supériorité sur le placebo dans la PR depuis 1994 (36) Cet essai a apporté la première preuve de l’efficacité du blocage spécifique d’une cytokine dans le traitement de la PR. * Distribution Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 3 à 4,1 litres. Il est indépendant de la dose administrée, ce qui indique que l'infliximab est essentiellement distribué au sein du compartiment vasculaire. Un essai de recherche de dose a ensuite comparé l’infliximab associé ou non à de faibles doses de méthotrexate (77) et indiqué une synergie du méthotrexate à faible dose avec l’infliximab. * Élimination Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas été identifiées. L'infliximab inchangé n'a pas été détecté dans les urines. L’essai ATTRACT étudiant l’efficacité de l’infliximab associé à de fortes doses de méthotrexate a été l’essai pivot d’obtention de l’AMM pour cette association dans le traitement de la PR (76, 78) en montrant la supériorité de l’association infliximab + méthotrexate sur la monothérapie par méthotrexate. Une stabilisation des scores radiologiques a été constatée même chez les patients non améliorés sur le plan clinique. Cette constatation a fait discuter par certains l'intérêt de poursuivre l'infliximab en l'absence de réponse clinique. A l’heure actuelle, les constatations radiologiques ne doivent pas, à elles seules, constituer l’élément décisif pour la poursuite d’un traitement chez ces patients. * Terrains particuliers Aucune différence majeure liée à l'âge ou au poids en terme de clairance ou de volume de distribution n'a été observée chez les patients ayant une PR. Les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab chez le patient âgé n'ont pas été étudiés. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avec une maladie hépatique ou rénale. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 AMM Conservation 70 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 35 : Polyarthrite rhumatoïde - Infliximab Méthodologie Inclusion/ Évaluation Objectif Inclusion Efficacité et tolérance de l’inflixi- PR active. mab dans le traitement de la PR. Exclusion : non renseigné. Type d’étude Etude randomisée multicentrique, Évaluation principale double aveugle contre placebo. Proportion de patients avec réponse à Paulus 20 % par Schéma posologique rapport au placebo. - Bras 1 (n = 25) infliximab (1 mg/kg). - Bras 2 (n = 24) infliximab (10 mg/kg). - Bras 3 (n = 24) : placebo. Résultats Analyse en intention de traiter. * Proportion de patients avec réponse à Paulus 20 % : Bras 1 : 44 % ; bras 2 ; 79 % ; bras 3 = 8 %. bras 1 et 2 versus bras 3 : p < 0,05. * Proportion de patients avec réponse à Paulus 50 % ; bras 2 : 58 %. Tolérance : 2 effets indésirables graves : 1 probablement lié (pneumonie) et 1 probablement non lié (fracture). Durée : 4 semaines. Conclusion Le blocage spécifique des cytokines peut être un traitement efficace dans les maladies inflammatoires. L’administration itérative s'accompagne d'une réduction progressive d'effet portant principalement sur la durée de la réponse qui décroît progressivement de 12 à 8 semaines entre la première et la quatrième perfusion. Une immunisation contre la portion murine de l'infliximab est incriminée pour expliquer ces fluctuations. L'association à un traitement immunosuppresseur permettrait de diminuer l'incidence des anticorps anti-infliximab (HACA) et de prolonger la réponse. Plus récemment, l’efficacité de perfusions unique ou répétées d’infliximab a été comparée au placebo chez des patients recevant également du méthotrexate (67), montrant un maintien du bénéfice clinique lors de cures répétées. - symptômes non spécifiques tels que fièvre ou frissons dans 3 % des cas, - prurit ou d'urticaire dans 0,7 % des cas, - réactions cardiopulmonaires dans 1 % des cas, - symptômes mixtes prurit/urticaire et réactions cardiopulmonaires dans 0,1 % des cas. Un arrêt du traitement est intervenu chez 1,9 % des patients, et tous les patients se sont rétablis avec ou sans traitement médical. 3.13.5. Effets indésirables Tableau 36 page 75. 3.13.5.1. Généralités Les effets liés à la perfusion chez les patients sont plus susceptibles de survenir au cours de la première perfusion (8 %) et moins fréquemment lors des perfusions ultérieures (seconde, 7 % ; troisième, 6 % ; et quatrième, 4 % ; etc.). Les effets indésirables sont listés dans le tableau 36. La fréquence est basée sur une incidence excessive d'effets indésirables par comparaison au placebo à partir de données cumulées issues des études cliniques ayant impliqué 192 patients sous placebo et 771 patients sous infliximab (patients atteints principalement de PR et de maladie de Crohn). Les réactions liées à la perfusion constituaient les effets indésirables les plus fréquents. Les réactions liées à la perfusion (dyspnée, urticaire et céphalée) ont été les causes les plus fréquentes d'arrêt du traitement. 3.13.5.3. Hypersensibilité retardée Lors d'une étude clinique chez 40 patients traités de nouveau avec l'infliximab après une période de 2 à 4 ans sans traitement, 10 patients ont eu des effets indésirables se manifestant 3 à 12 jours après la perfusion. Chez 6 de ces patients, les effets ont été considérés comme graves. Les signes et symptômes ont compris myalgie et/ou arthralgie avec fièvre et/ou rash. Certains patients ont présenté également un prurit, un œdème facial, de la main ou de la lèvre, une dysphagie, une urticaire, une gorge douloureuse et/ou une céphalée. Il n'a pas été observé d'effets indésirables retardés similaires dans aucune autre étude clinique incluant au total 771. 3.13.5.2. Effets liés à la perfusion Lors des études cliniques, 19 % des patients traités par infliximab comparés aux 8 % des patients traités par placebo ont présenté un effet lié à la perfusion au cours de la perfusion ou dans les 2 heures suivantes. Approximativement, les perfusions ont été accompagnées de : 71 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. 1994 [Elliot (36)]. Polyarthrite rhumatoïde Tableau 35 : Polyarthrite rhumatoïde - Infliximab (suite 1). Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. 1998 [Maini (77)]. Évaluation thérapeutique Méthodologie Objectif Efficacité et tolérance de l’infliximab à dose multiple et associé au méthotrexate dans le traitement de la PR. Inclusion/ Évaluation Résultats Inclusion * Atteinte et maintien du critère Paulus 20 % Patients avec PR active traités par du méthotrexate à faible - bras 3, 4, 5, et 6 = 60 % - pour une durée médiane supérieure à dose (7,5 mg/semaine). celle du bras 7 : 18 semaines versus 0 Exclusion : non renseigné. (p < 0,05). Type d’étude Étude randomisée multicentrique, Évaluation principale Durée médiane de la réponse double aveugle contre placebo. 101 patients. au traitement à : - Paulus 20 %, - Paulus 50 % Schéma posologique par rapport au placebo. - Bras 1 (n = 15) : méthotrexate (7,5 mg/semaine) + infliximab (1 mg/kg). - Bras 2 (n = 15) : infliximab (1 mg/kg). - Bras 3 (n = 14) : méthotrexate (7,5 mg/semaine) + infliximab (3 mg/kg). - Bras 4 (n = 14) : infliximab (3 mg/kg). - Bras 5 (n = 14) : méthotrexate (7,5 mg/semaine) + infliximab (10 mg/kg). - Bras 6 (n = 14) : infliximab (10 mg/kg) - Bras 7 (n = 15) : placebo. Pour chaque bras, administration à 0, 2, 6, 10, 14 semaines. Durée : 26 semaines. * Échappement au traitement bras 2 : après environ 2,6 semaines. * Synergie avec la co-administration de méthotrexate pour infliximab à 1mg/kg : prolongement de la réponse à une durée médiane de 16,5 semaines pour le critère Paulus 20 % et de 12,2 semaines pour le Paulus 50 %. Tolérance : Bonne tolérance dans l’ensemble. * Effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement : 7 (principalement réactions à la perfusion). * Formation d’HACA : - bras 2 = 53 % ; bras 4 = 21 % ; bras 6 = 7 %. - bras 1 = 15 % ; bras 3 = 7 % ; bras 5 = 0 %. - bras 2 + bras 4 + bras 6 = 27 %. bras 1 + bras 3 + bras 5 = 11 %. Il semble que les patients sans méthotrexate et présentant des HACA sont plus susceptibles de présenter des réactions à la perfusion. Conclusion L’administration d’infliximab aux doses de 3 ou 10 mg/kg, associée ou non au méthotrexate, est efficace et bien tolérée dans le traitement de la PR. Le méthotrexate présente une synergie avec l’infliximab à faible dose. HACA : Human Anti-Chimeric Antibody. Dans les études en cours et les rapports après commercialisation (tableau 37), ces effets ont été rares et sont survenus dans des intervalles de moins de 1 an. Des infections graves, telles que des pneumonies, ont été rapportées chez 5 % des patients traités soit par infliximab soit par placebo. Les patients qui ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab sont plus susceptibles de développer des réactions liées à la perfusion. En raison de problèmes méthodologiques, un résultat de dosage négatif n'exclut pas la présence d'anticorps dirigés contre l'infliximab. Certains patients qui développent de grandes quantités d'anticorps dirigés contre l'infliximab présentent des preuves d'efficacité diminuées. Les taux et incidences de troubles lymphoprolifératifs observés sont similaires à ceux attendus pour les populations étudiées. Il n’est pas établi si l'exposition chronique à l'infliximab peut augmenter l'incidence de ces troubles. 3.13.5.4. Immunogénicité 3.13.5.6. Troubles lymphoprolifératifs 3.12.5.7. Anticorps antinucléaires Lors des études cliniques, le nombre de patients présentant des anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN) traités par infliximab est passé de 43 % avant traitement à 57 % lors de la dernière évaluation. 3.13.5.5. Infections Lors des études cliniques, 32 % des patients traités par infliximab ont présenté des infections contre 22 % des patients traités par placebo. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 (suite page 74) 72 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 35 : Polyarthrite rhumatoïde - Infliximab (suite 2). Méthodologie Objectif Efficacité et tolérance de l’infliximab associé au méthotrexate dans le traitement de la PR. Type d’étude Etude multicentrique internationale de phase III, double aveugle contre placebo. 428 patients. Schéma posologique - Bras 1 (n = 86) : méthotrexate (16 ± 4 mg/semaine) + infliximab (3 mg/kg) à 0, 2, 6 semaines puis toutes les 8 semaines. - Bras 2 (n = 86) : méthotrexate (16 ± 4 mg/semaine) + infliximab (3 mg/kg) à 0, 2, 6 semaines puis toutes les 4 semaines. - Bras 3 (n = 87) : méthotrexate (16 ± 4 mg/semaine) + infliximab (10 mg/kg) à 0, 2, 6 semaines puis toutes les 8 semaines. - Bras 4 (n = 81) : méthotrexate (16 ± 4 mg/semaine) + infliximab (10 mg/kg) à 0, 2, 6 semaines puis toutes les 4 semaines. - Bras 5 (n = 88) : méthotrexate (16 ± 4 mg/semaine) + placebo. Inclusion/ Évaluation Résultats Évaluation - Proportion de patients répondant à ACR20, ACR50, ACR70 par rapport au placebo. - Statut fonctionnel apprécié par l’HAQ. - Évaluation radiologique prenant en compte à la fois les érosions et le pincement articulaire sur les radiographies des pieds et mains selon le score de Sharp modifié par van der Heijde. * Proportion de patients avec réponse à ACR70 S30 S54 bras 1 8% 10 % bras 2 11 % 17 % bras 3 18 % 25 % bras 4 11 % 19 % bras 5 0% 2% bras 1, 2, 3 et 4 versus bras 5 : p < 0,01 * Proportion de patients avec réponse à ACR20 S30 S54 bras 1 50 % 42 % 53 % 48 % bras 2 bras 3 52 % 59 % 58 % 59 % bras 4 Exclusion 20 % 17 % - Pathologie inflammatoire bras 5 pouvant interférer avec le dia- bras 1, 2, 3 et 4 versus bras 5 : p < 0,01 gnostic. - Traitement par corticoïde IV * Proportion de patients avec réponse durant les 4 semaines précé- à ACR50 dentes. S30 S54 - Utilisation préalable d’agents bras 1 27 % 21 % réduisant le TNF, de cyclo- bras 2 29 % 34 % phosphamide ou autres agents bras 3 31 % 39 % alkylants. bras 4 26 % 38 % - Allergie aux protéines bras 5 5% 8% murines. bras 1, 2, 3 et 4 versus bras 5 : p < 0,01 Inclusion PR active malgré un traitement d’au moins 3 mois par méthotrexate à dose stable > 12,5 mg/semaine. Durée : 30 semaines (Maini), et 54 semaines (Lipsky). * Scores de qualité de vie L’amélioration des symptômes sous traitement s’est traduit par une amélioration des scores de qualité de vie : - HAQ : 20 à 30 % d’amélioration à 54 semaines, - et SF-36. * Score de Sharp - bras 1, 2, 3 et 4 : variation de - 0,7 à + 1,6 dans les groupes traités, - bras 5 : variation + 7. Tolérance : Effets indésirables graves ou infections : pas de différence entre les bras. Conclusion Le traitement par infliximab + méthotrexate est plus efficace que le traitement par méthotrexate seul chez les patients avec PR active ne répondant pas au méthotrexate. La progression des lésions structurales paraît bloquer chez les patients sous infliximab. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; TNF : Tumor Necrosis Factor ; SF-36 : Short Form 36. 73 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. 1999 [Maini (78)]. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. 2000 [Lipsky (76)]. Polyarthrite rhumatoïde Tableau 35 : Polyarthrite rhumatoïde - Infliximab (suite 3) Chimeric anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody treatment of patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate therapy. 2000 [Kavanaugh (67)] . Évaluation thérapeutique Méthodologie Objectif Efficacité et tolérance de l’infliximab associé au méthotrexate dans le traitement de la PR. Inclusion/ Évaluation Résultats Inclusion Patients avec PR active malgré 1) Aveugle un traitement par méthotrexa* Proportion de patients avec réponse te à 10 mg/semaine. à ACR20 Après injection unique : Type d’étude Exclusion : non renseigné. - Bras 1, 2 et 3 : 81 % des patients, Etude randomisée, double aveugle - bras 4 : 14 % contre placebo puis ouverte. Évaluation principale Proportion de patients avec (p < 0,05). 28 patients. Schéma posologique 1) Aveugle - Bras 1 : méthotrexate 10 mg/semaine + infliximab perfusion unique de 5 mg/kg. - Bras 2 : méthotrexate 10 mg/semaine + infliximab perfusion unique de 10 mg/kg. - Bras 3 : méthotrexate 10 mg/semaine + infliximab perfusion unique de 20 mg/kg. - Bras 5 : méthotrexate 10 mg/semaine + placebo. réponse à ACR20 par rapport * Maintien de la réponse à au placebo. semaines Après injection unique : - Bras 1, 2 et 3 : 81 % des patients, - bras 4 : 14 % (p < 0,05). 12 2) Étude en ouvert 53 % des patients sous infliximab ont maintenu l’ACR20 jusqu’à 40 semaines. Tolérance : * Suite à la perfusion 3 effets indésirables ont justifié le retrait de l’étude des patients concernés : - cellulite, - confusion, - et céphalée. 2) Puis étude ouverte (extension) : 3 perfusions d’infliximab 10 mg/kg à 12, 20, 28 semaines * Rash. Durée : 40 semaines. Conclusion Par rapport au placebo, l’injection unique de 5 à 20 mg/kg d’infliximab associé au méthotrexate réduit les symptômes de PR. La poursuite de l’administration d’infliximab maintient le bénéfice clinique jusqu'à 40 semaines avec une bonne tolérance. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) (suite de la page 72) par radiographie, a été démontré (76). L'efficacité et la sécurité ont été démontrées seulement en association avec le méthotrexate. Les anticorps anti-dbADN sont apparus chez environ 17 % des patients traités par infliximab. Des signes cliniques évocateurs d'un lupus sont rarement apparus. La normalisation des taux d'anticorps anti-dbADN est survenue après l'arrêt du traitement par infliximab. L’infliximab est aussi indiqué dans la spondylarthrite ankylosante et la maladie de Crohn. 3.13.6.2. Posologie 3.13.6. Renseignements thérapeutiques * Généralités L’infliximab doit être administré par voie intraveineuse chez l'adulte et n'a pas été étudié chez l'enfant (0 à 17 ans). Il doit être administré sous la surveillance de spécialistes du diagnostic et du traitement de la PR ou des maladies inflammatoires de l'intestin. 3.13.6.1. Indication AMM Polyarthrite rhumatoïde. Réduction des signes et symptômes, mais aussi amélioration des capacités fonctionnelles, chez les patients ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond, dont le méthotrexate, a été inappropriée. Dans cette population de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesurée Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 (suite page 76) 74 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 36 : Principaux effets indésirables de l’infliximab observés lors des études cliniques (132, 160). Résistance au traitement Immunité Sang Psychiatrique Système nerveux central et périphérique Vision et audition Système cardiovasculaire Système respiratoire Système gastro-intestinal Système hépatique et biliaire Peau et appendices Symptomatologie Infection virale (ex : grippe, infections à herpès), fièvre. Abcès, cellulite, candidose (moniliase), sepsis, mauvaise cicatrisation, infection bactérienne, tuberculose, infection fongique. Auto-anticorps, syndrome lupique, anomalie des fractions du complément. Anémie, leucopénie, lymphadénopathie, lymphocytose, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie. Fréquence Fréquents Peu fréquents Peu fréquents Peu fréquents Dépression, confusion, agitation, amnésie, apathie, nervosité, somnolence. Peu fréquents Aggravation de maladies démyélinisantes à type de sclérose en plaques. Peu fréquents Céphalée, vertiges/étourdissement. Fréquents Conjonctivite, endophthalmie, kératoconjonctivite. Peu fréquents Ecchymose/hématome, hypertension, hypotension, syncope, pétéchie, thrombophlébite, bradycardie, palpitation, vasospasme, cyanose, ischémie périphérique, arythmie. Peu fréquents Bouffées de chaleur. Infection des voies respiratoires hautes, infection des voies respiratoires basses (ex : bronchite, pneumonie), dyspnée, sinusite. Fréquents Fréquents Épistaxis, bronchospasme, pleurésie, réactions allergiques du système respiratoire, œdème pulmonaire. Peu fréquents Constipation, reflux gastro-œsophagien, chéilite, diverticulite. Peu fréquents Cholécystite. Peu fréquent Nausée, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie. Fonction hépatique anormale. Rash, prurit, urticaire, sudation augmentée, sécheresse cutanée. Fréquents Fréquent Fréquents Dermatite fongique/onychomycose, eczéma/séborrhée, hordeolum, éruption bulleuse, furonculose, œdème périorbital, hyperkératose, rosacée, verrue, pigmentation/coloration anormale de la peau, alopécie. Peu fréquents Infection du tractus urinaire, pyélonéphrite. Peu fréquents Système musculosquelettique Myalgie, arthralgie. Peu fréquents Organes de reproduction Peu fréquent Système urinaire Général Vaginite. Fatigue, douleur thoracique, réactions liées à la perfusion. Œdème, rougeurs, douleur, frissons/tremblements, réactions anaphylactiques. Réactions au point d'’injecRéactions au point d'injection. tion. 1/10 > Fréquent > 1/100 Fréquents Peu fréquents Peu fréquent ; 1/100 > peu fréquent > 1/1000 75 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Système atteint Polyarthrite rhumatoïde Tableau 37 : Principaux effets indésirables de l’infliximab observés depuis la commercialisation (124, 160). Système atteint Évaluation thérapeutique Événements neurologiques Troubles généraux Mécanismes de résistance Cardio-vasculaire Symptomatologie Aggravation de maladies démyélinisantes à type de sclérose en plaques, démyélinisation localisée telle que névrite optique, polyneuropathie, syndrome de Guillain-Barré, paresthésie. Réactions liées à la perfusion. Réactions anaphylactiques. Choc anaphylactique. Infections opportunistes telles que tuberculose, pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC), histoplasmose, coccidioïdomycose, aspergillose et candidose œsophagienne, listériose (124). Insuffisance cardiaque. Fréquence Rares Fréquent Peu fréquent Rare Rares Rare 1/10 > Fréquent > 1/100 ; 1/100 > peu fréquent > 1/1000 ; rare > 1/1000 (suite de la page 74) Les patients peuvent être prémédiqués avec un antihistaminique et/ou du paracétamol afin de prévenir la survenue d'effets indésirables légers et transitoires. Tous les patients recevant de l’infliximab doivent être maintenus en observation pendant au moins 1 à 2 heures après la perfusion à cause des effets indésirables. La prémédication systématique par un corticoïde ne diminue pas ces réactions et n’est donc pas à préconiser. * Polyarthrite rhumatoïde Une réaction d'hypersensibilité retardée a été observée chez un nombre significatif de patients (25 %) atteints de maladie de Crohn. Si les patients sont de nouveau traités par infliximab après une longue période sans traitement par infliximab, l'apparition des signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité retardée doit être étroitement surveillée. - 3 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures suivie par des perfusions supplémentaires de 3 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis toutes les 8 semaines. L’infliximab doit être administré en association avec le méthotrexate. - Réadministration : sa réadministration après un intervalle sans traitement de 2 à 4 ans après une précédente perfusion a été associée à une réaction d'hypersensibilité retardée chez un nombre significatif de patients atteints de maladie de Crohn. Après un intervalle sans traitement de 15 semaines à 2 ans, le risque d'hypersensibilité retardée après réadministration est inconnu. Par conséquent, la réadministration après un intervalle sans traitement de 15 semaines ne peut pas être recommandée. * Infections LeTNF-α médie l'inflammation et module les réponses immunitaires à médiation cellulaire. Des infections opportunistes ont été rapportées chez les patients traités par infliximab, suggérant que les défenses de l'hôte contre les infections sont altérées. Il doit être souligné que la suppression du TNF-α peut masquer les symptômes d'une infection, tels que la fièvre. Tout signe d'infection doit être étroitement surveillé pendant et après le traitement. Comme l'élimination d'infliximab peut prendre jusqu'à six mois, une surveillance étroite des patients pendant cette période est importante. Le traitement doit être suspendu si un patient développe une infection grave ou un sepsis. 3.13.6.3. Contre-indications - Patients présentant des infections sévères telles que sepsis, abcès, tuberculose et infections opportunistes. - Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'infliximab et aux autres protéines murines ou à l'un des excipients. * Tuberculose Des cas de tuberculose évolutive comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses de localisation extra-pulmonaire inhabituelle ont été rapportés chez des patients traités par infliximab. La médiane de survenue des tuberculoses est de 12 semaines après le début du traitement par infliximab (68). Lorsqu'une tuberculose active est suspectée, le traitement doit être arrêté jusqu'à ce que le diagnostic soit éliminé ou que le patient ait été traité selon les recommandations en vigueur. 3.13.6.4. Mises en garde et précautions d’emploi * Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité Des réactions aiguës liées à la perfusion, dont des réactions anaphylactiques, peuvent survenir dès les premières secondes de la perfusion ou durant les quelques heures suivantes. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir lors des deux premières perfusions. Lorsqu’elles surviennent, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Un équipement d'urgence (adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes, assistance respiratoire) doit être disponible. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 76 Polyarthrite rhumatoïde L'administration d'infliximab n'est pas recommandée pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par infliximab. * Allaitement L’excrétion de l'infliximab dans le lait maternel n’est pas connu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après le traitement par infliximab. α) 3.14. Adalimumab (anti TNFα * Processus auto-immuns La relative déficience du TNF-α causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début d'une maladie autoimmune dans un sous-groupe de patients génétiquement sensibles. Si des symptômes évocateurs d'un lupus se développent chez un patient à la suite du traitement par infliximab et si ce patient présente des anticorps anti-ADN double-brin, le traitement doit être interrompu. 3.14.1. Renseignements généraux et galéniques (160) En bref Premier anticorps monoclonal anti-TNF totalement humanisé, l’adalimumab a l’avantage de pouvoir s’administrer en ambulatoire par voie sous-cutanée tous les 14 jours. Son efficacité clinique et biologique est rapide et brillante. Il ralentit la vitesse de destruction ostéo-cartilagineuse. Il partage les effets indésirables infectieux des anti-TNF et l’incertitude sur le moyen et le long terme notamment en terme de carcinogénèse. * Atteintes neurologiques L'infliximab et les autres agents inhibiteurs du TNF-α ont été associés à de rares cas d'aggravation des symptômes cliniques et/ou des preuves radiographiques de processus de démyélinisation suggérant une sclérose en plaques ou des démyélinisations localisées telles qu'une névrite optique. L’adalimumab (HUMIRA®, laboratoires Abbott, ATU nominative) est un anticorps monoclonal humain recombinant (IgG1), spécifique du TNFα humain. L’EMEA ayant donné un avis positif en mai 2003, pour la commercialisation d’HUMIRA®, l’AMM est attendue pour septembre 2003. Il est commercialisé aux ÉtatsUnis depuis le 31 décembre 2002. L’adalimumab comprend des chaînes variables lourdes et légères et des régions constantes humaines IgG1:K. Il est produit par technique d’ADN recombinant, exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Il est purifié par un processus incluant une inactivation virale spécifique et des étapes d’élimination. Il est constitué de 1330 acides aminés et son poids moléculaire est d’environ 148 kd. * Autres — Enfants, patients âgés, insuffisants rénaux et hépatiques. Les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab n'ont pas été étudiés. — Fertilité et fonctions générales de reproduction : données insuffisantes. — Arthroplastie : expérience limitée. 3.13.6.5. Interactions médicamenteuses * Méthotrexate L'utilisation concomitante de méthotrexate réduit la formation d'anticorps dirigés contre l'infliximab et augmente les concentrations plasmatiques de l'infliximab. La prolongation de l’efficacité thérapeutique n’a été documentée qu’à des doses infrathérapeutiques (1 mg/kg) (77). La spécialité est présentée en seringues de verre de 1 ml préremplies à usage unique. Il s’agit d’une solution stérile sans conservateur pour administration souscutanée. La solution est claire et incolore, avec un pH d’environ 5,2. Chaque seringue délivre 0,8 ml de solution. Ces 0,8 ml contiennent 40 mg d’adalimumab, 4,93 mg de chlorure de sodium, 0,69 mg phosphate de sodium dihydrate monobasique, 9,6 mg de mannitol, 0,8 mg de polysorbate 80 et de l’eau PPI QSP. De l’hydroxyde de sodium est ajouté pour ajuster le pH. La spécialité doit être conservée au réfrigérateur entre 2 et 8°C et à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. * Corticoïdes Les corticoïdes ne semblent pas affecter les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab d'une façon cliniquement significative. * Autres médicaments : pas de données. 3.13.6.6. Grossesse-allaitement * Grossesse Il n'y a pas d'expérience chez la femme enceinte. En raison de son inhibition du TNF-α, l'infliximab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Aucune preuve de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été rapportée lors d'une étude de toxicité sur le développement conduite chez la souris utilisant un anticorps analogue qui inhibe de façon sélective l'activité fonctionnelle du TNF-α de la souris (cf Sécurité préclinique). 3.14.2. Propriétés pharmacologiques 3.14.2.1. Mécanisme d’action L’adalimumab se lie spécifiquement au TNF alpha dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs du TNF P55 et P75 situés à la surface cellulaire. 77 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Avant de débuter un traitement par infliximab, une tuberculose active ou latente doit être recherchée en interrogeant le patient (antécédent personnel, contact éventuel avec un patient tuberculeux) et par le biais de tests appropriés (radiographie, test tuberculinique). Il est rappelé aux prescripteurs qu'un test tuberculinique peut s'avérer faussement négatif chez un patient sévèrement malade ou immuno-déprimé et faussement positif chez un patient préalablement vacciné par le BCG. Si une tuberculose latente est diagnostiquée, des mesures de prévention doivent être prises afin de prévenir la réactivation de la tuberculose (Recommandations de l’AFSSAPS). Évaluation thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde Il lyse in vitro les cellules exprimant le TNFα à leur surface, en présence du complément. L’adalimumab ne se lie pas à la lymphotoxine α (TNFβ). Le TNF est une cytokine naturelle impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires normales. Des taux élevés de TNF sont retrouvés dans le liquide synovial des patients atteints de PR et jouent un rôle important à la fois dans la pathologie inflammatoire et la destruction articulaire qui sont caractéristiques de la PR. L’adalimumab module également les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, incluant les changements des niveaux des molécules d’adhésion responsables de la migration leucocytaire (ELAM-1, VCAM-1, et ICAM-1 avec une CI50 de 1 à 2.10-10M). Après traitement par adalimumab, une diminution rapide des taux des médiateurs de la phase aiguë de l’inflammation (protéine C réactive et vitesse de sédimentation érythrocytaire) et des cytokines sériques (IL-6) a été observée par rapport au taux initial chez les patients atteints de PR. Les taux sériques des métallo-protéinases (MMP-1 et MMP-3) responsables de la destruction du cartilage ont été diminués. Tableau 38 L’efficacité de l’adalimumab a été évaluée dans quatre études randomisées, contrôlées et en double aveugle versus placebo (158). Dans les quatre études, les réponses ACR 20 et 50 des patients traités par adalimubab ont été statistiquement significatives par rapport au placebo dès la première ou deuxième semaine de traitement. Il en a été de même en ce qui concerne la qualité de vie évaluée par les indices HAQ et SF 36. Les paramètres pharmacocinétiques et d’efficacité d’une administration unique d'adalimumab à différentes doses ont été étudiés par une équipe germano–hollandaise (28). 3.14.3.1. Monothérapie Dans des PR anciennes très évolutives, l’adalimumab en monothérapie à différentes posologies dont 40 mg/14 jours a été comparé au placebo (van de Putte, dossier d’enregistrement, étude non encore publiée). La réponse ACR20, ACR50 et ACR70 dans le groupe adalimumab a été de 46 %, 22,1 % et 12,4 % versus 19,1 % (p ≤ 0,001), 8,2 % (p ≤ 0,01) et 1,8 % (p ≤ 0,01) dans le groupe placebo. La différence d’efficacité est déjà perceptible à 2 semaines de traitement. Les paramètres fonctionnels (HAQ) étaient également améliorés. 3.14.2.2. Pharmacocinétique Les critères pharmacocinétiques de l’adalimumab ont été déterminés dans plusieurs études avec des doses IV de 0,25 à 10 mg/kg. * Biodisponibilité La concentration sérique maximale (Cmax) est de 4,7 ± 1,6 µg/ml et le temps mis pour atteindre la concentration maximale (Tmax) est de 131 ± 56 heures après administration sous-cutanée unique d’adalimumab chez des sujets adultes sains. La biodisponibilité absolue moyenne estimée à partir de 3 études après administration unique sous-cutanée de 40 mg était de 64 %. La pharmacocinétique de l’adalimumab est linéaire entre 0,5 et 10 mg/kg après administration unique IV. 3.14.3.2. Association au méthotrexate - L’étude ARMADA est détaillée dans le tableau 38 page 79. Il est intéressant de noter que 2/3 des patients sont améliorés (ACR20) avec l’adjonction de l’adalimumab au méthotrexate après inefficacité de celui-ci. De même, plus de la moitié des patients connaissent une réponse d’au moins 50 % et plus du quart d’au moins 70 %. Cette amplitude de réponse n’était pas observée chez ces PR réfractaires avant l’ère des anti-TNF. - Dans une autre étude de recherche de dose versus placebo, l’adalimumab (40mg/14 jours ; 207 patients) a été comparé au placebo avec pour objectif l’étude des dommages structuraux (Keystone, dossier d’enregistrement, étude non encore publiée). Les mêmes amplitudes de réponse ont été observées dans cette situation comparable de résistance au méthotrexate. A 24 semaines, ACR20 : 63,3 % versus 29,5 % (p ≤ 0,001), ACR50 : 38,7 % versus 9,5 % (p ≤ 0,001), ACR70 : 20,8 % versus 2,5 % (p ≤ 0,001). L’efficacité se poursuit à 48 semaines avec une efficacité comparable au prix d’une tolérance très acceptable. L’étude montre un ralentissement significatif de la vitesse de progression des dommages structuraux à 52 semaines tant sur le score d’érosions que sur le score de pincement de Sharp (p = 0,001 versus placebo). * Distribution/élimination Le volume de distribution était de 4,7 à 6 litres. La clairance systémique était d’environ 12 ml/h. La demi-vie terminale moyenne était d’environ 2 semaines (10 à 20 jours selon les études). Les concentrations d’adalimumab dans le liquide synovial chez des patients atteints de PR étaient de 31 à 96 % du taux sérique. Des concentrations moyennes de base à l’état d’équilibre de 5 µg/ml (avec méthotrexate) et 8 à 9 µg/ml (sans méthotrexate) ont été observées. Dans les études à long terme, il n’y a pas eu de changement de clairance dans le temps. Les analyses de pharmacocinétique de population révélaient une tendance vers une plus grande clairance apparente d’adalimumab en présence d’anticorps anti-adalimumab et une plus faible clairance en fonction de l’augmentation de l’âge chez les patients de 40 à 75 ans. 3.14.4. Effets indésirables * Terrains particuliers Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observée après correction du poids corporel. Les volontaires sains et les patients atteints de PR ont présenté des paramètres pharmacocinétiques similaires pour l’adalimumab. Il n’y a pas de données disponibles chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux. L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 3.14.3. Efficacité clinique * Infections sévères : il s’agit essentiellement d’infections des voies respiratoires supérieures, de bronchites et d’infections urinaires. * Tumeurs malignes : les taux et incidences observés ont été similaires à ceux attendus dans la population étudiée. (suite page 80) 78 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 38 : Polyarthrite rhumatoïde - Adalimumab Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. 2003 [Weinblatt (151)] . Inclusion/ Évaluation Résultats Dose hebdomadaire (moyenne ±SD) de Objectif Inclusion Évaluer l’efficacité et la tolérance PR active malgré traitement méthotrexate : d’adalimumab chez des patients par méthotrexate pendant au - bras 1, 2 et 3 = 16,8 ± 4,4 mg, - bras 4 = 16,5 ± 5,0 mg. avec PR active malgré un traite- moins 6 mois. ment par méthotrexate. * Proportion de patients avec réponse Exclusion Type d’étude - Critères standards des essais à ACR20 - bras 1 = 33 (47,8 %), Etude randomisée, multicentrique, dans la PR. en double aveugle, contre placebo - Traitement antérieur par - bras 2 = 45 (67,2 %), - bras 3 = 48 (65,8 %), 271 patients. anti-CD4 ou anti-TNFα. - Listériose ou infection à - bras 4 = 9 (14,5 %), bras 1, 2 et 3 > bras 4 (p < 0,001). Schéma posologique mycobacterie active. - Bras 1 (n = 69) : - Épisode d’infection majeure. * Proportion de patients avec réponse méthotrexate à ACR50 + adalimumab 20 mg. - bras 1 = 322 (31,9 %)*, Évaluation - Bras 2 (n = 67) : - bras 2 = 37 (55,2 %), * Critère principal : - bras 3 = 31 (42,5 %), méthotrexate réponse à ACR20 - bras 4 = 5 (8,1 %), + adalimumab 40 mg. bras 1, 2 et 3 > bras 4 (p < 0,001) - Bras 3 (n = 73) : * Critères secondaires méthotrexate - Réponse à ACR50 et ACR70 * p = 0,003. + adalimumab 80 mg - Amélioration des mesures * Proportion de patients avec réponse - Bras 4 (n = 62) : d’activité de 7 composantes du à ACR70 méthotrexate + placebo. score ACR. - bras 1 = 7 (10,1 %), Adalimumab et placebo sont admi- - Score du Short Form 36 (SF- - bras 2 = 18 (26,9 %), nistrés par voie SC toutes les 2 36, questionnaire de santé sur - bras 3 = 14 (19,2 %)** , semaines. 36 items). - bras 4 = 3 (4,8 %), - Échelle de fatigue du bras 1, 2 et 3 > bras 4 (p < 0,001) Durée : 24 semaines. “Functional Assessment of ** p = 0,02. Chronic Illness Therapy” Les réponses au traitement par adalimu(FACIT). mab ont été obtenues rapidement ; une plus grande proportion de malades ont atteint l’ACR 20 dès la 1ère semaine. * Composantes de l’ACR, score SF-36 et échelle de fatigue bras 1, 2 et 3 > bras 4 par rapport à l’inclusion p significatif. Conclusion des auteurs L’ajout d’adalimumab à un traitement au long cours à base de méthotrexate chez des patients avec PR active a été plus efficace Tolérance : La tolérance est comparable entre les que le traitement par méthotrexate seul. groupes traitement et placebo sauf pour les réactions liées à l’injection (15,3 % Conclusion CNHIM L’amplitude des réponses ainsi que la rapidité d’amélioration est versus 3,2 % dans les groupes adalimuremarquable chez ces patients atteints de PR anciennes très mab et placebo, respectivement). actives. D’autres études comparant les différents anti-TNF devront Cinq patients du groupe adalimumab et 2 être menées dans cette situation fréquente en pratique clinique du groupe placebo sont sortis de l’essai en d’insuffisance d’efficacité du méthotrexate. raison d’un effet indésirables. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA). ; SF-36 : Short Form 36 ; TNFα : Tumor Necrosis Factor α 79 Aucun cas de tuberculose n’a été rapporté. Des anticorps anti-adalimumab sont apparus chez 3 patients du groupe adalimumab (2 mauvais répondeurs). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Méthodologie Polyarthrite rhumatoïde (suite de la page 78) L’adalimumab doit être utilisé sous surveillance médicale. Les patients peuvent pratiquer eux-mêmes l’injection de la spécialité après décision médicale basée sur l’existence d’un suivi et d’un entraînement approprié. Avant administration, la solution doit être vérifiée visuellement. En cas de contamination particulaire ou de trouble, ou de coloration, le médicament ne doit pas être utilisé. HUMIRA® ne contenant pas de conservateur, les quantités de médicament restantes doivent être éliminées. Note : le capuchon d’aiguille de la seringue contient du latex et ne doit pas être manipulé par des personnes allergiques à cette substance. Évaluation thérapeutique * Réaction au site d’injection (érythème et/ou démangeaison, saignement, douleurs ou gonflement) : c’est l’effet indésirable le plus fréquent (20 % des patients). La plupart de ces réactions sont modérées et ne nécessitent généralement pas l’arrêt du médicament. * Auto-anticorps : au cours des essais cliniques 12,6 % des patients traités ont présenté une positivation du titre d’anticorps antinucléaires initialement négatif. Un patient sur 2334 a présenté des signes cliniques évoquant un syndrome pseudo-lupique. Aucun patient n’a présenté de néphrite lupique ou de symptômes nerveux centraux. Les patients utilisant les seringues doivent s’injecter la totalité du contenu de la seringue (0,8 ml), délivrant 40 mg d’adalimumab. Il convient d’effectuer une rotation des sites d’injection, les injections ne devant pas être pratiquées sur une peau tendre, rougie ou dure. * Autres effets indésirables fréquents : - autres infections des voies respiratoires supérieures : rhinite, sinusite, aggravation de la toux, pneumopathie, - diminution de l’hémoglobine, - nausées, diarrhée, angine, - hyperlipidémie, - augmentation des phosphatases alcalines, - céphalées, sensations vertigineuses, - éruption cutanée, prurit, herpès simplex, - insuffisance cardiaque congestive, - examens biologiques anormaux, asthénie, poussée aiguë clinique, syndrome pseudogrippal, douleur abdominal, infection. 3.14.6.3. Contre-indications - Hypersensibilité à l’adalimumab ou à l’un des excipients. - Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes. - Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classe III/IV). 3.14.6.4. Mises en garde et précautions d’emploi * Infections et sepsis * Surdosage Des doses multiples allant jusqu’à 10 mg/kg ont été administrées durant les essais cliniques sans mise en évidence de toxicité dose limitante. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients sur les signes d’effets indésirables et d’instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié. Des infections graves et sepsis, parfois mortels, ont été rapportés lors de l’utilisation d’agents bloqueurs du TNF. Plusieurs infections graves sont survenues chez des patients recevant un traitement immunosuppresseur qui, additionné à leur PR, peut les prédisposer aux infections. Des tuberculoses et des infections fongiques opportunistes invasives ont été observées chez des patients traités par des anti TNF. Un traitement par HUMIRA® ne devrait pas être débuté chez les patients ayant une infection active chronique ou localisée. Les patients développant une infection lors du traitement doivent être étroitement surveillés. L’administration devrait être interrompue en cas d’infection grave. L’utilisation d’HUMIRA® doit se faire avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou présentant des conditions les prédisposant aux infections, ou ayant résidé dans des régions endémiques de tuberculose et d’histoplasmose. Les bénéfices et risques doivent être soigneusement évalués avant initiation d’un traitement par HUMIRA®. Dans les essais cliniques, les infections concernaient principalement l’arbre respiratoire supérieur et l’appareil urinaire. La plupart des patients ont continué leur traitement après résolution de l’infection. Les infections graves observées étaient pneumonie, arthrite septique, infections prothétiques et post-chirurgicales, érysipèle, diverticulite et pyélonéphrite. 3.14.6. Renseignements thérapeutiques 3.14.6.1. Indications est indiqué pour le traitement de la PR modérément à sévèrement active de l’adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate. HUMIRA® Pour assurer une efficacité maximum, HUMIRA® doit être administré en association au méthotrexate. Il peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée. 3.14.6.2. Posologie et administration La posologie recommandée chez l’adulte atteint de PR est de 40 mg toutes les 2 semaines en sous-cutané. L’administration de méthotrexate doit être continuée pendant le traitement par HUMIRA®. Les autres traitements tels que glucocorticoïdes, salicylés, AINS, analgésiques ou autres DMARDs peuvent être poursuivis. Les patients ne recevant pas de méthotrexate concomitamment peuvent obtenir un bénéfice par l’augmentation de la posologie d’HUMIRA® à 40 mg/semaine. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 * Effets neurologiques L’utilisation d’anti TNF-α a été associée à de rares cas d’exacerbation des symptômes cliniques et/ou des signes radiographiques de maladies démyélinisantes. 80 Évaluation thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde * Carcinogenèse, mutagenèse, fertilité Les études animales à long terme n’ont pas évalué le potentiel carcinogène ou les effets sur la fertilité. * Malignité Des lymphomes ont été observés chez les patients traités par anti TNF. Dans les essais cliniques, les patients traités par adalimumab avaient une plus grande incidence de lymphome que celle attendue dans la population générale. Le rôle des anti TNF dans le développement de malignités n’est pas connu bien que les patients avec PR, particulièrement ceux avec une maladie très active, présentent un risque jusqu’à plusieurs fois supérieur de développement de lymphome. Les autres malignités observées durant l’utilisation d’adalimumab concernaient : sein, colon, rectum, utérus, prostate, mélanome, voies et vésicule biliaires et autres carcinomes. * Grossesse Les études chez le singe Cynomolgus n’ont pas retrouvé de toxicité fœtale due à l’adalimumab. Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme. L’adalimumab ne devrait être utilisé durant la grossesse qu’en cas de stricte nécessité. * Allaitement Le passage de l’adalimumab dans le lait maternel n’est pas connu. Cependant, comme les immunoglobulines passent dans le lait maternel, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins cinq mois après la dernière administration d’adalimumab. * Général Des réactions allergiques ont été observées chez moins de 1% des patients recevant l’adalimumab. En cas d’apparition de réaction anaphylactique ou autre réaction allergique grave, l’administration d’adalimumab devrait être immédiatement interrompue en initiant un traitement approprié. * Pédiatrie La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’adalimumab chez les enfants n’ont pas été établies. * Gériatrie Aucune différence d’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés de plus de 65 ans et les sujets plus jeunes dans différentes études cliniques. La fréquence d’infections graves et de malignité est plus élevée chez les sujets de plus de 65 ans qui doivent donc être traités avec précaution. * Tuberculose Des cas de tuberculose associés à l'administration d’HUMIRA® ont été observés dans les essais cliniques, comme avec les autres anti TNF. Bien que les cas aient été observés à toutes les doses, l’incidence des réactivations de tuberculose a été particulièrement élevée aux doses supérieures aux doses recommandées. Tous les patients ont récupéré après traitement antibiotique standard. Aucun décès lié à la tuberculose n'est survenu durant les essais cliniques. Avant initiation d'un traitement, une tuberculose latente ou active doit être recherchée avec un test tuberculinique cutané et une radiographie pulmonaire. Les patients doivent prévenir leur médecin si des signes ou des symptômes suggérant une tuberculose apparaissent (toux persistante, perte de poids, fièvre de bas grade). * Informations aux patients La première injection devrait être effectuée sous contrôle médical. En cas d’administration par le patient ou par un intervenant de santé, une formation aux techniques d’injection et un contrôle de l’aptitude à l’injection sous cutanée doivent être menés. Un container résistant doit être utilisé pour le recueil des seringues et aiguilles à usage unique. Une information doit être faite pour éviter la réutilisation de ce matériel. * Immunosuppression Les anti TNF peuvent affecter les réponses contre l’infection et la malignité car le TNF est un médiateur de l’inflammation et module les réponses immunitaires cellulaires. L’impact du traitement par adalimumab sur le développement et l’évolution de malignités et d’infections actives ou chroniques n’est pas entièrement connu. La sécurité et l’efficacité d’adalimumab chez les patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées. Conclusion CNHIM sur les anti-TNFα Les anti-TNFα apparaissent comme une avancée thérapeutique majeure dans le domaine de la PR. Leur utilisation est pour l’instant réservée aux PR actives en cas d’échec ou d’intolérance au méthotrexate. Ils pourraient présenter un intérêt en début de traiment de certaines PR sévères de mauvais pronostic. * Immunisation D’autres études semblent nécessaires afin d’évaluer : Il n’y a pas de données sur l’effet de la vaccination sur les patients traités par HUMIRA®. Les vaccins vivants ne devraient pas être administrés concomitamment. Il n’y a pas de données sur la transmission secondaire d’infections par les vaccins vivants chez les patients traités par HUMIRA®. - la tolérance à long terme (notamment l’occurence de lymphômes), - la stratégie thérapeutique et les associations, - la ligne de prescription : maladie sévère de mauvais pronostic, - la durée de traitement, * Insuffisance cardiaque congestive. - l’intérêt médico-économique. * Administration simultanée à l’anakinra. - la comparaison des anti-TNFα entre eux, * Auto-immunité Le traitement par HUMIRA® peut entraîner la formation d’auto-anticorps et, rarement, le développement d’un syndrome lupus-like. Dans ce dernier cas, le traitement doit être arrêté. L’impact d’un traitement à long terme sur le développement d’auto-anticorps n’est pas connu. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 - la comparaison des anti-TNFα avec les autres médicaments ayant démontré une efficacité en association au méthotrexate après insuffisance d’efficacité du méthotrexate (cf 3.10.5), - l’utilisation chez l’enfant pour l’infliximab. 81 Polyarthrite rhumatoïde Évaluation thérapeutique 3.15. Antagoniste de l’IL–1 : anakinra Au niveau de l’articulation elle induit la libération de métalloprotéinases qui détruisent la matrice extracellulaire. Elle favorise la résorption osseuse en stimulant la synthèse des précurseurs des ostéoclastes. Elle inhibe la synthèse de collagène et de protéoglycane impliqués dans la réparation de l’articulation. En bref L’anakinra est un antagoniste du récepteur de l’interleukine 1 qui a démontré son efficacité dans la PR en association au méthotrexate. L’efficacité clinique est modeste mais son intérêt réside probablement dans la possibilité de retarder les dommages structuraux. S’il peut augmenter légèrement la fréquence des infections sérieuses, il n’induit pas d’infection opportuniste au contraire des anti-TNF. Il peut être proposé en cas d’inefficacité du méthotrexate mais l’association à un anti-TNF est à déconseiller. 3.15.3.2. Pharmacocinétique La pharmacocinétique de l’anakinra est mono-compartimentale. * Biodisponibilité Dans une étude réalisée chez des patients atteints de PR recevant des doses d’anakinra 30 à 150 mg/j SC, la cinétique s’est avérée indépendante de la dose (79). La biodisponibilité absolue est de 95 % après une dose de 70 mg SC (étude chez 11 volontaires sains) (160). Chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde l’administration d’anakinra 100mg SC a été suivie d’un pic plasmatique (Cmax) de 1,1 ± 0,3 mg/l après 3,6 ± 2,8 h (tmax) (80). 3.15.1. Renseignements généraux et galéniques Tableau 39 3.15.2. Structure et préparation * Distribution L’anakinra est une forme recombinante de l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 1 humaine (rmetHulL-1ra). La protéine a la même séquence d’acides aminés que la protéine naturelle, et possède en plus un résidu méthionine N terminal. C’est une protéine de 153 acides aminés de poids moléculaire 17,3 kDa. L’anakinra est une molécule recombinante produite à partir d’E coli. Le procédé inclut plusieurs étapes : inoculation du fermenteur, croissance cellulaire, récupération et lyse des cellules, récupération du lysat, étape de purification et de caractérisation de l’anakinra. Une étude réalisée avec de l’anakinra radiomarqué a montré que le médicament est distribué au niveau des articulations atteintes (de façon plus importante que dans les tissus péri articulaires normaux). Il est également distribué dans le rein, la rate, la vessie, le foie et les intestins. * Élimination L’élimination rénale est prépondérante. Dans une autre étude 80 % de la dose d’anakinra radio-marqué a été excrété dans les urines (9). La demi-vie est de 4 à 6 heures. 3.15.3. Propriétés pharmacologiques * Terrains particuliers 3.15.3.1. Mécanisme d’action (27) — Insuffisance rénale Dans une étude comparant des insuffisants rénaux et des sujets sains, l’AUC des patients hémodialysés était 4 fois plus importante. En outre les insuffisants rénaux sévères avaient une clairance estimée 75 % moins importante par rapport à celles des sujets sains. De même la demi-vie était environ 2 fois plus importante chez les patients hémodialysés (158). L’anakinra s’oppose aux effets biologiques de l’IL-1 (IL-1a et IL-1b) en bloquant de façon compétitive la liaison au niveau du récepteur commun de type I. L’IL-1 est une cytokine jouant un rôle central dans la PR. Elle stimule la production de chimiokines et de molécules d’adhésion intervenant dans l’inflammation. Elle induit la libération de neuropeptides de prostaglandines, et de kinines impliqués dans la douleur, la fièvre et l’inflammation. Elle stimule la prolifération de fibres lisses et l’angiogénèse. — Âge L’influence des paramètres démographiques a été étudiée chez 341 patients atteints de PR. Tableau 39 : Anakinra - Renseignements généraux et galéniques (132, 160) DCI Spécialité Laboratoire Anakinra KINERET® Amgen Forme galénique Dosage Présentation Solution injectable Citrate de sodium, (0,67 ml) chlorure de Dosage 100 mg sodium, édétate disodique, poly80, Seringues pré- sorbate hydroxyde de remplie sodium, eau ppi. – boîte de 1, – boîte 7, – boîte 28. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 AMM Conservation Excipients - EU/1/02/203/001 ; CIP 359 465.5 (1 ser). - EU/1/02/203/002 ; CIP 359 466.1 (7 ser) ; - EU/1/02/203/003 ; CIP 359 467.8 (28 ser). Entre + 2 °C et + 8 °C. Ne pas congeler 82 Liste Collectivités Rembours. Prescription initiale hospitalière de 6 mois. Prescription réservée aux rhumatologues et aux internistes. Collectivités Liste I Disponible en milieu hospitalier. Polyarthrite rhumatoïde 3.15.6. Renseignements thérapeutiques La posologie était de 30, 75 ou 150 mg SC en injection quotidienne pendant 24 semaines. La clairance estimée est plus élevée chez les patients jeunes, de sexe masculin. Elle augmentait aussi avec le poids (158). 3.15.6.1. Indication Tableau 40 pages 84 à 87 3.15.6.2. Posologie Traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde en association avec le méthotrexate, chez les patients dont la réponse au méthotrexate seul n'est pas satisfaisante. Évaluation thérapeutique 3.15.4. Efficacité clinique * La dose recommandée d’anakinra est de 100 mg, administrée une fois par jour en injection sous-cutanée. La dose doit être administrée chaque jour, approximativement à la même heure. L’activité sur les signes cliniques et radiologiques de l’anakinra a été testée dans une étude de recherche de dose anakinra (30 à 150 mg/j) versus placebo (16, 66). L’efficacité clinique de l’anakinra a été établie par les résultats d’une première étude (25) et par l’analyse intermédiaire d’une deuxième étude [Laboratoire Amgen dossier technique], en association au méthotrexate dans les deux cas. Les résultats radiologiques de la deuxième étude ne sont pas encore publiés à ce jour. * Patient âgé (≥ 65 ans) : aucun ajustement de dose n'est nécessaire. La posologie et le mode d'administration sont identiques à ceux des adultes de 18 à 64 ans. * Enfant et adolescent (< 18 ans) : les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l’anakinra chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. 3.15.5. Effets indésirables * Insuffisance hépatique : aucun ajustement de dose n'est nécessaire. Tableau 41 page 87 La tolérance de l’anakinra a été évaluée à partir d'une base de données de sécurité consolidée portant sur 2606 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. * Insuffisance rénale : aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Clcr de 50 à 80 ml/minute). En l'absence de données spécifiques, l’anakinra doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (Clcr de 30 à 50 ml/minute). 3.14.5.1. Réactions au point d'injection L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment et le plus régulièrement a été une réaction au point d’injection. Dans la majorité des cas (95 %) la réaction est d'intensité légère à modérée : érythème, ecchymose, inflammation et douleur. Sa survenue après le premier mois de traitement est rare. Il ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/minute). 3.15.6.3. Mode d’administration Ne pas agiter. Amener la seringue préremplie à température ambiante avant l'injection (30 min hors du réfrigérateur). 3.15.5.2. Infections graves L’administration d’anakinra a été associée à une incidence accrue d’infections graves (1,8 %) par rapport au placebo (0,7 %). Dans les études cliniques, le risque d’infection grave a été plus élevé chez les patients ayant des antécédents d’asthme. La tolérance et l’efficacité d’anakinra n’ont pas été évaluées chez les patients atteints d’infections chroniques. L’anakinra doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou des pathologies sous-jacentes prédisposant aux infections. Avant administration, vérifier que la solution ne contient pas de particules visibles. Seules les solutions limpides, incolores à légèrement opalescentes peuvent être injectées. Il est recommandé d'alterner les sites d'injection (haut des cuisses – abdomen – partie arrière du bras) afin d'éviter toute gêne au point d'injection. L’injection du médicament est sous cutanée. Elle peut être réalisée par le patient avec la seringue préremplie ou avec un dispositif auto-injecteur mis à disposition des patient. 3.15.5.3. Neutropénie Dans les études contrôlées versus placebo, le traitement par anakinra a été associé à de faibles diminutions des valeurs moyennes obtenues pour la numération leucocytaire totale et pour le nombre de polynucléaires neutrophiles (PNN). Une neutropénie (PNN < 1,5 x 109/l) a été observée chez 2,4 % des patients traités par l’anakinra contre 0,4 % des patients sous placebo. étant une solution stérile à usage unique, sans conservateur, tout produit restant dans la seringue préremplie doit être jeté. KINERET® 3.15.6.4. Contre indications * Hypersensibilité à l’anakinra, à l'un des excipients ou à des protéines provenant ou dérivant d'Escherichia coli. 3.15.5.3. Pathologies malignes Le taux brut de pathologies malignes a été le même chez les patients traités par l’anakinra et chez les patients sous placebo et ne diffère pas de celui rencontré dans la population générale. Il n'est pas établi qu'une exposition chronique à l’anakinra puisse augmenter l'incidence des pathologies malignes. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 * Patient ayant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/minute). (suite page 88) 83 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 40 : Polyarthrite rhumatoïde - Antagoniste de l’IL–1. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin – 1 receptor antagonist. 1998 [Breshnihan (16)]. Évaluation thérapeutique Méthodologie Objectif Evaluer l’efficacité et la tolérance d’un antagoniste des récepteurs de l’IL1 chez des patients atteints de PR. Inclusion/ Évaluation Inclusion - PR active depuis 6 mois à 8 ans. - Nombre d’articulations tuméfiées ≥ 10. Type d’étude - Au moins 3 des 4 critères suiEtude randomisée, multicentrique, vants : en double aveugle, contre placebo . nombre d’articulations dou472 patients. loureuses ≥ 10, . activité de la maladie estimée Schéma posologique par le patient et par le méde- Bras 1 (n = 119) : cin à sévère ou très sévère, IL-1Ra : 30 mg/j en SC. . CRP ≥ 1,5 mg/dl. - Bras 2 (n = 116) : - Doses d’AINS ou de cortiIL-1Ra : 75 mg/j en SC. coïdes (≤ 10 mg/j d’équivalent - Bras 3 (n = 116) : prednisone) constantes penIL-1Ra : 150 mg/j en SC. dant toutes la durée de l’étude. - Bras 4 (n = 121) : Placebo. - Arrêt de DMARD 6 semaines Durée : 24 semaines. avant l’inclusion. Exclusion - Grossesse et allaitement. - Injection intra-articulaire ou systémique de corticoïdes dans les 6 semaines précédent l’inclusion. - Intolérance ou inefficacité de 3 DMARDs. - Antécédent de syndrome de Felty. - Globules rouges < 3,5 109, polynucléaires < 2,0 109. - Maladies sévères ; Prédisposition aux allergies. - Chirurgie lourde ou infection sévère dans les 30 j précédent l’inclusion. - Traitement préalable par cyclophosphamide, chlorambucil, ou anticorps monoclonaux. Évaluation * Critère principal : Mesure sur score ACR 20 toutes les 2 semaines de S0 à S4, puis toutes les 4 semaines de S4 à S24. * Critères secondaires - Mesure du score de Paulus 20 - Nombre d’articulations tuméfiées. - Nombre d’articulations douloureuses. - Estimation de l’activité de la maladie par le patient et le médecin, - Douleur évaluée par le patient (EVA) - Durée de la raideur matinale - CRP, VS, toutes les 2 semaines de S0 à S4, puis toutes les 4 semaines de S4 à S24. - Score HAQ à S0, S12, S24. - Score radiographique de Larsen pour les mains et poignets entre S0 et S24. Résultats * Arrêt de traitement : — Bras 1 : 24 % inefficacité = 16 % ; effets 5 % ; autres = 3 %). — Bras 2 : 22 % inefficacité = 14 % ; effets 7 % ; autres = 2 %). — Bras 3 : 28 % inefficacité = 11 % ; effets 11 % ; autres = 6 %). — Bras 4 : 32 % inefficacité = 24 % ; effets 5 % ; autres = 3 %). indésirables = indésirables = indésirables = indésirables = * Pourcentage de patients améliorés à S24 ACR 20 Paulus 20 bras 1 39 39* 34 37* bras 2 bras 3 43* 44* bras 4 27 21 *différence significative par rapport au groupe placebo * Radiographies (disponibles pour 74 à 89 % des patients selon les groupes) - Augmentation moyenne pour le score de Larsen : bras 1, 2 et 3 = 3,8 ; bras 4 = 6,4 (p = 0,03). - Augmentation moyenne pour le nombre d’articulation érodées : bras 1, 2 et 3 = 1,4 ; bras 4 = 2,6 (p = 0,004). Tolérance Effets indésirables les plus fréquents - Réaction au point d’injection : bras 1 = 50 % ; bras 2 = 73 % ; bras 3 = 81 % ; bras 4 = 25 %. - Infection bras 1, 2 et 3 = 15 à 17 % ; bras 4 = 12 %. - Anticorps anti IL-1Ra : 3 patients Conclusion des auteurs. Effet anti-inflammatoire clinique à relier à la pharmacologie du médicament et au mode d’administration, par contre l’effet sur l’érosion osseuse est important comparativement aux autres agents biologiques. Le médicament est bien toléré. Aucun effet dose réponse n’est clairement établi. Conclusion CNHIM. Cette étude montre une efficacité clinique modeste et radiologique de l’IL-1Ra. Mais il s‘agit d’une étude à court terme avec un nombre important d’arrêts de traitement. L’anakinra ralentit la progression radiologique mais beaucoup de données sont manquantes. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug ; EVA : Echelle Visuelle Analogique ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; IL-1ra : antagoniste du récepteur de l'interleukine 1 (anakinra) ; CRP : C Réactive Protéine ; VS : vitesse de sédimentation. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 84 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 40 : Polyarthrite rhumatoïde - Antagoniste de l’IL–1 (suite 1). A multicenter double-blind, dose ranging, randomised, placebo-controlled study of recombinant human interleukin –1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis. 2000 [Jiang (66)] . Évaluation thérapeutique Méthodologie Objectif Evaluer la progression radiologique des patients traité par IL-1Ra et la relation entre les score radiologique de Larsen et de Genant. Type d’étude Voir étude précédente [Breshnihan] Schéma posologique * De S0 à S24 - Bras 1 (n = 119) : IL-1Ra 30 mg/j en SC - Bras 2 (n = 116) : IL-1Ra 75 mg/j en SC - Bras 3 (n = 116) : IL-1Ra 150 mg/j en SC - Bras 4 (n = 121) : Placebo Inclusion/ Évaluation Inclusion Voir étude précédente (16). Exclusion Voir étude [Breshnihan] précédente Évaluation - Méthode de Genant (érosion et pincement de l’interligne articulaire – score total). - Méthode de Larsen (érosion – score total). Résultats * Radiographies : disponibles pour 461/472 patients à S0, 347 patients à S24, 248 patients à S48. * Résultats à S24 Calcul d’une droite de régression à partir des valeurs obtenues à S0 et S24. - Méthode de Genant : réduction de la pente de la droite de régression (bras 1, 2 et 3 combiné versus bras 4) : . érosions = 38 %, . pincements interligne articulaire = 58 % . score total = 47 %. - Méthode de Larsen : réduction de la pente de la droite de régression (bras 1, 2 et 3 combiné versus bras 4) : . érosions = 45 %, . score total = pas de réduction significative. * De S24 à S48 Randomisation des 76 patients du bras 4 dans les bras 1 (n = 30), bras 2 (n = 24) et bras 3 (n = 22) Poursuite de l’étude aux même doses pour les patients des bras 1 à 3. Conclusion des auteurs La méthode de Genant est plus sensible que la méthode de Larsen pour montrer une efficacité de l’IL-1Ra. Ce médicament est plus actif sur les pincements de l’interligne articulaire suggérant une action plus efficace sur le cartilage que sur l’os (érosion). La mauvaise corrélation pour la progression de la maladie est peutêtre due aux mesures faites en une fois pour la méthode de Larsen. Cette étude montre une efficacité radiologique de l’IL-1Ra et doit être confirmée par des études à plus long terme. Une progression radiologique plus lente est observé de S24 et S48 par rapport à S0-S24. Ceci est en rapport avec la cinétique de la maladie. * Résultats à S48 (par rapport à S24) - bras 1, 2 et 3 : diminution significative de la progression selon la méthode de Genant - bras 4 : diminution de plus de 50% de la progression évaluée par les méthode de Genant et de Larsen (seul les résultats obtenus selon la méthode de Genant montrent des différences significatives par rapport à la période précédente) * Corrélation entre les méthodes R instant t S0 S24 S48 Score total 0,84 0,83 0,83 (p < 0,0001) Nombre d’érosions Score total Nombre d’érosions Conclusion CNHIM 0,83 0,83 (p < 0,0001) R progression S0-S24 0,32 (p < 0,0001) 0,36 (p < 0,0001) Cette étude confirme que l’anakinra ralentit la progression radiologique de la PR. Tolérance : non renseigné. Toutefois de grand écarts existent pour les valeurs calculées avec les différentes méthodes (Larsen et Genant). Les résultats ne sont pas toujours en faveur d’un effet dose. A S24 seulement 248 patients sont pris en compte (sur les 347). La méthodologie employée ne répond pas aux exigences des consensus internationaux pour valider la propriété de ralentissement de la dégradation ostéo-cartilagineuse. Cette propriété ne figure donc pas dans le libellé de l’AMM. IL-1Ra : antagoniste du récepteur de l'interleukine 1 (anakinra). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 85 0,83 S0-S48 0,49 0,41 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 40 : Polyarthrite rhumatoïde - Antagoniste de l’IL–1 (suite 2). Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate. 2002 [Cohen (24)]. Évaluation thérapeutique Méthodologie Objectif Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’anakinra en association au méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère. Inclusion/ Évaluation Inclusion - PR active depuis 6 mois à 12 ans. - Nombre d’articulations tuméfiées ≥ 6, - Au moins 2 des critères suivants Type d’étude . nombre d’articulations douEtude multicentrique, randomisée, loureuses ≥ 9, en double aveugle, en association . raideur matinale ≥ 45 min, au méthotrexate versus placebo . CRP ≥ 1,5 mg/dl. (méthotrexate seul). - Traitement par méthotrexate (15-25 mg/sem) depuis 6 mois avec des doses stables depuis Schéma posologique plus de 3 mois précédant l’étu- Bras 1 (n = 63) : de. IL-1Ra 0,04 mg/kg/j SC - Dose d’AINS ou de corti+ méthotrexate 15-25 mg/sem. coïdes stable pendant les 4 - Bras 2 (n = 74) : IL-1Ra 0,1 mg/kg/j SC semaines précédant l’étude. + méthotrexate 15-25 mg/sem. - Bras 3 (n = 77) : Exclusion - Injection intra-articulaire ou IL-1Ra 0,4 mg/kg/j SC systémique de corticoïdes + méthotrexate 15-25 mg/sem. dans les 4 semaines précédant - Bras 4 (n = 59) : IL-1Ra 1 mg/kg/j SC l’inclusion. + méthotrexate 15-25 mg/sem. - Patients traités par pénicilla- Bras 5 (n = 72) : mine, sels d’or, azathioprine IL-1Ra 2 mg/kg/j SC ou ciclosporine dans les 12 + méthotrexate 15-25 mg/sem. semaines précédant l’inclu- Bras 6 (n = 74) : sion, et patients recevant de Placebo l’hydroxychloroquine ou de la + méthotrexate 15-25mg/sem sulfasalazine dans les 8 semaines précédant l’incluDurée : 24 semaines. sion. Évaluation * Critère d’évaluation principal : ACR 20 à 12 semaines Résultats * ACR 20 (% de patients) — ACR 20 à S12 bras 1 = 25 ; bras 2 = 35* ; bras 3 = 25* bras 4 = 46* ; bras 5 = 38* ; bras 6 = 19 * différence significative par rapport au placebo — ACR 20 à S24 bras 1 = 19 ; bras 2 = 30 ; bras 3 = 36 bras 4 = 42* ; bras 5 = 35 ; bras 6 = 23 * différence significative par rapport au placebo * Effet dose réponse : démontré à S12 et S24 (test de Jonckheere-Terpstra) * Début de la réponse : entre S4 et S8 * Maintien de la réponse ACR 20 4/6 mois (%) bras 1 = 13 ; bras 2 = 30 ; bras 3 = 22 bras 4 = 31 ; bras 5 = 35 ; bras 6 = 15 Effet dose réponse significatif. * Amplitude de la réponse : - à S12 : ACR 50 bras 4 = 19 % ; bras 5 = 24 % - à S12 : ACR 70 bras 4 = 5 % ; bras 5 = 11 %. Tolérance : * Arrêt de traitement (%): bras 1 = 13 ; bras 2 = 16,2 ; bras 3 = 22,1 bras 4 = 22 ; bras 5 = 26,4 ; bras 6 = 18,9 * Réaction au point d’injection (%) * Critères d’évaluation secondaires (effet le plus fréquent) : - ACR 50 et 70 à S12 et S24, - amélioration des critères composant l’ACR entre S0, S12 et S24, bras 1 = 20,6 ; bras 2 = 38 ; bras 3 = 56 bras 4 = 64 ; bras 5 = 63 ; bras 6 = 28 - VS, - durée de la raideur matinale, * Maux de tête : - maintien de la réponse ACR 20 à S24. bras 1, 2, 3, 4 et 5 = 14 – 34 %, bras 6 = 15 %. Conclusion des auteurs L’association méthotrexate et anakinra est une alternative pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dont la réponse au * Infections respiratoires hautes : bras 1, 2, 3, 4 et 5 = 14 – 24 %, méthotrexate en monothérapie n’est pas satisfaisante. bras 6 = 22 %. Conclusion CNHIM * Sinusite : Cette étude confirme l’efficacité clinique de l’anakinra. L’amplitude de réponse est modeste (environ 40 % de répondeurs). bras 1, 2, 3, 4 et 5 = 5-14 %, Des résultats radiologiques auraient été intéressants pour l’associa- bras 6 = 15 %. tion anakinra méthotrexate. * Autres effets : douleur abdominale, ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; leucopénie (5 arrêts de traitement). IL-1ra : antagoniste du récepteur de l'interleukine 1 (anakinra) ; CRP : C Réactive Protéine ; VS : vitesse de sédimentation. * Anticorps anti-IL-1Ra : 8,7 % des patients. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 86 Polyarthrite rhumatoïde Tableau 40 : Polyarthrite rhumatoïde - Antagoniste de l’IL–1 (suite 3). Etude 990145 [Dossier technique (160)]. Inclusion/ Évaluation Résultats * ACR Inclusion - Diagnostic de PR depuis 6 — ACR 20 bras 1 = 38 %* ; bras 2 = 22 % mois. - Au moins une érosion au poi- * différence significative par rapport au placebo. gnet aux mains ou aux pieds. — ACR 50 - PR active : bras 1 = 17 %* ; bras 2 = 8 % . nombre d’articulations gon* différence significative par rapport au flées ≥ 6, . nombre d’articulations dou- placebo. Objectif - Evaluer l'efficacité d’anakinra à la dose de 100 mg sur la progression radiologique à 52 semaines - Confirmer l’efficacité d’anakinra dans les signes et symptôme de la PR en association au méthotrexate chez des patients dont la réponse au méthotrexate seul n’est pas satisfaisante. loureuses ≥ 9, . PCR ≥ 1,5 mg/dl, Type d’étude . VS ≥ 28mm à la 1ère heure). Etude multicentrique randomisée, en double aveugle, versus placebo Exclusion : non renseigné. 906 patients (après randomisation). Évaluation * Critère d’évaluation prinSchéma posologique cipal : Analyse intermédiaire sur 506 proportion de patients atteipatients. gnant l’ACR 20 à S24. - Bras 1 (n = 250) : IL-1Ra = 100 mg/j en SC Critères d’évaluation * + méthotrexate secondaires - Bras 2 (n = 251) : - Proportion de patients atteiPlacebo gnant l’ACR 50 et ACR 70 à + méthotrexate S24. - HAQ. Durée : 52 semaines - Maintien de l’efficacité de (analyse intermédiaire à S24). l’anakinra dans le temps. — ACR 70 bras 1 = 6 %* ; bras 2 = 2 % * différence significative par rapport au placebo. * Atteinte de l’ACR 20 à S4 bras 1 = 21 % ; bras 2 = 11 % (p = 0,004) * Maintien d’une réponse prolongée durant 24 semaines bras 1 = 27 % ; bras 2 = 12 % (p < 0,001) * HAQ bras 1 = 183 ; bras 2 = 169 (p = 0,017) * Résultats radiologiques : non encore disponibles Tolérance : non renseigné. Conclusion des auteurs Efficacité de l’anakinra associé au méthotrexate sur les signes cliniques de la PR, effet rapide et maintien de l’efficacité. Conclusion CNHIM Confirmation des études précédentes avec efficacité clinique modeste (moins de 40 % de répondeurs) en attente des résultats radiologiques. ACR : American College of Rheumatology (anciennement ARA) ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; IL1Ra : antagoniste du récepteur de l'interleukine 1 (anakinra). Tableau 41 : Principaux effets indésirables de l’anakinra observés depuis la commercialisation (160). Système atteint Symptomatologie Fréquence Peau et tissus sous-cutanés Réaction au point d'injection Très fréquents (> 10 %) Systèmes lymphatique ` et sanguin Neutropénie Fréquents (1 % à 10 %) Infections graves nécessitant une hospitalisation Fréquents (1 % à 10 %) Système nerveux Infections et infestations Céphalée 87 Très fréquents (> 10 %) Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Méthodologie Polyarthrite rhumatoïde (suite de la page 83) développement embryofoetal, la mise bas ou le développement postnatal. L'administration de l’anakinra chez la femme enceinte n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer devront utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. En l'absence de données sur le passage de l'anakinra dans le lait maternel, l'utilisation de KINERET® n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent. Évaluation thérapeutique 3.15.6.5. Mises en garde et précautions d’emploi * Réactions allergiques La majorité de ces réactions se sont manifestées lors des essais cliniques par des éruptions maculopapuleuses ou urticariennes. En cas de réaction allergique sévère, l'administration du médicament doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré. 3.15.7. Conclusion CNHIM * Infections graves L’anakinra doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou des pathologies sous-jacentes prédisposant aux infections. L’anakinra a montré son efficacité seul mais surtout en association avec le méthotrexate (indication AMM) sur les signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde. Son délai d’action est d’environ 1 mois. Son activité clinique est moins puissante que celle des anti–TNFα. Son action sur le ralentissement de la progression radiologique de la maladie est prometteuse mais doit être confirmée par les résultats d’étude en cours. * Neutropénie Une numération des polynucléaires neutrophiles est recommandée avant de débuter un traitement par anakinra puis, pendant le traitement, une fois par mois au cours des 6 premiers mois et ensuite tous les trois mois. Chez les patients qui deviennent neutropéniques (nombre de PNN < 1,5.109/l), le nombre de PNN doit être étroitement surveillé et le traitement devra être interrompu. Sa tolérance semble bonne mais les données dont on dispose sont sur des périodes trop courtes. Le bénéfice clinique modeste et la nécessité d’injections sous cutanées quotidiennes placent cette biothérapie ambulatoire au second plan après les anti-TNF. * Immunosuppression Même s’il n'est pas établi qu'une exposition chronique à l’anakinra puisse augmenter l'incidence des pathologies malignes, son utilisation chez des patients atteints d'une pathologie maligne préexistante n'est pas recommandée. 4. Stratégie thérapeutique En bref Les traitements de fond ont une efficacité démontrée pour contrôler l’inflammation clinique et biologique. Le taux de maintenance thérapeutique des traitements de fond conventionnels est d’environ 20 % à 5 ans sauf pour le méthotrexate où il dépasse 60 % à 5 ans. L’introduction précoce d’un traitement de fond permet un meilleur contrôle des paramètres cliniques, biologiques et dans certaines études une moindre progression radiologique. Le méthotrexate constitue une thérapeutique majeure. Son efficacité est rapide et se maintient lors d’un traitement prolongé. L’association à la sulfasalazine et à l’hydroxychloroquine possède un taux de maintenance thérapeutique supérieur à 60 % à 5 ans. Les corticoïdes à faible dose pourraient freiner l’apparition des lésions radiologiques. Les traitements ciblés contre les cytokines proinflammatoires comme le TNFα (récepteurs solubles du TNFα, anticorps monoclonaux anti-TNFα ont ouvert une nouvelle ère thérapeutique et possèdent une efficacité parfois spectaculaire même en cas d’insuffisance d’efficacité du méthotrexate. * Vaccinations En l'absence de données sur les effets de la vaccination chez des patients traités par anakinra, il n'est pas recommandé d'administrer de vaccin vivant pendant le traitement par anakinra. * Sujet âgé (≥ 65 ans). Au total, 635 patients de plus de 65 ans, dont 131 patients de plus de 75 ans, ont été inclus dans les essais cliniques. Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes. En raison d'une incidence plus élevée des infections dans la population âgée en général, le traitement devra être instauré avec prudence chez le sujet âgé. 3.15.6.6. Interactions médicamenteuses Aucune étude d'interaction entre anakinra et d'autres médicaments n'a été réalisée. Lors des essais cliniques, aucune interaction avec d'autres médicaments (dont les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les corticoïdes et les traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde [DMARDs]) n'a été observée. En raison du risque accru d’infections graves et de neutropénies observées dans une étude réalisée chez des patients traités simultanément par anakinra et étanercept (sans bénéfice d’efficacité), l’administration simultanée d’anakinra et d’étanercept ou d’autre anti-TNF n’est pas recommandée (160). Le but de la prise en charge de la PR est de contrôler les dommages articulaires, prévenir la perte de fonction et diminuer la douleur. L’obtention d’une rémission est plus rare. Outre le traitement médicamenteux, certains traitements physiques existent tels le laser, les orthèses et attelles, l’exercice physique, la balnéothérapie. La chirurgie doit être réservée aux formes graves. 3.15.6.7. Grossesse et allaitement Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d’anakinra chez la femme enceinte. Les études animales n'ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect en rapport avec la gestation, le Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 88 Polyarthrite rhumatoïde 4.1. Arbres décisionnels qui inhibe les cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1 et le TNFα ainsi que la fonction de présentation de l’antigène. Dans une étude randomisée en double aveugle, l’IL 10 SC pendant 28 jours a montré un gain sur l’ACR de 20% par rapport au placebo (79). Figures 8 et 9 La stratégie thérapeutique dans la PR n’est pas entièrement codifiée. En effet peu d’essais comparatifs permettent de trancher entre telle ou telle attitude thérapeutique. Par conséquent les arbres décisionnels des sociétés savantes, basés sur la médecine fondée sur les preuves, restent assez flous (voir par exemple les recommandations ACR 2002). De plus il n’existe aucun consensus sur la stratégie thérapeutique des patients atteints de PR. L’imprécision de ces recommandations oblige chaque clinicien à appliquer son propre arbre décisionnel en fonction des caractéristiques du patient et de sa PR (antécédents, échec ou intolérance à certains DMARD, état rénal et hépatique, évolutivité synoviale, rapidité de la destruction articulaire, signes extra-articulaires, etc). Les auteurs en proposent un parmi d’autres. La minocycline a montré qu’elle était capable de diminuer les signes cliniques notamment en cas d’introduction précoce après le début de la PR mais également de retarder la progression radiologique de la polyarthrite rhumatoïde. Toutefois d’autres études sont nécessaires pour déterminer sa place dans la PR (2). 4.2.4. Le rituximab Anticorps monoclonal dirigé contre le CD20 des lymphocytes B, le rituximab pourrait rentrer dans l’arsenal thérapeutique des PR résistantes au méthotrexate. Des résultats préliminaires montrent un taux de réponse proche de 80 % avec deux perfusions et un effet rémanent pendant 6 mois (Edwards ACR 2002 : étude non encore publiée). 4.2. Autres approches 4.2.1. Les anticorps anti–CD4 Il s’agit d’agents biologiques spécifiquement dirigés contre les cellules CD4. Ces cellules sont impliquées dans l’initiation de la polyarthrite rhumatoïde du fait de leur rôle dans l’immunité humorale et cellulaire. Les résultats de cette approche chez l’homme sont pour l’instant mitigés (21, 22, 145, 154). 4.2.5. Le CTLA4-Ig L’activation T peut être bloquée en interférant avec la voie de co-stimulation entre la cellule présentatrice d’antigène et le lymphocyte T. CTLA4-Ig est une protéine de fusion entre le domaine extra-cellulaire de CTLA4 et la fraction Fc d’une immunoglobuline. Le CTLA4-Ig est en cours d’investigation dans la PR. 4.2.2. L’IL-10 Il s’agit d’une cytokine anti-inflammatoire naturelle PR au début : “peu sévère” : hydroxychloroquine ou sulfasalazine “plus sévère” : méthotrexate seul ou en association puis Sans méthotrexate préalable Méthotrexate Autre monothérapie Association si Méthotrexate (25 mg/semaine) réponse partielle ou intolérance Autre monothérapie Association Biothérapie Monothérapie Association Figure 8 : Arbre décisionnel selon les recommandations ACR (American College of Rheumatology) 89 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique 4.2.3. Les tétracyclines Polyarthrite rhumatoïde 4.2.6. Les anticorps anti–récepteur de l’interleukine 6 (MRA) Évaluation thérapeutique La perfusion de CTLA4-Ig apporte une amélioration clinique et biologique au cours de la PR insuffisamment contrôlée par le méthotrexate avec une tolérance correcte (Kremer, ACR 2002 : étude non encore publiée). MRA est un anticorps monoclonal humanisé antirécepteur de l’interleukine 6. Les essais contrôlés préliminaires sont intéressants au cours de la PR (Nishimoto, ACR 2002 : étude non encore publiée). PR “peu sévère” ou de diagnostic incertain PR “modérée” à “sévère” Hydroxychloroquine + corticoïdes ou AINS Méthotrexate + corticoïdes ou AINS Bons résultats Échec Échec Bons résultats Biothérapie anti-TNFα : infliximab, étanercept, adalimumab Sels d’or Salazopyrine Léflunomide Échec Trithérapie méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine Bons résultats Changement de biothérapie anti-TNFα Échec Bons résultats Changement de biothérapie anti-TNFα Échec Bons résultats Anakinra + méthotrexate Figure 9 : Arbre décisionnel (référence CNHIM). Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 90 4.2.7. Immuno-absorption sur protéine A 13 - Bourgeois P, Zing E. Les critères des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde. Document Schering Plough. 14 - Breedveld F. New tumor necrosis factor-alpha biologic therapies for rheumatoid arthritis. Eur Cytokine New 1988 ; 9 : 223-8. 15 - Bregeon C, Rolland D, Cannone F, Renier J-C. 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Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 124 - Slifman NR, Gershon SK, Lee J-H et al. Listeria monocytogenes infection as a complication of treatment with tumor necrosis factor a-neutralizing agents. Arthritis Rheum 2003 ; 48 : 319-24. 125 - Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Larsen A et al Efficacy and Safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis : a doubleblind randomized, multicentre trial. Lancet 1999 ; 353 : 259-66. 126 - Snowden JA, Biggs JC, Milliken ST, Fuller A, Brooks PM. A phase I/II dose escalation study of intensified cyclophosphamide and autologous blood stem cell rescue in severe active rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheum 1999 ; 42 : 2286 –92. 127 - Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon Get al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. 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Chaque allèle exerce la même fonction, mais d’une manière différente. - Anticorps chimérique : anticorps issu d’une combinaison biotechnologique, comportant un fragment Fc d’origine humaine et un fragment Fv d’origine animale (murin en général). - Anticorps humanisé : anticorps chimérique dont la partie animale est réduite au minimum. - Apoptose : mort cellulaire programmée. - ARA : American Rheumatism Association (devenue ACR). - Arthrite : atteinte inflammatoire de la membrane synoviale de l'articulation. - AUR : auranofine (sel d'or). - AZA : azathioprine. - CHO : cellules ovariennes de hamster chinois. - CMH : Complexe Majeur d'Histocompatibilité. - Coxib : AINS inhibant sélectivement l'isoenzyme COX2, qui s'exprime essentiellement dans des conditions pathologiques, notamment au cours de l'inflammation. - CRP : C Réactive Protéine (marqueur de l'inflammation). - CSA : ciclosporine A. - Cytokine : glycoprotéine sécrétée par les lymphocytes et les macrophages, intervenant dans les mécanismes de défense de l’organisme, dans le développement et la régulation du système immunitaire, dans l’hématopoïèse… - DAS : Disease Activity Score : critère d'évaluation de la réponse au traitement. - Dérouillage matinal : période nécessaire au retour à la normale de la fonction articulaire après l'enraidissement. - DCART : Disease Controlling Anti-Rheumatic Therapy : traitement qui améliore et maintient la fonction articulaire et qui prévient ou ralentit la progression radiographique pendant au moins un an. - DHODH : DiHydro-Orotate DésHydrogénase : enzyme mitochondriale intervenant dans la synthèse des pyrimidines, inhibée par le léflunomide. - DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug : traitement de fond de la PR (= SMARD + DCART). - DR : sous-groupe de gènes du système HLA II. - EMIR : Echelle de Mesure de l'Impact de la polyarthrite rhumatoïde : échelle de qualité de vie spécifique de la PR, adaptation validée en français de l'AIMS. - Epitope : partie de l'antigène (déterminant antigénique) reconnue par l'anticorps ou le récepteur T ou le complexe majeur d'histocompatibilité. - Epitope partagé : partie commune à plusieurs antigènes, reconnue par le même anticorps ou récepteur T ou molécule HLA. - EULAR : European League Against Rheumatism. - EVA : Echelle Visuelle Analogique : mesure validée de l'intensité de la douleur. 95 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Glossaire/Abréviations 142 - Van Gestel A, Prevoo M, Van’t Hof M, Van Rijswijk M, Van De Putte L, Van Riel P. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996 ; 39 (1) : 34-40. 143 -Van Gestel A, Haagsma C, Van Riel P. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria that include simplified joint counts. Arthritis Rheum 1998 ; 41 (10) : 1845-50. 144 - Van Gestel A, Andreson J, Van Riel P, Boers M, Haagsma C, Rich B et al. ACR and EULAR improvement criteria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials. J Rheumatol 1999 ; 26 (10) : 705-11. 145 - Veale DJ, Reece RJ, Parsons W, Radjenovic A, O'Connor PJ, Orgles CSet al. Intra-articular primatised antiCD4: efficacy in resistant rheumatoid knees. A study of combined arthroscopy, magnetic resonance imaging, and histology. Ann Rheum Dis 1999 ; 58 : 342-9. 146 - Walker J, Sheather-Reid R, Carmody J, Vial J, Day R. Nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. 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Évaluation thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde - FACIT : Functional Assessment of Chronic Illness Therapy : ensemble d’échelles de qualité de vie spécifiques de maladies chroniques. - Facteur rhumatoïde (FR) : auto-anticorps antiimmunoglobuline G caractéristique, mais non spécifique, de la polyarthrite rhumatoïde. - HACA : Human Anti-Chimeric Antibody. - HAQ : Health Assessment Questionnaire : échelle de qualité de vie généraliste. - HLA : Human Leucocyte Antigens : ensemble des antigènes présents à la surface des cellules de l'organisme et spécifiques d'un individu (synonyme : histocompatibilité). - ICAM-1 : molécule d'ahésion des leucocytes aux cellules endothéliales, intervenant dans la première phase du recrutement de ces cellules pour le site inflammatoire. - Idiotope : épitope porté par le fragment variable des immunoglobulines et des TCR, reconnu par une autre immunoglobuline ou un TCR (phénomène d'auto-immunité : les immunoglobulines peuvent être reconnues comme antigènes, par des anticorps antiidiotypiques). - Idiotype : ensembles des idiotopes. - IL : Interleukine. - IL-1Ra : antagoniste du récepteur de l'interleukine 1 (anakinra). - Indices de Genant, Larsen, Sharp, Sharp modifié par van der Heijde : critères d'évaluation radiographique de la PR. - Indice de Lee : mesure de l'état fonctionnel du patient (score obtenu par auto-questionnaire). - Indice de Ritchie : score articulaire (articulations enraidies ou douloureuses et articulations enflées). - INFγγ : Interféron γ. - OMERACT : Outcome Measurement in Rheumatoïd Arthritis Clinical Trials - Pannus : tissu de granulation synovial envahissant progressivement l'articulation dans la polyarthrite rhumatoïde. - PET : Problem Elicitation Technique : questionnaire d’évaluation du retentissement fonctionnel de la maladie. - PG : prostaglandine. - Phénotype : Mode d'expression d'un gène, fonction des conditions environnementales. - PR : Polyarthrite Rhumatoïde. - PR séropositive : PR présentant un facteur rhumatoïde circulant. - Réseau idiotypique : ensemble des idiotypes d'un individu, qui participe à la régulation de l'immunité et de l'auto-immunité. - Rhumatisme : maladie chronique de l'appareil locomoteur (os, cartilage, tendon, membrane synoviale). - SAPS : sulfasalazine. - SF-36 : Short Form 36 : échelle de qualité de vie généraliste (appartient à l'ensemble MOS). - SMARD : Symptoms Modifying Anti-Rheumatic Drug : traitement qui améliore les signes cliniques de la PR sans effet démontré sur l'évolution radiographique. - Syndrome de Felty : association PR + leucopénie < 4 000 / mm3 avec neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1 500 / mm3) + splénomégalie. - Synovite : inflammation de la membrane synoviale, associée à un épanchement. - TCR : récepteur des lymphocytes T spécifique de l'épitope d'un antigène. - Ténosynovite : atteinte inflammatoire des tendons. - Tériflunomide : métabolite actif du léflunomide (A 77 1726). β : Transforming Growth Factor β. - TGFβ . - Infiltration : injection intra-articulaire. - Likert (échelle de) : échelle semi-quantitative d'évaluation de la douleur par exemple, comportant plusieurs classes assorties d'une cotation chiffrée. - MACTAR : MacMaster-Toronto Arthritis : questionnaire sur l'impact fonctionnel de la maladie, adaptable au patient. - Métalloprotéase : enzyme responsable de la destruction du tissu cartilagineux (cathepsine, collagénases, stromélysine). - MHAQ : Modified Health Assessment Questionnaire : version réduite de l'HAQ. - MHIQ : MacMaster Health Index : mesure fonctionnelle standard. - MOS : Medical Outcome Study : ensemble d'échelles de qualité de vie développées dans les années 80 par la Rand Corporation, dont le SF-36. - Th1 : cytokines pro-inflammatoire (TNFa, IL1, IL6, IL8). - Th2 : cytokines anti-inflammatoires (IL4, IL10, IL13). - TIMP : Tissue Inhibitor of MetalloProtease. α : Tumor Necrosis Factor α : cytokine pro- TNFα inflammatoire. - Vascularite : atteinte vasculaire d'expression clinique variable (ulcération cutanée, neuropathie, nécrose, colite…), de mauvais pronostic. - VCAM-1 : molécule d'adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales, intervenant dans la première phase du recrutement de ces cellules pour le site inflammatoire. - VS : Vitesse de Sédimentation (globulaire) : marqueur de l'inflammation. - Nodule rhumatoïde : nodosité généralement souscutanée, parfois viscérale. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 96 Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique Céline Menat1, Marie-Christine Woronoff-Lemsi1 et la participation du comité de rédaction 1. Service Pharmacie - Hôpital Minjoz CHU Besançon Remerciements : Francis Fagnani (CEMKA-EVAL, Bourg-La-Reine) 1. Introduction 2. Les coûts La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une des maladies inflammatoires chroniques les plus fréquente (6, 7, 8). Elle touche environ 0,5 à 1 % de la population à travers le monde. Son incidence annuelle est de 0,5 pour mille et sa prévalence de 8 pour mille (16, 17). En 2001, Lubeck (12) a démontré que les coûts augmentent avec l’âge et la durée d’évolution de la pathologie. Les coûts directs varient de 2 299 US$ par an au Canada (3) à 13 549 US$ par an aux USA (19). Selon Silbia (16) les coûts se répartissent ainsi : - coûts directs : 25 à 50 %, - coûts indirects : leur évaluation est difficile car elle diffère en fonction des spécificités nationales et ne sont pas valorisables pour les femmes au foyer, les étudiants et les personnes âgées (16). De plus, les coûts augmentent de façon proportionnelle avec le handicap fonctionnel (21). Le traitement a longtemps reposé sur les médicaments modifiant la pathologie (DMARDs ou SMARDs) associés à l’aspirine et aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les nouvelles thérapeutiques anti-TNF alpha ont révolutionné le traitement de la PR mais ils ont également généré des coûts d’acquisition élevés. En 2000, Maravic (13, 14) a mené une étude prospective descriptive sur une durée de six mois afin de mesurer l’impact médical et les coûts. Cette étude a été mené chez 20 patients souffrant de PR et ayant bénéficié d’une prise en charge multidisciplinaire de leur pathologie. Les patients ont été évalués à 3 et 6 mois après le début de la prise en charge. Le coût total moyen pour la période a été de 3 429 ± 880 euros. Les coûts incluent notamment les examens de laboratoire (39 %) et les soins en service de rhumatologie (16 %). Une évolution favorable a été objectivée pour la qualité de vie, sauf en ce qui concerne l’isolement social. Gabriel a modélisé le coût de la pathologie (7). Chez les femmes, les coûts incrémentaux médians (coûts directs, indirects et non-médicaux) vont de 89 000 à 122 000 US$ pour les 25 premières années d’évolution de la pathologie. Chez les hommes, les coûts sont compris entre 60 000 et 103 000 US$. De nombreuses études de qualité de vie ont été publiées (9, 18) mais, ne comportant pas d’analyse économique, elles ne font pas l’objet d’une description ici. Un groupe de travail de l’OMERACT a développé des recommandations spécifiques aux pathologies rhumatologiques (8). Dans cet article, l’utilisation des anti-COX2 (ou coxibs) ne sera pas développée car elle a déjà fait l’objet d’un article dans Dossier du CNHIM [Dossier du CNHIM 2003 : XXIV (2)]. L’étude se limitera aux deux anti-TNFα commercialisés, l’infliximab (RÉMICADE®) et l’étanercept (ENBREL®). Une recherche sur la base Medline® a été réalisée. La période d’analyse porte sur les années 1980 à 2003. La dernière consultation de cette base remonte au 2 Mai 2003. La recherche a croisé les mots «cost», «economics», «rheumatoid arthritis», «new drug», «etanercept» et «infliximab». Une recherche effectuée avec les mots clés anakinra (KINERET®) et adalimumab, n’a rien mentionné. Dans cette analyse des articles publiés, seuls les articles en langue anglaise ont été inclus. De plus, ces articles devaient présenter des comparaisons entre différentes thérapeutiques. Cinq études ont ainsi été recensées. 3. Méthodologie Dans certaines études, l’efficacité est mesurée selon un critère défini par le Collège Américain de Rhumatologie : l’ACR (American College of Rheumatology). La réponse ACR prend en compte : - le nombre d’articulations sensibles et gonflées, - l’activité physique établie par un observateur et le patient lui-même, - l’évaluation de la douleur par le patient, - un score de désagrément physique (HAQ), - et la réponse en terme de VS ou de CRP. Il est ainsi établi un ACR 20, un ACR 50 ou un ACR 70, selon le pourcentage (20, 50 ou 70) d’amélioration des paramètres définis ci-dessus. 97 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Évaluation pharmaco-économique Polyarthrite rhumatoïde 4. Les Etudes de minimisation des coûts ou études coût-coût (15) 4.4. Conclusion et critiques Cet article est basé sur une modélisation. Or cette modélisation ne prend en compte qu’un seul pays, les Pays Bas dont le système de soins est très différent de celui de la France par exemple. 4.1. Perspective La perspective adoptée est celle de la société (Pays-Bas). La non indépendance des auteurs est à souligner. En effet le traitement de référence est défini en collaboration avec le laboratoire Wyeth, laboratoire commercialisant étanercept. De plus le troisième auteur est issu de Wyeth. 4.2. Méthodologie Évaluation thérapeutique 4.2.1. Caractéristiques des patients Les coûts totaux associés à l’administration d’étanercept versus infliximab + méthotrexate sont comparés. L’étude porte sur des patients atteints de polyarthrite modérée à sévère pendant une année de traitement. L’article modélise l’utilisation des deux traitements en utilisant des articles publiés ou non, ainsi qu’un panel Delphi (cf Glossaire page) pour estimer les ressources utilisées par les deux traitements (4 rhumatologues et 4 infirmières) et un groupe d’experts (les 4 rhumatologues du Delphi panel). Les opinions cliniques du groupe d’experts ont servi à valider les propositions. Enfin, la nature des traitements comparés (étanercept + méthotrexate versus infliximab + méthotrexate), est en contradiction avec le but de l’étude qui est l’évaluation de l’étanercept utilisé seul. 5. Les Etudes coût-utilité 5.1. Etude de Wong (20) 5.1.1. Perspective 4.2.2. Schéma thérapeutique La perspective adoptée est celle de la société (Etats-Unis). La modélisation s’appuie sur des idées fortes validées par le groupe d’experts. Ces assertions concernent les modalités d’administration et les doses administrées : - l’étanercept est administré en sous-cutané à domicile, à la dose de 25 mg/ semaine, au maximum, - l’infliximab est administré en intra-veineuse à l’hôpital, à la dose de 3 mg/kg toutes les 8 semaines. La comparaison “étanercept” versus “infliximab + méthotrexate” s’explique par le fait que le traitement classique est défini par Wyeth en collaboration avec des professionnels de santé des Pays-Bas. 5.1.2. Méthodologie Il s’agit d’une étude coût-utilité comparant “infliximab + méthotrexate” versus “méthotrexate + placebo”. L’étude porte sur des patients ayant une polyarthrite active ou réfractaire. Sa durée est de 54 semaines de traitement. L’étude utilise les données cliniques de l’essai randomisé ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy), étude randomisée incluant 428 patients, et les données de survie et de qualité de vie d’ARAMIS (the Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System). 4.2.3. Analyse de sensibilité L’analyse de sensibilité univariée fait varier le nombre de flacons employés, le temps infirmier passé, les transports, la perte de productivité et le coût par jour de travail perdu. L’extrapolation des données à 54 semaines est réalisée à l’aide d’un modèle de Markov (cf Glossaire page). Ce modèle est développé à partir des données d’ARAMIS. Le modèle est basé sur 16 états de santé (+ la mort) définis comme une combinaison de 4 niveaux de sévérité et 4 scenarii de traitement. 4.3. Résultats Le critère d’efficacité retenu est l’espérance de vie à 54 semaines et les QALY (Quality Adjusted Life Year) à 54 semaines. Le différentiel de coûts entre les deux schémas thérapeutiques, en ne prenant en compte que les coûts des traitements est de 76 US$ (12 610 US$ pour le groupe infliximab versus 12 534 US$ pour le groupe étanercept). Ce sont les coûts des médicaments associés qui augmentent la différence entre les deux groupes (5 049 versus 108 US$). Ces médicaments associés sont listés dans l’article, il s’agit principalement du méthotrexate pour le bras infliximab. Auxquels s’ajoutent les coûts de transport (différentiel de 66 US $ en plus dans le groupe infliximab) et la perte de productivité (différentiel de 314 US$ en plus dans le groupe infliximab). Au final, les coûts totaux par an sont de 18 046 US$ pour infliximab versus 12 648 US$ pour étanercept, soit une différence de 5 398 US$, soit une augmentation des coûts annuels de 42,7% par patient. Le temps passé à l’hôpital est estimé à 6,1 jours valorisé à 372 US $ par an. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Une analyse de sensibilité est réalisée prenant en compte de nombreux paramètres (âge, sexe, etc.), un taux de 3 % est pris en compte pour l’actualisation. 5.1.3. Résultats Après 54 semaines de traitement par l’association “infliximab + méthotrexate”, la probabilité de survenue d’un problème sévère diminue pour passer de 23 à 11 %. En extrapolant les données d’ATTRACT, le traitement par “infliximab + méthotrexate” augmente l’espérance de vie de 1,7 mois et les QALY de 4 mois. La première année de traitement par “infliximab + méthotrexate” coûte 10 500 US$ de plus que le traitement “méthotrexate + placebo”. Le ratio coût-efficacité obtenu est de 26 800 US$ par QALY gagné. 98 Polyarthrite rhumatoïde Une actualisation a été réalisée (taux de 3 %) et le ratio est passé alors à 30 500 US$. Le gain respectif en QALY est de 0,248 en Suède et de 0,298 au Royaume Uni. L’analyse de sensibilité fait varier les prix d’acquisition des médicaments. Ainsi le coût par QALY gagné pour une année de traitement est de 16 100 € en Suède et de 37 900 € au Royaume Uni. 5.1.4. Conclusion Cette étude est basée sur une modélisation. Les données cliniques et d’efficacité proviennent d’essais thérapeutiques, ce qui rend difficile leur extrapolation à la population “tout venant”. En effet les patients inclus dans des essais thérapeutiques sont sélectionnés selon des critères très précis, afin de constituer un groupe homogène de patients présentant un stade précis de la pathologie étudiée. Ce qui n’est jamais le cas lorsque l’on se place d’un point de vue pragmatique. Les fortes différences entre les résultats observés en Suède et au Royaume Uni s’expliquent par : - les coûts d’acquisition d’infliximab (505 € le flacon en Suède et 728 € le flacon au Royaume Uni), - un taux d’actualisation différent (3 % en Suède et 6 % au Royaume-Uni). La posologie d’infliximab utilisée dans l’étude ATTRACT - 3 ou 10 mg/kg toutes les 4 ou 8 semaines - est différente de celle employée en France. Une des limites soulignée par les auteurs est le fait qu’ils aient peu de patients avec une pathologie très invalidante. Cette étude est basée sur une modélisation et les données utilisées proviennent d’essais cliniques. 5.2. Etude de Kobelt (10) 5.2.1. Perspective 6. Les Etudes coût-efficacité La perspective adoptée est celle de la société (Suède et Royaume-Uni). 6.1. Première étude de Choi (1) 5.2.2. Méthodologie 6.1.1. Perspective Il s’agit d’une étude coût-utilité comparant l’association “infliximab + méthotrexate” versus méthotrexate seul. L’étude utilise les données cliniques de l’essai randomisé ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy), étude randomisée incluant 428 patients. La perspective adoptée est celle de la société (États-unis). 6.1.2. Méthodologie Il s’agit d’une étude coût-efficacité comparant 6 options thérapeutiques : “étanercept + méthotrexate” versus “étanercept” versus “ciclosporine + méthotrexate” versus “hydrochloroquine + sulfasalazine + méthotrexate” versus “méthotrexate” versus “pas de traitement de deuxième ligne”. L’extrapolation des données d’efficacité d’infliximab sur la progression de la pathologie et les coûts associés est réalisée à l’aide des données épidémiologiques de cohortes suédoises et anglaises suivies pendant plus de 15 ans. Un modèle de Markov est utilisé (cf Glossaire). L’étude porte sur six mois. Les données sont modélisées à l’aide d’un arbre de décision. Les données d’efficacité proviennent de trois essais randomisés en double aveugle et d’un essai en ouvert. L’efficacité est mesurée en terme d’ACR20 et par une moyenne pondérée représentée par la proportion de patients répondeurs ACR20, ACR50 et ACR70 (nommée ACR70WR). Une analyse de sensibilité est conduite. Les résultats obtenus ne sont pas actualisés. Les ressources consommées sont estimées à partir d’études de cohortes et à partir de données observées par les auteurs. Les coûts directs et indirects sont pris en compte. Une analyse de sensibilité est conduite. L’étude ATTRACT ne suivant les patients que pendant 54 semaines, les auteurs ont extrapolé les résultats au delà de la première année. La simulation porte sur un suivi de 10 ans. Une analyse de sensibilité est réalisée, elle est baptisée « modèle alternatif » et prend en compte une perte d’efficacité du traitement. 6.1.3. Résultats Le ratio coût-efficacité incrémentale du groupe “méthotrexate + étanercept” par rapport au groupe “méthotrexate” est de 34 800 US$ /ACR 70WR. 6.2. Deuxième étude de Choi (2) 5.2.3. Résultats 6.2.1. Perspective Un à deux ans de traitement par infliximab réduit la consommation des ressources directes et indirectes. La perspective adoptée est celle de la société (États Unis). Le coût par QALY gagné est de : - 3 440 € en Suède et de 34 800 € au Royaume Uni pour une année de traitement, - 16 100 € en Suède et de 48 200 € au Royaume Uni pour deux années de traitement. 6.2.2. Méthodologie Il s’agit d’une étude coût-efficacité comparant 5 options thérapeutiques : “étanercept” versus “léflunomide” versus “méthotrexate” versus “sulfasalazine” versus “pas de traitement de deuxième ligne”. 99 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique 5.2.4. Conclusion Polyarthrite rhumatoïde 7.1. Au niveau méthodologique Évaluation thérapeutique L’étude porte sur six mois. Les données sont modélisées par un arbre de décision. L’efficacité est mesurée en terme d’ACR20 et dans une moyenne pondérée représentée par la proportion de patients répondeurs ACR20, ACR50 et ACR70 (ACR70WR). Ce critère d’efficacité provient directement des essais cliniques. La plupart des études proposées présentent des modèles construits à partir d’études cliniques et dont certains résultats sont extrapolés à partir de données épidémiologiques ou à partir de consensus d’experts. De même, le critère d’efficacité généralement utilisé, (critère intermédiaire), ACR, n’est pas le plus adapté aux études économiques. A l’heure actuelle, aucune étude pragmatique basée sur des populations “tout venant” n’est encore publiée. Les modèles étudiés ne présentent pas un suivi longitudinal très élevé (il est en général de six mois). L’analyse est faite en incluant les coûts directs et indirects, puis en ne prenant en compte que les coûts directs. Les ratios coût-efficacité incrémentaux sont calculés comme un coût supplémentaire pour obtenir le bénéfice clinique, comparé à l’option suivante la plus chère. Une analyse de sensibilité est conduite en uni (variation de l’efficacité clinique) et multivariée. 7.2. Perspectives d’avenir 6.2.3. Résultats La PR est une pathologie chronique fortement invalidante. Aussi, des études de qualité de vie devront être intégrées aux évaluations médico-économiques pragmatiques. Il a été démontré que si les nouveaux traitements de la PR sont coûteux, ils apportent une amélioration dans la prise en charge de cette pathologie. En France, les coûts des traitements ne sont pas imputés sur les mêmes budgets. Les dépenses en infliximab (RÉMICADE®) - toujours injecté en milieu hospitalier - sont assumées par le budget global hospitalier, alors que l'étanercept (EMBREL®) - qui peut être injecté par voie sous-cutanée à domicile - fait l’objet d’une rétrocession. L’option “méthotrexate” est l’alternative la moins coûteuse (10 926 US$ pour 6 mois) et l’option “étanercept” la plus coûteuse (16 165 US$ pour 6 mois). — En ne prenant en compte que les coûts directs et indirects, “étanercept” est la stratégie la plus efficace. Par rapport à la stratégie “sulfasalazine”, elle augmente la probabilité d’obtenir ACR 20 de 12 % au prix d’une élévation des coûts de 5 138 US$ ce qui donne un ratio coût-efficacité incrémental de 41 900 US$ pour un patient avec une efficacité ACR 20. Si le comparateur est le “méthotrexate”, le ratio coûtefficacité incrémental passe à 40 800 US$ pour un patient avec une efficacité ACR 70WR. A ces différences de répartition budgetaire s’ajoutent des différences de répartition des coûts. Les patients qui sont traités par infliximab viennent en milieu hospitalier et peuvent avoir besoin d’ambulance. A contrario, les patients traités par étanercept vont avoir recours à des infirmières à domicile. — En ne prenant en compte que les coûts directs, le ratio coût-efficacité incrémental pour sulfasalazine comparé à “pas de traitement de deuxième ligne” est de 900 US$ pour obtenir une efficacité ACR 20 et de 1500 US$ pour obtenir une efficacité ACR 70WR. Le ratio coûtefficacité incrémental pour “étanercept” versus “sulfasalazine” est de 48 300 US$ /ACR20 et de 42 900 US$ /ACR70WR comparé à “méthotrexate”. C’est la stratégie méthotrexate seul qui coûte le moins cher. Globalement ces études, très préliminaires, extrapolées à partir d’essais cliniques, sont loin de la situation réelle du malade ; mais elles constituent une première étape indispensable à la réalisation d’autres études, observationnelles et plus adaptées à l’évaluation médico-économique. 6.3. Conclusion des études de Choi Références bibliographiques Les deux études de Choi sont bâties sur le même modèle et présentent des résultats très proches. L’efficacité est évaluée précocement puisqu’elle l’est à six mois. Le modèle de décision élaboré tient compte des événements pouvant survenir sur une période de six mois après l’initiation d’un traitement. Les résultats obtenus correspondent à des patients présentant une pathologie venant d’être découverte et traités. Les données ne peuvent donc pas être extrapolées à des patients fortement invalidés par leur pathologie. Le critère d’efficacité retenu est spécifique de la littérature rhumatologique, il est facilement obtenu dans les articles publiés. Dans les derniers articles publiés, c’est le critère ACR 20 qui est défini comme le plus pertinent dans cette pathologie (5). 1 - Choi H, Seeger J, Kuntz K. A cost-effectiveness analysis of treatment options for patients with methotrexate-resistant rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 2316-27. 2 - Choi H, Seeger J, Kuntz K. A cost-effectiveness analysis of treatment options for methotrexate-naive rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002; 29 (6) : 1156-65. 3 - Clarke AE, Zowall H, Levington C et al. Direct and indirect medical costs incurred by Canadian patients with rheumatoid arthritis: a 12-year study. J Rheumatol 1997 ; 24 (6) : 1051-60. 4 - Drummond MF, O’Brien BJ, Stoddart GL, Torrance GW. Méthodes d’évaluation économique des programmes de santé. Economica Paris 1998. 331 pages. 5 - Felson DT, Anderson JJ, Lange ML, Wells G, LaValley MP. Should improvement in rheumatoid arthritis clinical trials be defined as fifty percent or seventy percent improvement in core set measures rather than twenty percent ? Arthritis Rheum 1998 ; 41 : 1564-70. 6 - Gabriel SE, Coyle D, Moreland LW. A clinical and economic review of Disease-Modifying antirheumatic drugs. PharmacoEconomics 2001 ; 19 (7) : 715-28. 7 - Gabriel SE, Crowson CS, Luthra HS et al. Modeling the lifetime costs of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999 ; 26 (6) : 1269-1274. 7. Discussion-Conclusion Il faut noter que toutes les études recensées sont sponsorisées (par la présence d’auteurs rattachés aux laboratoires ou par des fonds provenant de ces derniers) par les laboratoires promoteurs commercialisant l’un ou l’autre des deux anti-TNF α étudiés. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 100 8 - Gabriel SE, Tugwell P, Drummond M. Progress towards an OMERACT-ILAR guideline for economic evaluations in rheumatology Ann Rheum Dis 2002 ; 61 : 370-3. 9 - Jäntti J, Aho K, Kaarela, Kautiainen H. Work disability in an inception cohort of patients with seropositive rheumatoid arthritis : a 20 year study. British journal of Rheumatology 1999 ; 38 : 1138-41. 10 - Kobelt G, Jönsson L, Young A, Eberhardt K. The cost-effectiveness of infliximab (Remicade®) in the treatment of rheumatoid arthritis in Sweden and the United Kingdom based on the ATTRACT study. Rheumatology 2003 ; 42 : 326-35. 11 - Linstone HA, turoff M. The Delphi Method – Techniques and Applications. Addison-Wesley Publishing Company, Massachusetts, 1975. 12 - Lubeck DP. A review of the direct costs of rheumatoid arthritis. PharmacoEconomics 2001 ; 19 (8) : 811-8. 13 - Maravic M, Bozonat MC, Sevezan A. Evaluation médicoéconomique préliminaire incluant la qualité de vie de la prise en charge multidisciplinaire de cas incidents de polyarthrite rhumatoïde vus en milieux hospitaliers. Revue du Rhumatisme 2000 ; 67 (2) : 510-9. 14 - Maravic M, Bozonat MC, Sevezan A. Preliminary evaluation of medical outcomes (including quality of life) and costs in incident RA cases receiving hospital-based multidisciplinary management. Joint Bone Spine 2000 ; 67 (5) : 425-33. Abstract 15 - Nuijten MJC, Engelfriet P, Duijn K et al. A cost-cost study comparing etanercept with infliximab in rheumatoid arthritis. PharmacoEconomics 2001 ; 19 (10) : 1051-64. 16 - Sibilia J. La polyarthrite rhumatoïde : aspects médicoéconomique. Lett Rhumatol 2000 ; 35-43. 17 - Silman A. Epidemiology and rheumatic diseases. In : Maddison P, Isenberg D, Woo P, Glass D, editors. Oxford textbook in rheumatology. Oxford: Oxford University Press; 1998 : 811-828. 18 - Van Jaarsveld CHM, Jacobs JWG, Schrijvers AJP, Van albada-Kuipers GA, Hofman DM, Bijsma JW. Effects of rheumatoid arthritis on employment and social participation during the first years of disease in the Netherlands. Brit J Rheumatol 1998 ; 37 : 848-53. 19 - Wolfe F, Kleinhekesel SM, Spitz PQ et al. A multicenter study of hospitalisation in rheumatoid arthritis: effect of health care system, severity, and regional difference. J Rheumatol 1986 ; 13 : 277-84. 20 - Wong JB, Singh GS, Kavanaugh A. Estimating the costeffectiveness of 54 weeks of infliximab for Rheumatoid Arthritis. Am J med 2002 ; 113 : 400-8. 21 - Yelin E, Wanke LA. An assessment of the annual long-term direct cost of rheumatoid arthritis. The impact of poor function and functional decline. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 1209-18. Rheumatoid arthritis treatments Rheumatoid arthritis (RA) treatments is the most frequent of chronical inflammatory rheumatisms. Women are especially affected. It is characterised by attacks periods developing in articular destructions and a more or less severe handicap. Diagnosis is difficult at the beginning of the disease. Drug treatment consists in 1) a symptomatic treatment (analgesics, NSAIDs, corticoids), 2) a disease-modifying treatment able to slow down the clinical and/or the radiological evolution of disease [hydroxychloroquine, methotrexate, leflunomid, anti-TNFα (etanercept, infliximab, adalimumab), anticytokine (anakinra)]. The last type of treatment has to begin as soon as possible. NSAIDs are very often prescribed in RA acute attack periods. Their side effects are essentially gastro-intestinal effects. Non narcotic analgesics are used to treat RA pains. Oral corticoids are very efficient in pain due to inflammation. Because of side effects the highest posology in long term treatment is 10 mg per day. Hydroxychloroquine is usually prescribed as monotherapy in benin RA. Sulphasalazine is used as monotherapy or associated to methotrexate in more severe RA. Leflunomid is especially useful when methorexate is contra-indicated. Methotrexate is very much prescribed, more and more in combination with other drugs. It slows radiological evolution of the disease. It is rapidly efficient and its efficacy lasts during long term treatments. A folic acid supplementation decrease the risk of hepatotoxicity. Anti-TNFα drugs have modified severe RA treatment. Now they must be prescribed in methotrexate resistant RA. But the period to begin this treatment has to be precised. Anakinra is efficient when prescribed in combination with methotrexate. The RA treatment must combined patient information, psychological approach, drug treatments, functional adaptation and sometimes surgical intervention. The treatment must consist in a multidisciplinary approach, especially in the severe forms. New RA drugs are a real amelioration in RA treatement but their cost are still very high. Key words : adalimumab, anakinra, anti-TNFα, corticoid, etanercept, hydroxychloroquine, infliximab, leflunomid, methotrexate, NSAIDs, rheumatoid arthritis, sulfasalazine. 101 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Tableau : Études pharmaco-économiques Auteur (Réf) Évaluation thérapeutique Nuijten (15) Wong (20) Kobelt (10) Point de vue Société (Pays Bas) Société Société Type d’étude Analyse coûtcoût Analyse coûtutilité Analyse coûtutilité Origine des données Stratégies comparées Etanercept versus Infliximab + méthotrexate Infliximab + méthotrexate versus placebo + méthotrexate Infliximab + méthotrexate versus Placebo + méthotrexate 1) Etanercept + méthotrexate Modélisation économique Coûts pris en compte Coûts médicaux directs Coûts médicaux indirects Coûts indirects (perte de productivité) Coûts 1999 Modélisation : essai ATTRACT pour les données cliniques Extrapolation par un modèle de Markov pour l’efficacité Modélisation : essai ATTRACT pour les données cliniques Extrapolation par un modèle de Markov pour l’efficacité Coûts médicaux directs Coûts indirects Coûts 1999-2000 Coûts médicaux directs Coûts indirects Coûts 1999 2) Etanercept seul Choi (1) Société 3) Ciclosporine + méthotrexate + hydrochloroquine Analyse coûtefficacité 4) Méthotrexate + sulfasalazine Arbre de décision Etude sur 6 mois Coûts directs Pas d’actualisation 5) Méthotrexate seul 6) Pas de traitement de deuxième ligne 1) Etanercept Choi (2) Société 2) Léflunomide Analyse 3) Méthotrexate coûtefficacité 4) Sulfasalazine 6) Pas de traitement de deuxième ligne Arbre de décision Perspective à 6 mois Glossaire Coûts directs Coûts indirects Pas d’actualisation Coûts 1999 Modèle de Markov Un modèle de Markov est un modèle d’analyse de décision (4). On utilise ce type de modèle lorsque l’on étudie une pathologie pour laquelle il peut y avoir des rechutes et des algorithmes de traitement. Ce modèle suppose des hypothèses fortes concernant l’absence de mémoire du processus, ce qui signifie que les probabilités de transition ne dépendent que de l’état de santé dans lequel le patient se trouve à un instant donné, sans dépendre de ce qui s’est passé avant. Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 102 Polyarthrite rhumatoïde Résultats Sans objet Différence des coûts en faveur d’infliximab (+ 5 398US$) : - Infliximab : 18 046 US$ - Etanercept : 12 648 US$ Bénéfice clinique à 54 semaines : - espérance de vie - QALY Ratio Coût-efficacité : 26 800 US$ par QALY gagné Bénéfice clinique Ratio coût-utilité : - 3 4300 US$ par QALY gagné en Suède - et 34 800 US$ au Royaume-Uni Données provenant de 3 essais cliniques randomisés en double aveugle et d’1 essai en ouvert. ACR20 & ACR70WR Analyse de sensibilité Conclusion CNHIM Analyse de sensibilité en univariée Etanercept + méthotrexate versus méthotrexate seul Oui Résultats totalement modélisés provenant de données d’essais cliniques Oui Efficacité provenant d’essais cliniques, et secondairement modélisée par un modèle de Markov Oui ICER = 34 800 US$/ ACR70WR Etanercept Efficacité proveversus nant de données méthotrexate d’essais cliniques ACR20 & ACR70WR ICER = 40 000 US$/ ACR70WR Résultats totalement modélisés Oui Données modélisées Efficacité évaluée à 6 mois. Patients venants d’être diagnostiqués Données modélisées Efficacité évaluée à 6 mois. Panel Delphi Un Panel Delphi (delphi Panel) est défini par Linstone (11) comme une méthode permettant de structurer un procédé de communication au sein d’un groupe. Ceci permet à un groupe d’individus de solutionner un problème complexe. Un questionnaire établi par le groupe pilote du projet est envoyé à un large public. Après retour du questionnaire, il est analysé par le groupe pilote qui établit un deuxième questionnaire basé sur les réponses préalablement obtenues. Les personnes interrogées se voient donner la possibilité de réévaluer leurs réponses originales en fonction des réponses du groupe. 103 Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 5 Évaluation thérapeutique Critères d’efficacité