Le traitement des hépatites virales

Traitement des hépatites
chroniques virales B et C
Dr Joanna POFELSKI
Service d’hépato-gastroentérologie
CH d’Annecy
Particularités
Virus hépatotropes / cytopathogènes :
lésions hépatiques liées à la réponse
inflammatoire de l’hôte et non directement
au virus
? Traitement essentiellement
immunomodulateur (interferon) et antiviral
(hépatite B)
? Importance de l’évaluation de la gravité de
l’atteinte hépatique (Fibrose)
?
Hépatite chronique C
Généralités/HCV
?
?
?
?
?
?
?
?
?
Virus découvert en 1989
Diagnostic sérologique 1992
3.2 millions EU
Transmission par voie sanguine
6 génotypes (EU : G1 75% G2 15% G3 7%)
Infection asymptomatique +++
Cause majeure d’hépatopathie/cirrhose/CHC
Cirrhose 20 à 30 %
CHC 1 à 4% par an
HCV Infection
A virologic and fibrotic disease
30 % Acute
70 % Chronic
F0
F1
From F0 to F4
50 % in 30 years
function (sex, age)
F2
Mortality
5% per year
F3
F4
Hemorrhage
Insufficiency
Cancer
Molécules
?
Inteferon
?
Ribavirine
Interféron alpha
?
?
Cytokine endogène essentielle dans la réponse
antivirale
Activité anti virale directe
§ Diminution de la réplication virale
?
Activité immunomodulatrice
§ Activation de LT cytotoxiques et NK
§ Augmentation de l’expression HLA de classe I par les
cellules infectées
§ Prévention de l’apoptose des cellules T
?
Inhibition de la fibrogén èse hépatique
Mécanismes d’action de l’interféron
alpha contre HCV
Inf PEG
Interféron standard conjugué au
polyethylène glycol
? Diminue la clairance r énale de l’interféron et
augmente sa demi vie
? Concentration plasmatique plus stable et
plus prolongée → une injection pas semaine
?
Caractéristiques des INF-Peg
PEG-IFN α2a
?
?
?
?
Taille: 40kDa
Structure: branché
Dose fixe
Clairance hépatique
PEG-IFN α2b
?
?
?
?
Taille: 12kDa
Structure: lin éaire
Dose adaptée au poids
Clairance rénale
Ribavirine
?
?
?
?
?
Analogue nucléosidique de la guanosine
Découvert en 1972
Large spectre d’action antivirale (myxovirus, VRS,
flavivirus …)
Son mode d’action dans l’hépatite chronique C est
inconnu (antiviral? immunomodulateur?)
Son association à l’interféron augmente l’efficacité
du traitement et la réponse virologique
Réponse virologique prolongée
60%
56%
50%
41%
40%
39%
30%
20%
10%
0%
16%
6%
INF 6 mois INF 12 mois
1989
1994
INF +
Ribavirine
1998
INF PEG
2000
INF PEG +
Ribavirine
2001
Définition de la réponse au
traitement
Principal critère de jugement = réponse
virologique
? « non répondeurs » : ARN VHC détectable
par PCR à la fin du traitement
? « répondeurs » : ARN VHC indétectable à la
fin du traitement
? « réponse virologique prolongée » : ARN
VHC indétectable à 6 mois de la fin du
traitement
?
Qui traiter?
?
Objectifs :
1.
2.
?
?
?
?
?
Éradication virale
Prévenir, stabiliser, r égresser les lésions hépatiques
Hépatite chronique mod érée à sévère
(METAVIR F2 ou F3)
Cirrhose non décompensée (METAVIR F4)
Génotype 2 ou 3
Manifestations extra hépatiques (vascularite,
cryoglobuline)
Forte demande du patient
Evaluation de la fibrose hépatique :
une étape indispensable
PBH dans l’hépatite chronique C
pas toujours
nécessaire…
?
?
?
?
?
?
?
Génotypes 2 et 3 sans co morbidités
Cryoglobulinémie symptomatique
Femme avec projet de grossesse
Patients VIH sans indication de traitement HAART
Cirrhose évidente
De moins en moins réalis ée depuis les techniques
non invasives (Fibrotest Fibroscan)
Ne dois surtout pas limiter l’accès au
traitement
Bilan préthérapeutique
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
Cs cardio si age > 50 ans ou maladie coronaire
Cs psychiatrie si maladie ou ATCD psychiatrique
Tests hépatiques (transaminases, bilirubinémie,
albuminémie)
Sérologie VIH, VHB
Fonction rénale (créatininémie), protéinurie
Glycémie, bilan lipidique
Ferritine, CST
TSH, ac anti TPO
Hépatite auto immune : ac anti tissus
Test de grossesse
Echographie hépatique
Modalités thérapeutiques
HCV génotype 2,3
HCV génotype 2 or 3
Interferon Pégylé
+ ribavirine 800 mg
24 semaines
ARN HCV à la fin du traitement (S24)
et 24 semaines après
Réponse virologique de fin de traitement
Réponse virologique soutenue
HCV génotype 1
GENOTYPE 1
PBH ou FibroTest
=A2 / F2
= A2 / F2
Interféron Pégylé
+ ribavirine 1000 -1200 mg
48 semaines
Suivi sans
TTT
PCR HCV quantitative
à S0 et à S 12
Diminution = 2 log ARN HHC
Ou ARN VHC (-)
à S12
Diminution < 2 log ARN HCV
à S12
Arrêt du TTT
Poursuite du TTT
ARN HCV à S24
ARN HCV (-)
à S24
ARN HCV (+)
À S24
Poursuite du TTT
Arrêt du traitement
ARN HCV RNA à la fin du TTT
et 24 semaines après
Réponse virologique de fin de TTT
Réponse virologique soutenue
HCV génotypes 4, 5 et 6
GENOTYPE 4, 5 ou 6
PBH ou Fibrotest
= A2/F2
= A2/F2
Interferon Pégylé
+ ribavirine 1000 -1200 mg
48 semaines
Suivi
sans traitement
ARN HCV à la fin du traitement
et 24 semaines après
Réponse virologique de fin de traitement
Réponse virologique soutenue
Effets secondaires
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
Syndrome pseudo grippal
Asthénie
Troubles psychiatriques (d épression, irritabilité..)
Insomnie
Prurit,sécheresse cutan ée, signes inflammatoires au point
d’injection
Troubles de la vue
Perte de cheveux
Hématologiques : thrombop énie, neutropénie, an émie
hémolytique (ribavirine)
Dysthyroidie
Diabète
Effets secondaires
?
Interf éron :
§ Fréquents (>5%) mais peu sévères et r éversibles à l’arrêt :
sd pseudo grippal,
asthé
asth
énie, amaigrissement,
? troubles du sommeil, irritabilité
irritabilité
? chute de cheveux, sé
sécheresse cutan
cutanéé
éé
? cytop
cytopé
énies
?
?
§ Rares mais graves (1 à 5% à à anticiper!) :
syndrome dé
dépressif 10% avec risque de TS
Dysthyroidie
? Infections sé
sé vères
?
?
?
Ribavirine:
§ Anémie hémolytique (5% cas arrêt du ttt)
§ Dépister une coronaropathie sous jacente avant ttt
§ Tératogène et embryotoxique (grossesse CI pdt ttt et 4 mois apr ès chez la
femme et 7 mois apr ès chez l’homme)
Effets secondaires
Contre indications
?
Absolues
§ Grossesse et allaitement
§ Allergie
?
Relatives
§
§
§
§
§
Cirrhose décompensée
Maladie neuropsychiatrique sévère
Maladie coronaire, AVC
Insuffisance rénale
Anémie, thrombopénie, leuco neutropénie
Hépatite chronique B
Généralités
350 millions de porteurs chroniques dans le
monde
? Principale cause de cirrhose et de CHC dans
le monde
? Vaccin efficace
?
Immunopathologie de l’infection à
HBV CD8
HBV
Tolérance immune
Phase de clairance
Hépatite chronique
Séroconversion
Rémission
Hépatite fulminante
CD8
CD8+
HBV
HBV
HBV
CD8+
Phase de tolérance immune
MARQUEURS
HBeAg +
ADN HBV +++
ALT = N
Foie = N
HEPATOCYTE
NON INFECTE
HBc/e Ag
HBV
HEPATOCYTE INFECTE
Phase de clairance immune
Hépatite chronique MARQUEURS
HEPATOCYTE
NON INFECTE
CTL
HBeAg +
ADN HBV +
ALT +++
Foie = HCA
perforine
Fas
HBc/e Ag
HBV
HLAI
HEPATOCYTE INFECTE
« Phase de rémission »
Portage inactif de l’Ag HBs
MARQUEURS
HBeAg anti-HBe +
ADN HBV < 104 /mL
ALT = N
Foie = rémission
NON INFECTED
HEPATOCYTE
HBs Ag
HEPATOCYTE INFECTE
ONCOGENESE
REACTIVATION
virus sauvage ou
mutant pre-core
Clairance de l’AgHBs
HEPATOCYTE
NON INFECTE
MARQUEURS
HBsAg anti-HBc +
Anti-HBs +/HBV DNA - but PCR +
HEPATOCYTE INFECTE
ONCOGENESIS
OCCULT INFECTION
Histoire naturelle
de
l
’
h
é
patite
B
Acute infection
Lee, N Engl J Med 1997
Lok , Hepatology 2001
guérison
Chronic infection
Chronic hepatitis
Immune tolerance
Wild type virus (HBeAg
( HBeAg+)
+)
Pre--core mutant (HBeAg
Pre
( HBeAg--)
Inactive carrier
Reactivation
Cirrhosis
30-50 ans
Hepatocellular carcinoma
Histoire naturelle de l’hépatite
chronique B (virus sauvage)
Objectifs du traitement
Améliorer les lésions hépatiques et réduire
le risque de cirrhose, d’IHC et de CHC
? Evaluation du TTT:
?
§ Histologique : PBH
§ Virologique : diminution puis négativation de la
CV
§ Biologique : normalisation de transaminases
§ Sérologique : séroconversion anti-HBe
Stratégies thérapeutiques
Traitement de durée limitée
pour une réponse prolongée
Intérferon
Action antivirale et immunomodulatrice
Traitement de longue durée
pour une réponse maintenue
Analogues nucléosidiques
Action antivirale
Indications thérapeutiques
Hépatite chronique active / fibrose sévère
? PBH indispensable avant traitement
? > ou = A2/F2
?
TA ??
PCR HBV +
PBH A2 ou F2
= Hépatite chronique active
TTT
TA normales et PBH < A2
ou F2
PCR HBV +++
= tolérance immune
Pas de TTT
surveilance
Traitement : molécules
Interféron standard et pégylé
? Analogues nucléosidiques :
?
§ Lamivudne (Zeffix®)
§ Adéfovir (Hepsera®)
§ Entécavir (Baraclude®)
Traitement
interferon standard
?
AgHbe +
§ 20 à 40 %
séroconversion Hbe
?
AgHbe –
§ Idem mais nécessite
un ttt plus long
Méta analyse de 15 études
1992-1996
Traitement
lamivudine
?
?
?
?
Analogue nucléosidique
Inhibe directement l’ADN polym érase du VHB
Inhibe à plus forte dose la transcriptase inverse du
VIH
Efficacité démontrée par plusieurs études
randomisées /AgHbe +
§
§
§
§
?
16% de séconversion Hbe à 1 an, :
27% à 2 ans
40% à 3 ans
50% à 5 ans
per os, tolérance excellente, action rapide
Traitement
lamivudine/résistance
?
Inconvénient : résistances
§
§
§
?
24% à 1
38% à 2
50% à 3
an
ans
ans
Mutation YMDD (la plus fréquente)
§ rtM204V/I
§ apparition favorisée par une forte réplication
virale
Traitement
lamivudine/résistance
Diagnostic précoce ++
? Surtout si fibrose sévère ou cirrhose
?
§ Risque de décompensation
?
Une augmentation d’un log de la CV doit
faire suspecter une résistance
§ Recherche YMDD
§ Modification du traitement
?
Précède la cytolyse hépatique
Traitement
adéfovir
Analogue nucléotidique de l’adénosine
monophosphate
? Inhibiteur compétitif de l’ADN polymérase
du VHB
? Posologie 10 mg/j
? Tolérance excellente
?
Traitement :
entécavir
Analogue nucléosidique de la guanosine
? Inhibe la polymérase virale
? Réduit le taux d’ADN superenroulé
?
?
?
?
?
Efficace sur mutants YMDD
Bonne tolérance
0.5 mg à 1 mg/jour
Actuellement en première intention
Traitement
adéfovir/patients résistants à la
lamivudine
Efficace sur VHB résistant à la lamivudine
(YMDD)
? A débuter rapidement si fibrose sévère ou
cirrhose
? Préférer association aux « switch » en cas
de résistance
? Incidence de résistances :
?
§ 0 à 1 an / 2.5% à 2 ans / 5.9% à 3 an
Associations thérapeutiques :
interferon + lamivudine
AgHBe -
AgHBe +
Pas de bénéfice évident de l’association
Associations thérapeutiques :
adéfovir et lamivudine
?
Adéfovir + lamivudine vs lamivudine
§ Pas de différence en terme de réponse
biochimique et virologique
§ Plus de mutation YMDD si monoth érapie (20%
vs 2%)
Traitement :
emtricitabine (FTC)
Analogue nucléosidique
? Structure voisine de la lamivudine
? Efficace sur VIH et VHB
?
Études phase III en cours
? Résistance si mutation YMDD
?
Traitement :
ténofovir
?
?
?
?
Analogue nucléosidique
Structure voisine de l’adéfovir
Efficace sur VIH et VHB
Action anti virale plus puissante / adéfovir
Facteurs prédictifs de réponse
Transaminases élevées (>3 N)
? Score d’activité histologique élevé >2
? CV virale faible < 107 cp/ml
?
?
Génotype A associé à meilleure r éponse à
l’interféron
Durée du traitement
?
InterferonPEG
§ AgHBe + : 24 semaines
§ AgHBe - : 48 semaines
?
Lamivudine/ Adéfovir/ Entécavir
§ Pas de durée établie, à vie?
§ 3 à 6 mois après séroconversion HBe
Traitement préventif
?
?
Vaccination +++
Traitement préventif avant chimiothérapie
ou immunosuppression longue et profonde
des hépatites chroniques B non actives et
portage de l’antigène Hbs : lamivudine
Conclusion
?
Progrès importants car nouveaux antiviraux
?
Avenir
§ Nouveaux antiviraux en cours de
développement
§ Associations thérapeutiques