Sd de Prader Willi et d`Angelman : del(15

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE1 – Dr A RECEVEUR - Syndromes microdélétionnels
Syndromes microdélétionnels
1 Généralités
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Syndromes microdélétionnels : Perte de segment chromosomique de 500kb à
4Mb, non décelable par les techniques classiques de cytogénétique.
1970 : 1ère utilisation des bandes. Résolution de 400 à 550 bandes.
1976 : chromosomes en prométaphase par YUNIS. Haute résolution (1200 à 2000
bandes). Définition des syndromes micro-délétionnels (< 5Mb).
1986 : (Schmickle) → Notion des gènes contigus. Perte de différents gènes
proches physiquement dans la région délétée, responsable de chacun des signes
cliniques. Ex : Syndrome de WAGR (Wilms (néphroblastome), Aniridie, anomalie
Génitale, Retard mental) → gènes : WT1, PAX6, WT1.
/!\ Notion fausse pour d'autres syndromes :
o Syndrome monogéniques (Williams, Di George, Angelman…) avec haplo
insuffisance (l'absence d'un des 2 gènes provoque la pathologie).
o Syndrome faisant intervenir un évènement secondaire sur l'autre allèle.
o Syndrome faisant intervenir des gènes soumis à l'empreinte génomique.
2 Mécanisme des microdélétions
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Recombinaison homologue non allélique (NAHR) entre des segments répétés
spécifiques d'une région = délétion ou duplication.
Structure particulière responsable : LCR (Low Copy Repeat) ou duplicon. Ce sont
des séquences répétées de 10 à 400kb, en nombre variable, d'où des échanges
inégaux possibles avec un risque de cassure donc de délétion.
53% de l'ADN correspond à des séquences répétées.
3 Diagnostic
Association :
o Retard mental ou de langage ou des acquisitions.
o Dysmorphie cranio-faciale
o Malformation
- 2 types de syndrome micro-délétionnel sont décrits :
o Interstitielle ou péricentrique.
o Subtélomérique (TTAGGG).
- Rem : une 50aine de syndromes micro-délétionnels sont connus à ce jour.
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4 Les microdélétions interstitielles
4.1 Sd de Di George : del(22q11.2)
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Syndrome vélo cardio facial décrit par Schprintzen (78).
Freq 1/400
Gènes : TUPLE 1 et TBX1
Grande variabilité +++ Inter et intra familiale.
Clinique :
o Dysmorphie faciale caractéristique bien que discrète ;
 Fente palpébrale de petite taille, télécanthus.
 Philtrum court, petite bouche, micrognathie.
 Oreilles mal ourlées et basses implantées.
 Pointe du nez bulbeuse.
o Cardiopathie conotroncale (tétralogie de Fallot, CIV…).
o Hypoplasie thymique (absent ou petite taille → risque infectieux) et des
parathyroïdes (→ hypocalcémie ± retentissement cardiaque).
o Insuffisance vélaire / fente palatine.
4.2 Sd de Williams et Beuren : del(7)(q11.23)
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« Cocktail party Sd » : faciès d'elfe.
Retard mental (QI 55-60), hyperactivité, contact social facile et familier.
Dissociation entre les capacités verbales et cognitives avec un langage préservé et
fluent comparativement au niveau intellectuel.
Cardiopathie : sténose aortique supra-valvulaire (75%).
Hyperacousie.
Clinique :
o Hypercalcémie néonatale transitoire.
o Dysmorphie faciale :
 Hypoplasie des malaires.
 Paupières supérieures et joues pleines.
 Narines antéversées.
 Lèvres épaisses.
 Philtrum long.
 Yeux clairs, iris stellaire.
Il s'agit d'un sd des gènes contigus : 1.6Mb.
16 gènes candidats :
o Elastine (ALN)
o LIMKinase (LIMK1)
o Syntaxine 1A (STX1A)
Une haplo-insuffisance du gène de l'élastine explique les signes cardiaques et
dysmorphiques (atteinte du tissu conjonctif), mais pas les autres signes ; il y a donc
une implication d’autres gènes.
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4.3 Sd de Smith Magenis : del(17p11.2)
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1/25 000
Sd des gènes contigus lié à une haplo-insuffisance ou à une mutation de plusieurs
gènes dont RAT 1 (Retinoïc Acid induced 1).
Clinique :
o Retard mental avec retard de langage constant.
o Hyperactivité.
o Accès de colère intense.
o Auto-agressivité ++
o Troubles du sommeil (75%), endormissement précoce mais activité nocturne
importante (inversion du cycle de la mélatonine).
o Dysmorphie faciale discrète :
 Hypoplasie malaire.
 Racine du nez large, nez retroussé.
 Bouche en chapeau de gendarme.
 Myopie sévère.
 Doigts des mains et de pieds courts et carrés.
4.4 Sd de WAGR : del(11p13)
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Clinique :
o Tumeur de Wims = néphroblastome
o Aniridie
o Anomalie génito-urinaires
o RM
4.5 Sd de Prader Willi et d'Angelman : del(15)(q11q13)
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PW Sd
A Sd
Délétion
70%
70%
DUP (disomie uni parentale)
Mat 25%
Pat 5%
Mutation génique
0%
20%
Mutation du CE (centre d'empreinte)
< 5%
< 5%
Empreinte génomique parentale :
o Phénomène physiologique concernant quelques dizaines de gènes chez les
mammifères, et conduisant dans des conditions normales à l'expression
d'une seule des copies parentales de chaque gène : soit pat, soit maternel.
o Marque épigénétique apposée dans certaines régions d'un génome qui
inactive l'expression des gènes situés dans ces régions par méthylation.
o Anomalie d'empreinte → Syndromes malformatifs.
o Découverte au cours des années 90.
Rem : en cas de correction de trisomie, on peut se retrouver avec une DUP.
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Deux cas lié à des microdélétions au niveau du chromosome 15 del(15)(q11q13) :
o Syndrome de Prader willi : se fait sur le chromosome paternel.
o Syndrome d’Angelman : se fait sur le chromosome maternel.
Clinique (sd Prader Willi 15q11q13) :
o Région de 2Mb, plusieurs gènes candidats : SNRPN et Necdin
o Corrélation phénotype / génotype
o Petite taille, hypotonie, RCIU
o Dysmorphie faciale :
 Coins de bouche tombants.
 Fentes palpébrales anti mongoloïde.
o Hypogonadisme, micro pénis, cryptorchidie.
o Obésité généralisée.
o Retard mental, trouble du comportement.
o 3 phases caractéristiques de ce syndrome :
 Hypotonie chez les NN qui ont un cri faible et une hypothermie.
 Hyperphagique : vers 1 ou 2 ans avec un appétit vorace et des
troubles du comportement en rapport.
 Ado / adulte : problèmes liés à l'obésité + problèmes psy.
Clinique (Sd Angelman 15q11q13) ; gène UBE3A :
o Dysmorphie faciale : microcéphalie, macrostomie, dents écartées.
o Ataxie, convulsions (80%), hypotonie.
o Retard mental sévère, peu ou pas de langage.
o Paroxysme de rires prolongés.
o Hyperactivité et trouble du sommeil.
4.6 Autres micro-délétions interstitielles
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Langer Giedon : del(8)(q24.11), gène TRP1 et EXT1.
Rubinstein Taybi : del(16)(p13.3)
Alagille : del(20)(p11.23)
5 Microdélétions des régions subtélomériques
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5% des retards mentaux non étiquetés sont dans les régions télomériques. L'ADN
télomérique humain est composé d'un hexamère TTAGGG répété n fois.
Présence de séquences répétées spécifiques de 100 à 300 kb.
Elles sont caractérisées par une variabilité de la taille :
o Soit par une malségrégation d'une translocation cryptique.
o Soit par misappariements des régions répétées télomériques.
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5.1 Sd de Wolf Hirschhorn : del 4p16.3
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Fréquence 1/50 000
Clinique :
o Retard mental sévère
o Dysmorphie faciale : microcéphalie avec hypertélorisme ± dilochocéphalie
(aspect de casque de guerrier grec).
o Epilepsie importante.
o Cardiopathie.
o Malformation rénale / fossette sacro coccygienne / pied bot.
Cytogénétique :
o Microdélétion de novo ++
o Origine paternelle du chromosome 4.
o Possibilité de translocation déséquilibrée de novo.
o Transmission déséquilibrée d’une translocation le plus souvent la
t(3,8)(p16,p23).
o Région critique est la WHSCR-1 de 165kb au sein de laquelle existent 3
gènes candidats : WHSC1, WHSC2 et LEMT1.
o Le syndrome serait lié à une haplo-insuffisance des gènes.
5.2 Sd du cri du chat : del 5p15.2
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Fréquence 1/20 000 à 1/50 000
Clinique :
o Cri en néonatal ressemblant à un miaulement
o Retard mental et retard de croissance important.
o Dysmorphie : microcéphalie, hypertélorisme, épicanthus, rétrognathisme,
visage lunaire, malocclusion dentaire.
o Hypotonie en période néonat remplacée par une hypertonie avec des
réflexes vifs et une démarche spastique.
Cytogénétique :
o De novo ++
o Ou transmission déséquilibrée d'une translocation ou d'une inversion
péricentrique.
5.3 Sd de Miller Dieker ou Lissencéphalie type 1 : del 17p13.3
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Fréquence : 0.012/1000
Clinique :
o Prénat : hydramnios, diminution mouvements fœtaux, RCIU, lissencéphalie
liée à une agyrie.
o Retard mental sévère.
o Crises convulsives.
o Dysmorphie : rétraction temporale, narines antéversées, micrognathie, lèvre
sup longue et fine.
Cytogénétique : de novo, ou transmission déséquilibrée.
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5.4 Monosomie 1p36.13p36.33
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Fréquence : 1/10 000 à 1/5000
Clinique :
o Hypotonie.
o Retard mental sévère (QI < 60).
o Langage peu développé.
o Epilepsie souvent jugulable.
o Automutilation +++.
o Dysmorphie : microcéphalie, hypotélorisme, yeux enfoncés, sourcils épais
bas et horizontaux, petite taille, RCIU, petite bouche avec coins tombants.
o Malformation cardiaque, oculaire et auditive.
Cytogénétique : microdélétion interstitielle et terminale.
6 Méthodes d'étude
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Cf cours dédiés !
CGH-array (hybridation génomique comparative) :
o Méthode moléculaire qui permet d'explorer simultanément et sur tout le
génome les déséquilibres chromosomiques.
o Une puce à ADN « array » est constitué de fragments d'ADN immobilisés sur
un support solide selon une disposition ordonnée (qq dizaines à plusieurs
milliers de « spots »).