Exemples de design basé sur le pharmacophore

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Modélisation moléculaire: Introduction Hiver 2007
Exemples de design basé sur le pharmacophore
Dans des études sur les céphalosporines, des composés analogues ont été
préparés (la double liaison avait été déplacée): aucune activité antibiotique.
Modélisation moléculaire: Introduction Hiver 2007
Hypothèse de travail: la stéréochimie de la pénicilline (fonction COOH)
connue des structures obtenues par RX, mais dans les céphalosporines la
stéréochimie n’avait pas été établie; configuration responsable de l’activité
biologique?

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Modélisation moléculaire: Introduction Hiver 2007
Hypothèse de travail: la stéréochimie de la pénicilline (fonction COOH) et
les céphalosporines est la même
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Hypothèse de travail: l’inactivé biologique a été ensuite attribuée à la
stabilité du noyau lactame….

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Modélisation moléculaire: Introduction Hiver 2007
Hypothèse de travail: les aspects géométriques: similarité entre la
pénicilline et la céphalosporine inactive…
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Hypothèse de travail: la pyramidalité de l’azote: dans la Delta-2 l’azote est
planaire, au contraire de la pénicilline et la Delta-3; l’activité biologique a été
ensuite attribué à la réactivité de l’amide du lactame….

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Modélisation moléculaire: Introduction Hiver 2007
Hypothèse de travail: avec le développement du thienamycine avec des
propriétés antibactériennes, et le Delta-1 thienamycine sans aucune activité
biologique, l’hypothèse de la pyramidalité a été infirmée…
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Hypothèse de travail: en même temps les propriétés antibactériennes des
autres béta-lactames similaires ont infirmé l’hypothèse de la pyramidalité
Actif Actif Inactif

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Hypothèse de travail: la conformation bioactive des pénicillines? Les
conformères du Penam bicycliques: mouvements de pseudorotation….
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Hypothèse de travail: la conformation bioactive des pénicillines? Deux
conformères peuvent être retrouvés dans les études de cristallographie.
D’après des études de modélisation moléculaire, les conformère
pseudoaxial est plus stable de 2.9 kK/mol