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séquençage aux techniquesde détec-
tion spécifiquedemutations.Trois
troussescommercialiséesne permet-
tentd’analyserqu’unnombrelimité
de mutations.Lescinq mutationsles
plus fréquentessontsystématiquement
exploréesdanspresquetous leslabo-
ratoirescarellesrendentcompteàelles
seulesde plus de 80%descasde FMF
danslespopulationsàrisque.
La découvertededeux mutationssigne
undiagnostic«positif »,sous réserve
de confirmation quecesdeux muta-
tionsne sontpasportéesparle même
chromosome (casdesallèlescomplexes).
Cephasage peut sefaireaisémentpar
l’analysedel’ADN parental. Silesdeux
mutationssontalléliques(en cis),la
confirmation génétiquedudiagnostic
de FMF impliquel’identification d’une
troisième mutation sur l’autrechro-
mosome (en trans). La non détection de
deux mutationsparl’utilisation d’un
test génétiquelimitéàuncriblage par-
tiel dugène MEFV ne doitpasêtre
considérée comme untest «négatif ».
Danscecas,le test doitêtreinterprété
comme «non contributif »,etle dia-
gnosticde FMF ne peut êtreformelle-
mentexclu.
L’analysedugène est précieuseprin-
cipalementdanslesformespauci
symptomatiques.Beaucoupdiscutent
l’intérêtdutest génétiquedansles
populationsnon méditerranéennesen
raison dufaible taux de découvertede
mutationschezcespatients.Chezles
non atteints,certainsprônentl’ana-
lysedetous lesmembresde lafratrie
lorsquelediagnosticest confirmé
génétiquementchezle propositus.
D’autressuggèrentde testerde façon
systématiquetous lescouplesd’ori-
gine juivenon ashkénaze,arménienne,
arabeouturque,en raison dutaux par-
ticulièrementélevé(1sur 3à1sur 10)
de porteurs sainsdanscespopulations.
L’intérêtde testerlesnon atteints est
lasurveillance,notammentde lafonc-
tion rénale,avantl’apparition poten-
tielle dessymptômes.Cetteindication
dépassemalheureusementlespossibi-
litésfinancièresetorganisationnelles
de laplupart deslaboratoires.Acette
limite,serajoutenaturellementune
dimension éthique. Iln’yapasde
consensus quantàlaconduiteàtenir
dansle casde découvertefortuited’une
aétérépertoriée dansle registreinter-
netdesmutationsauto-inflammatoires
(Infevers):http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers/
[19].Ilconvientde noterquetous les
variants dugène n’ontpasle même
effetsur le tableaucliniquedespatients.
Pour une bonne interprétation dutest
génétique,il faut différencier:
LES MUTATIONS PATHOGÈNES
L’exemple type est M694Vdans
l’exon 10,transformantlaméthionine
en position 694 en valine. Bien qu’il
n’yaiteuencoreaucune étude fonc-
tionnelle,laquasi-systématiqueasso-
ciationd’untableautypiquedeFMF
aveccettemutation lorsqu’elle est en
double dose,permetd’affirmerqu’il
s’agitd’une mutation vraie. La grande
majoritédesmutationsFMF est ponc-
tuelle,de type substitution. Acejour
n’ontétérapportéesquetroispetites
délétionsne décalantpasle cadrede
lecture,etune mutationaboutissantà
lacréation d’uncodon stop (Y688X).
LES MUTATIONS ÀFAIBLE PÉNÉTRANCE
OU POLYMORPHISMES FONCTIONNELS
Ils’agitde variants plus oumoins
associésàune symptomatologie de
FMF.Ilsontune prévalenceélevée dans
lapopulation générale. E148Qdans
l’exon 2dugène MEFV faitcouler
beaucoupd’encre. Cevariantest alter-
nativementconsidérécomme une muta-
tion vraie ouunpolymorphisme.
Despolymorphismessimples,chan-
geant(R202Q)ounon (P706P)l’acide
aminé codé,ontaussiétédécrits dans
le gène MEFV.
Lediagnosticmoléculaire
Letest génétiqueconstitueleseul
élémentbiologiquespécifiquedela
maladie périodiqueetdevraitpro-
gressivementsesubstitueràde grosses
explorationslourdesetcoûteuses,et
pourraitsefairedeplus en plus tôt
dansl’évolution de lamaladie. Il
faut cependantsoulignerquel’outil
moléculairen’apasrévolutionné le
diagnosticde laFMF autantqu’on
l’attendait.
Iln’yapasde méthode consensuelle
àcejour.Lesstratégiesmoléculaires
dépendentdeshabitudesetdusavoir-
fairedeslaboratoires,allantducri-
blage exhaustif de certainsexonspar
FMF génétiquenon exprimée clini-
quementchezunindividu:faut-il
traiterousimplementsurveiller?
Diagnosticprénataletpré-implanta-
toirenesontnaturellementpasindi-
quésdanscettepathologie,quibien
quetrèsinvalidante,n’obèrepasde
façon majeurelepronosticfonctionnel
dupatient,etquibénéficie d’untrai-
tementtrèsefficace.
Corrélationsphénotype-
génotype
Degrandesvariationspeuventexister
danslaprésentation cliniquedes
patients,non seulemententredes
maladesde différentesorigineseth-
niques,maisaussidemême génotype
MEFV,voireausein d’une même
famille. Cesdifférencespeuventêtre
en partie expliquéesparl’hétérogénéité
génétique(alléliqueetde locus),les
gènesmodificateurs,etlesfacteurs
environnementaux.
Touteslesmutationsdansle gène
MEFV n’ontpasuneffetpathogène
équivalent.La mutation M694Vest
réputée laplus sévère(âge de début
plus précoce,plus de signesarticulaires
etcutanés,risqueimportantd’amy-
loserénale). Cetteobservation aété
répétitivementfaitechezlesjuifs,les
Arméniens,etlesarabes.L’association
de M694Vàune forme plus gravede
lamaladie est controversée chezles
Turcs.V726AetE148Qontglobale-
mentuneffetmodéré.
Desanalysesde liaison génétiquedans
une population turqueontmontré
l’existencedefamillesFMF non liées
augène MEFV [1].Cetteétude initiale
n’ajamaisétésuivie de ladécouverte
dugène en causedanscesfamilles.
Alalueur desdonnéesrécentes,il est
possible quecespatients souffrent
d’une autrefièvrepériodique.
Lesgènesmodificateurs sontdesfac-
teurs génétiquesàeffetmodéréquine
sontpasindispensablespour lasur-
venuedelamaladie. Deux équipes
françaisesontmontrél’existencede
gènespouvantinfluencerl’évolution de
lamaladie indépendammentde MEFV.
MICA (MajorHistocompatibility
Complexclass Ichain A)etforme cli-
niquedelamaladie :L’effetde M694V
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