Pharmacologie des autacoïdes

Pharmacologie des autacoïdes
Sérotonine
Monoxyde d’azote
Histamine
Prostaglandines
Dr. Karine TITIER
Laboratoire de Pharmacologie
Définition
Transmission chimique : 3 types de messagers
• Autacoides (hormone locale, cytokines)
• ont pour origine des cellules éparses, ne formant pas un organe
distinct
• agissent à courte distance, par contiguité sans connexion vraie, ou à
moyenne distance véhiculées par le sang
• ont une action de rapidité et de durée variables
• ont comme cible des effecteurs ou des cellules isolées
– Sécrétion autocrine : cellule cible identique à cellule d ’origine
– Sécrétion paracrine : cellule cible différente
• Neuro-médiateurs (acétylcholine, dopamine, adrénaline)
• ont pour origine des neurones
• agissent à courte distance, au niveau de structures spécialisées : les
synapses
• ont une action rapide et brève
• ont comme cible des neurones ou des effecteurs (cellules ou organes
qui exécutent les messages)
• hormones
• ont pour origine les cellules sécrétrices des glandes endocrines ou
des neurones (neuro-hormones)
• agissent à longue distance après avoir été véhiculées par le sang
• ont une action lente et prolongée
• ont comme cible des effecteurs
I- Domaine sérotoninergique
Constitué de l ’ensemble des cellules susceptibles de
libérer de la
Neuromédiateur
- Mésencéphale (faisceau médian du
sétonine ou 5 HT
(hyroxytryptamine)
télencéphale, ascendant : terminaisons dans
le cortex, système limbique et l’hippocampe,
l ’hypothalamus et faisceau bulbo-spinal,
descendant)
- Epiphyse
hormone locale
- Cellules entero-chromaffines
- Plaquettes
Transmission de l ’information
• Synapse
Tryptophane (TP)
Tryptophane
(TP)
5 OH-tryptophane
MAO
Sérotonine
Acide 5 hydroxy-indolacétique (5-HIAA)
ATP
R
• Autacoide
• même processus de formation et de dégradation
• Cellules enterochromaffines :
– Libérée localement par la cholecystokinine
• Plaquettes
– captent activement la setotonine circulante
– la libèrent lors de leur dégradation
Récepteurs
• 5HT 1
• Couplage : inhibition de l ’adenylate cyclase
• Localisation : SNC
• Effets :
– Type A :
» Humeur, sommeil, saciété, cycle thermique
» Agoniste (buspirone), traitement anxiété
– Type B :
» comportement
– Type D :
» Vasoconstriction
» Agoniste (ergotamine, tryptans), traitement de la migraine
• 5HT 2
• Couplage : stimulation de la phospholipase C
• Type A
– Localisation : plaquettes, muscles lisses, cortex
– Effets : aggrégation plaquettaire, contraction muscle lisse,
vasodilatation/vasoconstriction
– Physiopathologie : hallucination, asthme, thromboses
– Agoniste : LSD
– Antagonistes : antimigraineux (méthysergide), neuroleptiques
(clozapine)
• Type B
– Localisation : estomac
– Effets : motricité gastrique
• Type C
– Localisation : plexus choroides
– Effets : sécrétion LCR
• 5HT 3
• Localisations : SNC, centres de vomissement, terminaisons
nerveuses libres
• Physiopathologie : vomissements, douleurs
• Antagonistes : amtiémétique (sétrons)
• 5HT 4
• Couplage : stimulation adenylate cyclase
• Localisations : hippocampe, tube digestif
• Effet : péristaltisme intestinal
Rôles physiopathologiques
Hallucinations
Dépressions
psychiques
Hypofonctionnement serotoninergique
Vomissements
Stimulation recepteurs serotoninergiques du centre de vomissements
Inflammation
Migraines
Zone de sensibilité particulière au niveau du tronc cérébral à
différents facteurs déclenchants (aliments, stress, hormones….) :
Libération serotonine à partir des plaquettes et neurones hyperactifs
- Stimulation des fibres nociceptives, libération de médiateurs
inflammatoires autour des vaisseaux cérébraux
- A phase initiale de vasoconsriction (aura), succède une phase de
vasodilatation douloureuse
+ Action sur centre de vomissement et sur intestin : troubles digestifs
accompagnant la crise
Médicaments
agonistes
Sérotoninomimétiques
sérotoninergiques
Directs
5 HT-1A : anxiolytiques
5 HT-1D : antimigraineux
5 HT-4 : régulateurs digestifs
Indirects
Synthèse ↑ :
Dégradation ↓ : IMAO A
Recapture ↓ : IRS (5 HT-1B)
antagonistes
Sérotoninolytiques
Antisérotoninergiques
Directs
5 HT-2 : neuroleptiques et
antimigraineux (fond)
5 HT-3: antiémétiques (sétrons)
Indirects
Sérotoninomimétiques
Substances capables de provoquer la stimulation des récepteurs
sérotoninergiques
• Directs
Substances douées d ’affinité et d ’efficacité pour les récepteurs
sérotoninergiques
• 5 HT-1A
– Buspirone (Buspar ®), anxiolytique, agoniste partiel
• 5 HT-4
– Provoquent vidange gastrique, régularisent la motricité intestinale
– Métoclopramide Primpéran® : aussi dopaminolytique
• 5 HT-1D
– Vasoconstricteurs, not. cérébraux, mais non élective (effets
secondaires)
– traitement de la crise de migraine (v.o ou spray nasal)
» Ergotamine : aussi alpha adrenergique (vasoconstrition
importante, fibrose rétropéritonéale)
» Dihydroergotamine : moins constrictive, mieux tolérée
» Tryptans : les plus sélectifs et mieux tolérés
Effet non constant chez tous les patients
Dépend de l ’intervalle entre le début de la crise et
l ’administration
Sumatriptan Imigrane®, zolmitriptan Zomig®, naratriptan
Naramig®
 Tous les 5 HT-1D sont susceptibles d ’avoir pour effet indésirable une
vasoconstriction génératrice d ’angor et d ’infarctus
• Indirects
Substances capables d ’augmenter la quantité de sérotonine disponible
•
augmentation de la synthèse cérébrale
– Précurseur (tryptophane, arrêté), pas d ’application
• inhibition du catabolisme
– IMAO A : toloxatone Humoryl® et moclobémide Moclamine®
• Inhibition de la recapture (5 HT-1B)
– Antidépresseurs imipraminiques : aussi A, DA, HA, M
– Antidépresseurs IRS :
» Syndrome sérotoninergique (IMAO ou intox)
» Fluoxetine Prozac®
• Synthèse et recapture
– Fenfluramide Isoméride® ponderal® :provoque la saciété
– Effets secondaires : HTA pulmonaire  interdit
Sérotoninolytiques
Substances capables d ’inhiber le fonctionnement du système sérotoninergique
• Directs
Substances douées d ’affinité mais dépourvues d ’éfficacité pour les
récepteurs sérotoninergiques
• 5 HT-2
– Neuroleptiques atypiques
» Aussi dopaminolytiques
» Action sur les symptômes déficitaires
» Clozapine Leponex®, risperidone Risperdal®...
– Antimigraineux
» Traitement préventif
» Pizotifen Sanmigran®, méthysergide Desernyl®, oxétérone
Nocertone®
• 5 HT-3
– Chimiothérapie toxique pour les cellules intestinales : libération
sérotonine  vomissements incoercibles
– Sétrons : bloquent les récepteurs sérotoninergiques du centre de
vomissement : puissants anti-émétiques (perf ou v.o)
– Réservés à cette indication et aux suites d ’intervention
chirurgicale
– Ondansétron Zophren®, granisétron Kytril®
II- Monoxyde d’azote NO
Neuromédiateur
- Terminaisons présynaptiques neuronales
SNC (crevelet, hippocampe, bulbe olfactif)
NO
- Terminaisons présynaptiques des fibres
centrifuges postganglionnaires du SNA
NANC (tube digestif, vessie, organes
génitaux, rétine, surrénales)
Hormone locale
- Cellules endothélium vasculaire
- Plaquettes, osteoblastes et ostéoclastes,
macrophages et neutrophiles, fibroblastes
Transmission de l ’information
NO
Arginine
NO synthétase
Constitutive
- cytosol des neurones et des cellules de
l’endothélium vasculaire
Inductible
- cytosol de nombreuses cellules
- activité permanente, rôle physiologique
- activité intermittente, rôle
physiopathologique
- libération NO durée brève,
- libération NO prolongée,
- activée par Ca-calmoduline :
- indépendante du système Cacalmoduline
- stimulation de récepteurs :glutamate,
acétylcholine, bradykinine, substance P, ADP
- stimulations mécaniques ou chimiques
- activité induite par cytokines et des LPS
bactériens
• Fonctionnement
• NO se forme à la demande : pas de stockage
• Franchit les membranes cellulaires par diffusion
• Action à courte distance :
– Membrane post synaptique des effecteurs
– Cellules voisines par contiguité
• Catabolisme
• Gaz : peut diffuser dans l ’organisme
• Capté par des transporteurs :
– limite sa toxicité
• En cas de libération massive : mécanisme saturé
– Fixation sur proteines (nitrosylation) provoquant des lesions cellulaires
• Transformé en nitrites (oxydation) puis en nitrates
Récepteur
• NO active
• Guanylate cyclase
• Second messager : guanidyl mono phosphate cyclique (GMPc)
• GMPc :
–
–
–
–
Agit sur des canaux ioniques
Phosphorile des proteines kinases (muscle lisse, plaquettes)
Stimule des phosphodiesterases (cœur, hippocampe)
Inhibe des phosphodiesterases (cœur, plaquettes)
Effets et rôles physiologiques
centraux
Modulation de la transmission prolongée et mémoire à long
terme, nociception, appétit
végétatifs
Vidange gastrique, érection
vasculaires
Vasodilatation et régulation de la circulation locale, en cas de
forte production hypotension
diminution de la prolifération cellulaire endothéliale
plaquettaires
immunitaires
Diminution de l ’adhésivité et de l ’aggrégabilité
Activation des macrophages et leucocytes; apoptose
Rôles physiopathologiques
Chocs septiques
Excès de production du au toxines bactériennes,
responsable du collapsus
Athérogénèse
thrombogénèse
En cas d ’hypercholestérolémie, de diabète et d ’HTA il
est supposé un déficit de NO qui favoriserait la
vasoconstriction, la prolifération endothéliale et
l ’agrégation plaquettaire
Dégénération et mort
neuronale
Production excessive suite à l ’hyperstimulation
glutaminergique, l ’excitotoxicité et la formation de
radicaux libres, supposée en cas d ’ischémie cérébrale
NO-mimétiques
Substances capables d ’entraîner la stimulation des récepteurs du NO
(agoniste)
• NO
• Administré dilué dans l ’air inspiré
• Provoque une vasodilatation pulmonaire au niveau des alvéoles
ventilées
• Utilisé
– dans l ’hypertension artérielle pulmonaire, not. néonatale
– syndrome de détresse respiratoire de l ’adulte
• Donneurs NO
Substances qui libèrent du NO dans l ’organisme
• Nitroprussiate de sodium
– Perfusion, action immédiate et brève (transforamtion en thiocyanates)
– Vasodilatation généralisée et chute de tension
– Indiqué :
» Poussées hypertensives aigues
» insuffisances cardiaques avec résistances périphériques élevées
» Hypotension chirurgicale contrôlée
• Nitrates organiques
– Trinitroglycérine Trinitrine® , effet immédiat et ses dérivés à action
prolongée (isosorbide…)
– ils donnent naissance au NO en présence de radicaux SH (cysteine,
glutathion)
– Relâchement généralisé des muscles lisses viscéraux et vasculaires
– Indication :angine de poitrine
» crise, voie sublinguale
» Préventif, v.o
– Effets indésirables
» Migraines (vasodilatation cérébrale)
» Flush (vasodilatation de la face et du cou)
» chute tensionnelle (prise en position couchée)
• Molsidomine et linsidomine Corvasal®
– minsidomine : métabolite actif du molsidomine
– Ne demande pas de radicaux SH
– Per os, traitement de fond de l ’angor
NO-lytiques
• Inhibiteurs de la NO-synthétase
• Voie de recherche intéressante
– chocs septique
– Ischémie cérébrale
– Affections neurodégénératives ...
• pas de molécule utilisable à l ’heure actuelle
III- Domaine histaminergique
Constitué de l ’ensemble des cellules susceptibles de
libérer de l ’
Neuromédiateur
- Hypothalamus (axones se terminent
dans le cortex et le troc cérébral)
histamine
hormone locale
- Mastocytes : cellules isolées
incluses dans la plupart des
tissus, principalement
- poumons, peau, estomac(rôle
dans sécrétion gastrique), sang
(PNB)
-
Transmission de l’information
• Synapse
Histidine
Histidine
decarboxylase
Histaminases
et N methyl transférases
Histamine
Acide imidazol-acétique et
méthyl-imidazole acétique
R
Complexe avec
proteine et héparine
• Autacoide
• Libération au niveau des mastocytes : dégranulation
• Cellules enterochromaffines :lors de l ’activation de la cascade
du complément (R sur membrane mastocytes)
• Par fixation spécifique des IgE
• Sous l ’action de certaines substances et médicaments, dits
histamino-libérateurs, par un mécanisme indépendant de la
présence de récepteurs (substance P, morphiniques, curares)
Récepteurs
• H1
• Couplage : phospholipase
• Localistaion : muscles lisse viscéraux et veinules
• Effets :
–
–
–
–
Contraction muscle lisse viscéral
Libération NO, relâchement muscle lisse vasculaire
Augmentation de la perméabilité vasculaire
Nociception (démangeaisons par stimulation des terminaisons libres
des nerfs sensitifs)
• Rôle physiologique : inflammation
• Rôle physiopathologique : allergie de type I (rhume des foins,
piqûres d ’insectes, urticaires, anaphylaxie)
• H2
• Couplage : adenylate cyclase
• Localistaion : estomac, coeur
• Effets :
– sécretion acide gastrique (stimulation)
– Tachycardie (chronotrope, inotrope positif)
• Rôle physiologique : sécrétion gastrique
• Rôle physiopathologique : ulcère peptique
• H3
• Localisation : cerveau
• Rôle physiologique : ?
Médicaments
agonistes
antagonistes
Histaminomimétiques
histaminergiques
Susceptibles d ’entraîner la
stimulation des récepteurs
histaminergiques
Histaminolytiques
Directs
H1
H2
Peu d ’intérêt en
pharmacologie Clinique
Béta histidine Serc® H3 :
vertiges de meiniere
Indirects
Histaminolytiques
Substances capables d ’empêcher ou diminuer les effets de la
stimulation des récepteurs histaminergiques
• Directs
Substances douées d ’une affinité mais dépourvues d ’efficacité pour les
récepteurs histaminergiques
• bloquants des R H1 : antihistaminiques H1
– Spécifiques H1
– Empêchent effets de l ’histamine mais pas sa libération
– Effets
» Périphériques :
- au cours des allergies, s ’opposent à la vasodilatation et à
l ’œdème, à la chute de tension et au choc anaphylactique
- suppriment le bronchospasme du à l ’histamine
» Centraux :
- variables selon le degré de passage de la BHE,
- effet sédatif important, anti-émétique et antivertigineux
- Effets plus nets en prévention qu ’en curatif
– Allergies :
» Composés passant peu la BHE
» Méquitozine Primalan®, cetirizine Zyrtec®, loratidine Clarityne ®
– Anti émétique et antivertigineux parfois comme hypnotiques et sédatifs
» CI en cas de conduite automobile et travail avec machines
» Prométhazine Phenergan®, alimémazine Théralène®,
diphénhydramine Nautamine®
– Bloquent d ’autres types de récepteurs, sérotoninergiques,
adrénergiques, muscariniques …
» Antihistaminiques plus ou moins spécifiques des récepteurs
H1 (attention toutefois aux effets atropiniques)
» Substances pour lesquelles les effets antihistaminiques sont
des effets secondaires : phénothiazines (dopaminolytiques
neuroleptiques) mais parfois utilisés comme
antihistaminiques avec les effets secondaires des
neuroleptiques
– Les H1- sont des dépresseurs du SNC même lorsque l ’effet
antihistaminique n ’est que secondaire
– CI chez le nourisson (favoriseraient la mort subite)
• Directs
• bloquants des R H2 : antihistaminiques H2
– Spécifiques H2
– Empêchent effets de l ’histamine mais pas sa libération
– Suppriment la sécrétion gastrique due à l ’histamine
– Cimétidine Tagamet®, ranitidine Azantac®
– Indications : ulcère gastroduodénal (traitement de 6 sem en cas de crise)
reflux gastro-oesophagien
– Peuvent entraîner une bradycardie
– Cimétidine est un inducteur enzymatique : nb associations CI
Sécrétion acide gastrique
_
M
Anti H2
+
H2
Prostaglandine
PGE2
Acth
gastrine
M
mastocyte
histamine
↓ secretion sans la
supprimer
totalement (autres
médiateurs)
• Indirects
Substances capables de diminuer la quantité d’histamine libérée
• inhibition de la synthèse
• Inhibition de la libération
– Stabilisateurs de membrane
– Utilisés à titre préventif :
» Asthme allergique, allergies digestives, urticaire chronique (v.o)
» Asthme allergique et allergies oculaires (voie locale)
» Cromoglycate Lomudal®
IV- Les prostaglandines
•
Eicosanoides : hormones locales pouvant se former potentiellement dans
n ’importe quelle cellule à partir des phospholipides membranaires
Phopholipase A2
Cyclo-oxygenases
thomboxane
prostacycline
prostaglandines
Lipo-oxygenases
leucotriènes
Rôles physiologiques et
pathologiques
• Sont impliquées dans de nombreux
processus
•
•
•
•
•
•
Inflammation
Agrégation (TXA2) - antiagrégation (PGI2)
Accouchement/contraction utérine
Maintien du débit/filtration rénale
anti-inflammation /cicatrisation
Gastro-protection
• Le thromboxane A2
• Origine
– plaquettes
• Effets pharmacodynamiques
– agrégation plaquettaire, vasoconstriction
• Rôle physiologique
– hémostases
• Rôle physiopathologique
– thromboses
• En pharmacologie
– Inhibition de sa formation par inhibition des COX
– Effet antiagrégant (prévention des thromboses, infarctus
du myocarde et accidents vasculaires cérébraux)
– Aspirine (50-300 mg/j) : inhibiteur irréversible,
contrairement aux autres AINS
• La prostacycline PGI2
• Origine
– endothélium vasculaire
• Effets pharmacodynamiques
– Inhibition de l’agrégation plaquettaire, vasodilatation
• Rôle physiologique
– Équilibre physiologique avec le TXA2
• Rôle physiopathologique
– libérée au cours de l ’inflammation aigue
• En pharmacologie
– Inhibition de sa formation par inhibition des COX
– Aspirine à forte dose : perte de ‘ action anti agrégante de
l ’aspirine
• Les leucotriènes
• Effets pharmacodynamiques
– Chimiotactisme et activation des macrophages
– Vasodilatation (sauf coronaire) et augmentation de la
perméabilité vasculaire
– Bronchoconstriction
• Rôle physiopathologique
– se forme au cours de l ’inflammation aigue et chronique,
not. au cours de l ’asthme
• Les prostaglandines
• PGD2
– Origine : mastocytes
– Effets pharmacodynamiques : inhibition de l ’agrégation
plaquettaire, vasodilatation
– Rôle physiopathologique : intervient au cours de
l ’inflammation
• PGF2α
– Origine : muscle lisse, corps jaune
– Effets pharmacodynamiques : contraction de l ’utérus
– Rôle physiologique : travail
• PGE2
– Origine : macrophages
– Effets pharmacodynamiques
» Inhibition de la sécrétion acide gastrique
» Augmentation de la sécrétion de mucus gastrique
» Contraction de l ’utérus
» vasodilatation
» Bronchoconstriction/dilataion selon le type de récepteur
» Contraction/relâchement muscles lisse gastro-intestinaux
selon le type de récepteur
– Rôle physiopathologique : intervient au cours de
l ’inflammation aigue et chronique
Médicaments
Prostaglandines
Misoprostol Cytotec®
Prévention ou traitement des
ulcérations gastro- duodénales
(asso aux AINS)
Inhibiteurs des cyclooxygénases
Non sélectifs
AINS
Dinoprostone
PGE 2 : pour provoquer
l ’accouchement
En asso à mifépristone (IVG)
sélectifs
Inhibiteurs de la COX2
Anti-inflammatoires non
stéroidiens
•
Propriétés pharmacologiques
–
inhibition de la formation des prostaglandines
Anti-inflammatoires
Antalgiques
Antipyretique
– inhibition de la formation de TXA2
Antiagrégant plaquettaire (surtout aspirine, action irréversible)
•
Effets indésirables
- Digestifs
- Insuffisance rénale aigüe et chronique
- Foetotoxicité (fermeture prématurée du canal artériel)
- hématologiques
Stimulus physiologique
Stimulus inflammatoire
Activation du
métabolisme
de l ’acide arachidonique
Voie COX 1
Voie COX 2
Inhibition par les
AINS
Effets indésirables
- Pouvoir antiagrégant
plaquettaire
- Rôle délétère sur la
muqueuse gastrique
- Baisse du flux sanguin
rénal
TXA 2, PGI 2, PGE 2
PGE 2, PGI 2
Plaquettes, estomac, rein
Homéostasie
Inhibition par les
AINS
Effets bénéfiques
- Anti-inflammatoire
- Antalgique
-Antipyrétique
Inflammation
Inhibiteurs de COX 2
•
Spécialités
Celecoxib CELEBREX®
Rofecoxib VIOXX ®
•
Effets pharmacologiques
- Traitement de l’inflammation et de la douleur
- Même efficacité que les AINS classiques
- Sans agresser l ’estomac
COX-1 :constitutive,gastrique,bonne cox
COX-2 :induite, inflammation,mauvaise Cox