PCEM2 Fiches Génétique Médicale

PCEM2
Fiches
Génétique
Médicale
By Puyraimond-Zemmour Jérémy ©

Génétique formelle
Notions
fondamentales
Définitions
∎
Chromosomes :
- autosomes = chromosomes non sexuels
- gomosomes = chromosomes sexuels
∎ Allèles : (versions alternatives d’un gène)
- allèle morbide = allèle associé à une maladie
- allèle sauvage = allèle non muté
∎
Pléiotropie :
- mutation unique -> des anomalies de plusieurs organes ou tissus
Affections
mendéliennes
∎
Caractéristiques :
- 1 % de la population
- 5000 maladies monogéniques
- atteinte du SNC dans plus de 40 %
∎ Modes de transmission :
- autosomique dominant ou récessif
- récessif ou dominant lié à l’X
- mitochondrial
∎ Exemples :
- hématochromatose = hyper-absorption du fer par l’intestin
- mucoviscidose = viscosité du mucus
↗
(atteintes respiratoires)
- maladie de Wilson = accumulation excessive de Cu2+ dans l’organisme
Maladies
autosomiques
dominantes
Lois de la
transmission
- sujet malade = parent malade
- transmission verticale sans saut de génération
- même proportion de sujets malades dans les 2 sexes
- sujet malade + sujet saint -> 50 % d’enfants malades
Exemples
∎
Hypercholestérolémie familiale :
- mutation du gène codant pour les récepteurs aux LDL du cholestérol
∎ Syndrome de Marfan :
- mutation du gène de la fibrilline
- risque de rupture de l’aorte
∎ Achondroplasie :
- nanisme avec raccourcissement de la racine des membres
- mutation du gène Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3)
∎ Neurofibromatose type I :
- mutation du gène NF1 codant pour la protéine neurofibromine
- responsable de tâches couleur café au lait voir de neurofibromatomes
∎ Maladie de Huntington : (HD = Huntington Disease)
- dégénérescence neuronale -> démence -> mort
∎ Maladie de Steinert :
- mutation du gène Dystrophia Myotonica Protein Kinase (DMPK)
∎ Ostéogénèse imparfaite :
- mutation du gène codant pour le collagène I
- fragilité osseuse excessive
∎ Polykystose rénale :
- kystes au niveau du rein
∎ Porphyries :
- accumulation excessive de porphyrine dans l’organisme
∎ Maladie de Charcot-Marie de type I :
- défaut de myéline dans les nerfs périphériques
- difficultés physiques pour les membres supérieurs et inférieurs

Notion de
pénétrance
Définition
∎
Définition :
nombre d'individus phénotypiquement atte
ints
nombre d'individus génotypiquement attei
nts
∎ Exemples :
pénétrance complète
- syndrome de Marfan
- polypose rectolique (cancer du côlon)
- sphérocytose (anémie)
pénétrance incomplète
- neurofibromatose de type I
- polydactylie (présence de doigts ou orteils en plus)
- dystonie (contraction involontaire de certains muscles)
- maladie de Huntington (pénétrance fonction de l’âge)
Pénétrance d’un
allèle morbide
∎
Définition :
nombre d'hétérozygotes malades
nombre total d'hétérozygotes
Expressivité Expressivité
quantitative et
qualitative
∎
Expressivité variable :
- expression phénotypique ≠ d’un allèle morbide d’un individu à l’autre
- variabilité quantitative, qualitative ou liée au sexe, à l’environnement…
∎ Expressivité quantitative ou qualitative :
- quantitative = sévérité variable de la neurofibromatose de type I
- qualitative = tâche couleur café au lait, neurofibromatomes…
Expressivité liée
au sexe
∎
Du patient :
- calvitie = trait dominant chez l’homme et récessif chez la femme
∎ Du parent transmetteur : (ou à l’X)
- daltonisme = cône de la rétine oculaire déficients
- hémophilie = anomalie de la coagulation sanguine
∎ Du parent atteint : (empreinte parentale)
maladie de Steinert
 forme congénitale
- détresse respiratoire à la naissance
- diplégie (paralysie) faciale
- hypotonie musculaire et dvt moteur retardé
- retard mental et difficultés d’alimentation
 forme à l’âge adulte
- myopathie, myotonie, troubles cardiaques
- calvitie, cataracte, hypogonadisme
maladie de Huntington
- forme juvénile causée par la transmission paternelle
syndrome de Prader-Willi
- transmission paternelle d’une délétion
- déficit mental, langage absent, aspect joyeux, épilepsie…
syndrome d’Angelman
- transmission maternelle d’une délétion
- retard psychomoteur, du langage et d’apprentissage
- comportement alimentaire compulsif, hypotonie, hypogonadisme…
Empreinte
parentale
∎
Définitions :
- expression du gène dépendant de son origine maternelle ou paternelle
- gène soumis à empreinte dans un tissu ou un moment particulier
- gènes à empreintes regroupés dans des domaines chromatiniens
contrôlés par un centre d’inactivation
∎
Disomie uniparentale :
- 2 paires du matériel chromosomique hérité d’un seul et même parent

Influence du
milieu
∎
Hypercholestérolémie familiale :
- maladie autosomique dominante (anomalie du récepteur aux LDL)
traitement préventif
- régime et traitement hypocholestérolémiant
pour les hétérozygotes
- multiplication par 2 du cholestérol dans les LDL
- xanthomes (tumeur bénigne) tendineux
- risque élevé d’infarctus du myocarde
pour les homozygotes
- décès avant l’âge de 30 ans (infarctus du myocarde)
Influence de
d’autres gènes
∎
Epistasie :
- effet génétique (additif ou de dominance) résultant de l’interaction de 2
gènes non homologues pour l’expression d’un caractère
∎ Groupe sanguin Bombay : (épistasie récessive)
- substance H permettant l’expression des phénotypes A, B, AB ou O
- si génotype h  pas d’expression de la substance H
Généralités sur
les mutations
Mutation de novo
∎
Définition :
- apparition d’un allèle muté dans l’un des gamètes parentaux conduisant
à la naissance d’un sujet malade (parents sains non porteurs de la mutation)
∎ Transmission de la néomutation :
- transmission autosomique dominante par le sujet porteur
∎ Maladies à néomutations élevées :
- achondroplasie
- neurofibromatose de type I
- syndrome de Marfan
Mosaïcisme
germinal
∎
Définitions :
mosaïque
- deux populations de cellules, l’une porteuse de la mutation, l’autre non
mosaïcisme germinal
- présence d’une double population de cellules germinales dans les
gamètes d’un individu, l’une étant porteuse d’une mutation et l’autre non
∎ Transmission :
- parent porteur non malade mais risque de transmission de la mutation
∎ Exemples :
- ostéogenèse imparfaite
- neurofibromatose de type I
- myopathie de Duchenne
Taux de mutation
∎
Equilibre d’une maladie dominante :
- fréquence stable car nombre de porteur disparaissant en raison du
désavantage sélectif contrebalancé par ceux apparaissant par néomutation
∎ Conséquences :
- taux de néomutation élevé pour une maladie altérant la reproduction
- taux de néomutation faible pour une maladie n’altérant pas la reproduction
∎ Formule de Haldane :
- taux de néomutation pas équivalent dans les 2 sexes
↳ parfois augmenté par l’âge paternel (syndrome de Marfan, achondroplasie)
1
- 2
f
M
v
- M = proportion de cas dus à une mutation récente
- f = fertilité des garçons atteints
- μ = taux de mutation des gamètes femelles
- ν = taux de mutation des gamètes mâles
Effet fondateur
∎
Définition :
- mutation survenue dans le passé chez un membre du groupe (fondateur)
et transmise au sein de la même population qui a grandie rapidement
∎ Conséquences :
 dans la population concernée
- même mutation portée par toutes les personnes atteintes
- parfois, fréquence élevée de la maladie