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Manuscrit soumis le 30/08/2013 Ann. Méd. Vét., 2014, 158, 01-??
1. INTRODUCTION
Avec un spectre d’activité antibac-
térienne étendu et des propriétés
pharmacocinétiques intéressantes, la
famille des 4-quinolones représente
une des principales classes d’agents
au sein de l’arsenal antimicrobien
actuel (Brown, 1996 ; Grobbel et al.,
2007). En effet, leurs indications thé-
rapeutiques ont connu une importante
évolution depuis les années soixante
jusqu’à nos jours, de simples infec-
tions du tractus urinaire chez l’homme
causées par des bactéries Gram néga-
tives entériques, aux infections de pra-
tiquement toutes les parties du corps
tant en médecine humaine que vétéri-
naire. Cette progression thérapeutique
fut rendue possible par une améliora-
tion de la compréhension des relations
existant entre la structure et l’activité
de ces molécules qui aboutira rapide-
ment à d’intenses efforts de dévelop-
pement de nouveaux composés aux
propriétés sans cesse améliorées, à
savoir, un élargissement progressif du
spectre, une activité intrinsèque plus
élevée et un prol pharmacocinétique
plus favorable (Domagala et Hagen,
2003 ; Van Bambeke et al., 2005).
La connaissance et le recours aux
données et aux analyses pharmacoci-
nétiques et pharmacodynamiques des
antibiotiques sont d’une grande im-
portance, tant pour le développement
de nouveaux agents que pour leur uti-
lisation en thérapeutique, en permet-
tant une optimalisation des stratégies
de traitement pour limiter l’émergence
de bactéries pathogènes résistantes
(McKellar et al., 2004 ; Grobbel et al.,
2007). En outre, la sécurité et la tolé-
rance pharmacologiques sont et reste-
ront toujours d’un grand intérêt, tant
pour les individus recevant les médi-
caments que pour les prescripteurs. À
ce propos, les agents antimicrobiens
ne font pas exception à la règle, avec
un bénéce que confère leur utilisa-
tion qui implique inéluctablement la
responsabilité du clinicien dans la
connaissance des risques encourus par
le patient (Owens et Ambrose, 2005).
C’est dans ce contexte, que ce second
article concernant les 4-quinolones
s’inscrit. En effet, cette revue de la
littérature qui a pour but une présen-
tation de l’état actuel des connais-
sances pharmacologiques et micro-
biologiques concernant la famille des
4-quinolones, et divisée en deux ar-
ticles, exposait précédemment le point
de vue du bactériologiste en détaillant
les caractéristiques structurales étroi-
tement liées à l’activité de ces molé-
cules, leur classication, leur spectre
antibactérien ainsi que leurs méca-
nismes d’action. Dans cette seconde
partie, qui s’inscrit dans la continuité
de la précédente, nous aborderons le
thème des 4-quinolones du point de
vue du vétérinaire et de l’usage qu’il
en fait, en focalisant notre attention
sur les propriétés pharmacodyna-
miques et pharmacocinétiques de ces
Quinolones et fluoroquinolones :
des décennies de développement et d’utilisation
Le point sur les molécules vétérinaires
Partie 2 : le regard du vétérinaire
MUYLAERT A., MAINIL J.G.
Service de Bactériologie, Département des Maladies infectieuses et parasitaires, Faculté de Médecine vétérinaire, Université de Liège, 20 Boulevard de
Colonster, bâtiment 43a, 4000 Liège, Belgique
Correspondance : Adeline Muylaert Email : [email protected]
RÉSUMÉ : Parmi les agents antimicrobiens, la classe des 4-quinolones suscite un intérêt
considérable depuis sa découverte en 1962 avec l’acide nalidixique, et son introduction en usage
clinique en 1963, marquant ainsi le début de cinq décennies de développement et d’utilisation.
Depuis, des progrès non négligeables ont été accomplis quant à notre compréhension des
mécanismes moléculaires d’action des 4-quinolones vis-à-vis des bactéries pathogènes,
de l’induction de résistance parmi ces microorganismes, et de la capacité de chacun de
ces composés à induire des eets toxiques chez les diérents patients traités. Cette revue
de la littérature, divisée en deux articles distincts, abordait précédemment le point de vue
du bactériologiste sur cette famille de composés antibactériens. Cette seconde partie en
s’inscrivant dans la continuité de la précédente, focalisera son attention sur les propriétés
pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des 4-quinolones, leur toxicité et les principaux
eets secondaires rapportés ainsi que leurs principales indications en médecine vétérinaire.
Manuscrit soumis le 28/10/2011 Ann. Méd. Vét., 2014, 158, 73-87

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antibiotiques, leur toxicité et les prin-
cipaux effets secondaires rapportés
ainsi que leurs principales indications
en médecine vétérinaire.
2. CONSIDÉRATIONS
PHARMACOLOGIQUES
Les sections suivantes concernant les
notions de pharmacologie sont propres
aux uoroquinolones et n’incluent pas
de données relatives aux quinolones
(à l’exception de la uméquine) pour
des raisons évidentes d’absence d’ap-
plication actuelle de ces molécules
en médecine vétérinaire. Cependant,
la uméquine n’est pas une uoro-
quinolone au sens strict du terme, et
on observe pour ce composé des dif-
férences au niveau de certains para-
mètres pharmacocinétiques qui seront
dans ce cas mentionnées. Les données
pharmacologiques discutées dans les
paragraphes suivants sont applicables
aux fluoroquinolones vétérinaires,
bien qu’elles soient souvent issues
d’études réalisées avec des molécules
provenant de la médecine humaine,
les études avec les composés vétéri-
naires de cette famille faisant défaut.
Un antibiotique est dit temps-dépen-
dant lorsque ses effets augmentent
avec la durée (T) pendant laquelle la
molécule est en contact avec la bac-
térie à une concentration excédant la
concentration minimale inhibitrice
(CMI) (T > CMI). Un antibiotique est
dit concentration-dépendant lorsque
ses effets dépendent de l’augmenta-
tion de sa concentration par rapport à
la CMI. Enn, certains antibiotiques
sont encore dits co-dépendants lorsque
leur activité dépend à la fois de la
dose et de la durée de contact entre le
germe et la molécule, les uoroquino-
lones appartiennent à cette catégorie
(McKellar et al., 2004).
Les uoroquinolones sont des antibio-
tiques présentant un effet post-antibio-
tique (EPA) in vitro court à modéré,
dépendant du temps d’exposition et
de la concentration en antibiotique,
et in vivo modéré à prolongé. Cet
effet se manifeste aussi bien sur les
bactéries Gram positives que sur les
Gram négatives. On dénit l’EPA in
vitro, comme la période d’inhibition
de la croissance bactérienne après une
brève exposition des microorganismes
à un composé antibiotique, l’antibio-
tique ayant disparu. On dénit l’EPA
in vivo, comme le temps nécessaire
pour qu’une population bactérienne
dans un tissu traité avec des uoro-
quinolones voie sa taille s’accroître
d’un log 10, lorsque la concentration
en antibiotique au niveau du site in-
fectieux chute sous la CMI (Spreng
et al., 1995 ; Craig et Andes, 2003 ;
Martinez et al., 2006).
2.1. Propriétés
pharmacocinétique (PK)
La pharmacocinétique est la branche
de la pharmacologie qui étudie le de-
venir de la molécule dans l’organisme.
Les 4-quinolones ont des propriétés
pharmacocinétiques favorables, telles
qu’une absorption rapide, une bonne
pénétration tissulaire et une faible liai-
son aux protéines plasmatiques, ce qui
explique leur utilisation répandue dans
de nombreux syndromes cliniques.
2.1.1. Biodisponibilité
Bien qu’il existe d’importantes varia-
tions de biodisponibilité (F) entre les
différentes fluoroquinolones, ainsi
qu’entre les différentes espèces ani-
males auxquelles elles sont adminis-
trées (tableaux I et II), d’une façon
générale, ces composés sont rapide-
ment absorbés après une administra-
tion orale chez les espèces monogas-
triques. Par contre, les concentrations
systémiques atteintes après une prise
par voie orale chez les ruminants sont
inférieures aux niveaux thérapeu-
tiques. De plus, ces molécules peuvent
être administrées sans tenir compte de
l’état prandial de l’animal. En effet,
l’administration orale postprandiale
des uoroquinolones résulte en une
faible diminution (cliniquement non
signicative) de leur biodisponibilité,
en raison de la vidange gastrique pro-
voquant un léger retard et une diminu-
tion du pic de concentration plasma-
tique. En outre, le caractère lipophile
de la famille assure une absorption in-
testinale passive par simple diffusion.
Cependant, pour les composés les
plus lipophiles tels que l’ibaoxacine,
la prise d’aliments en même temps
que l’antibiotique augmente signi-
cativement la biodisponibilité orale
et la concentration plasmatique de la
molécule. Enn, on décrit également
un phénomène d’absorption active,
faisant intervenir des transporteurs
saturables et pouvant faire l’objet
d’inhibition compétitive par d’autres
médicaments, localisé au niveau de
la membrane apicale des entérocytes
du duodénum et du jéjunum (Bryskier
2005 ; Martinez et al., 2006).
2.1.2. Liaison aux protéines et
distribution tissulaire
L’activité in vivo, de même que la
capacité de diffusion du sang vers les
tissus périphériques, d’un agent anti-
microbien dépend de sa concentration
libre (non liée) et non de sa concen-
tration totale. En outre, un équilibre
s’installe entre la concentration libre
de la molécule dans le sang et dans
les tissus périphériques, de sorte que
la concentration libre plasmatique est
le reet de la concentration au niveau
des uides extracellulaires où la majo-
rité des infections ont lieu. D’une fa-
çon générale, les uoroquinolones ont
une liaison aux protéines plasmatiques
faible à modérée, variant de moins de
10 % à 52 % selon l’espèce animale
et la molécule envisagée. Cependant,
il est important de remarquer que la
uméquine, présente quant à elle une
liaison aux protéines plasmatiques
plus élevée avec une valeur de 75 %
chez le veau (tableau III). Les uo-
roquinolones sont caractérisées par
un excellent volume de distribution
supérieur à 1 L/kg excédant le volume
d’eau total, témoignant de leur bonne
diffusion intracellulaire, notamment
intraphagocytaire, et d’une accumula-
tion tissulaire (Martinez et al., 2006)
(tableaux I et II). Les concentrations
en uoroquinolones atteintes au ni-
veau des liquides interstitiels, de la
peau et des os représentent 35 à 100 %
des concentrations plasmatiques, alors
que leurs concentrations atteignent 2
à 3 fois les concentrations sériques au
niveau des sécrétions bronchiques et
du liquide prostatique. Enn, 25 % de
leur concentration plasmatique sont
atteintes au niveau du liquide cépha-
lo-rachidien. Des concentrations thé-
rapeutiques sufsantes sont atteintes
lors d’infections nerveuses et ocu-
laires à bactéries Gram négatives. Des
concentrations très élevées sont éga-
lement décelées au niveau de la bile
et des organes d’excrétion, comme
le foie, l’intestin et le tractus urinaire
(Bryskier, 2005 ; Walker et Dowling,
2006).
2.1.3. Métabolisation et élimination
des uoroquinolones
La métabolisation des uoroquino-
lones s’effectue au niveau du foie et

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Tableau I : Comparaison des volumes de distribution, temps de demi-vie et biodisponibilité de différentes
uoroquinolones vétérinaires, administrées au chat et au chien, en fonction de la dose et de la voie d’administration
Fluoroquinolone Espèce
animale Voie Dose (mg/kg)
Vd
(L/kg)
T1/2
(h)
F
(%) Références
Ciprooxacine
chat iv 10 3,9 4,5 Walker et Dowling, 2006
po 10 3,7 33 Walker et Dowling, 2006
chien iv 10 2,2 Walker et Dowling, 2006
po 10 4,9 Walker et Dowling, 2006
Enrooxacine
chat
iv 5 2,37 Walker et Dowling, 2006
po 5 3,75 RCP Enrox Flavour 15 mg
po 5 3 à 4 100 RCP Xeden 15 mg
chaton iv 5 1,8 4,2 Walker et Dowling, 2006
po 5 4,8 33,7 Walker et Dowling, 2006
chien
iv 5 3,7 2,4 Walker et Dowling, 2006
po 5 4,1 83 Walker et Dowling, 2006
po 5 3,78 RCP Enrox Flavour 50 mg
& 150 mg
po 5 3 à 5 RCP Xeden 50 mg & 150 mg
Dioxacine chien
po 5 4,7 6,9 Walker et Dowling, 2006
po 5 9,3 95 RCP Dicural 15 mg & 50 mg
& 100 mg & 150 mg
sc 5 2,6 5,8 96 RCP Dicural 50 mg/ml
Ibaoxacine
chien iv 15 1,14 5,2 Walker et Dowling, 2006
po 15 3,4 69,1 Walker et Dowling, 2006
chien et
chat po 15 3 à 5 RCP Ibain® 3 %
Marbooxacine
chat
iv 2 1,01 7,9 Walker et Dowling, 2006
po 2 7,8 100 Walker et Dowling, 2006
po 2 8,5 100 RCP Marbocyl® P 5 mg
chien
iv 2 1,37 12,4 Walker et Dowling, 2006
po 2 9,1 94 Walker et Dowling, 2006
po 2 14 100 RCP Marbocyl® P 20 mg
& 80 mg
Orbioxacine
chat iv 2,5 1,3 4,5 Walker et Dowling, 2006
po 2,5 5,5 100 Walker et Dowling, 2006
chien iv 2,5 1,2 5,4 Walker et Dowling, 2006
po 2,5 7,1 100 Walker et Dowling, 2006
iv : intra-veineuse, po : per os, sc : sous-cutanée, im : intra-musculaire, Vd : volume de distribution, T1/2 : temps de demi-vie, F :
biodisponibilité, RCP (résumé des caractéristiques du produit) des préparations vétérinaires disponibles en Belgique, consultées sur
le site de l’Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS) le 20 juin 2011.

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Tableau II : Comparaison des volumes de distribution, temps de demi-vie et biodisponibilité de la uméquine et de
différentes uoroquinolones vétérinaires, administrées à différentes espèces d’animaux de rente, en fonction de la dose
et de la voie d’administration.
Fluoroquinolone Espèce
animale Voie Dose (mg/kg)
Vd
(L/kg)
T1/2
(h)
F
(%) Références
Enrooxacine
cheval iv 5 2,3 4,4 Walker et Dowling, 2006
po 5 6,1 63 Walker et Dowling, 2006
poulain iv 5 2,47 17,1 Walker et Dowling, 2006
po 10 18,4 42 Walker et Dowling, 2006
bovin
iv 5 4 2,6 Walker et Dowling, 2006
sc 8 7,3 Walker et Dowling, 2006
sc 7,5 1,46 6,44 RCP Baytril® 100
porc
iv 5 6,11 10,5 Walker et Dowling, 2006
po 10 83 Walker et Dowling, 2006
im 5 11
RCP Baytril® 5 % & Baytril®
piglet 25 mg/ml & Floxadil
50 mg/ml
lapin po 5 2,41 RCP Baytril® pigeon/rabbit
poule po 10 5,5 RCP Baytril® 10 %
dinde po 10 6,5 RCP Baytril® 10 %
Danooxacine
bovin sc 8 3,8 Walker et Dowling, 2006
sc 6 4 90 RCP Advocin® 180
veau sc 6 12 90 RCP Advocin® 180
Dioxacine
bovin sc 2,5 2,5 7,7 88 RCP Dicural 50 mg/ml
poule po 10 4,7 7 96 RCP Dicural 100 mg/ml
dinde po 10 9,9 7 58 RCP Dicural 100 mg/ml
Marbooxacine
bovin
im 2 6,3 Walker et Dowling, 2006
im 8 15,6 RCP Marbocyl® S
im 8 9,5 100 RCP Marbox 100 & Marbo-
kem 100
sc ou im 2 4 à 7 100 RCP Marbocyl® 2 % & 10 %
sc 2 5,6 100 RCP Marbox 100
veau sc ou im 2 5 à 9 100 RCP Marbocyl® 2 % & 10 %
porc im 2 8 à 10 100 RCP Marbocyl® 2 % & 10 %
im 2 8,7 100 RCP Marbox 100
Fluméquine
veau po 12 4,5-8,2 76-100 RCP Flumiquil 10 % & 50 %
veau po 10 5 55,7-
92,5 RCP Enterume 50 %
poule po 12 7 57 RCP Flumiquil 10 % & 50 %
porc po 15 18,9 RCP Flumiquil 50 %
iv : intra-veineuse, po : per os, sc : sous-cutanée, im : intra-musculaire, Vd : volume de distribution, T1/2 : temps de demi-vie,
F : biodisponibilité, RCP (résumé des caractéristiques du produit) des préparations vétérinaires disponibles en Belgique, consultées
sur le site de l'Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS) le 20 juin 2011.

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fait intervenir l’isoenzyme CYP 1A2
du cytochrome P450 au cours de ré-
actions d’hydroxylation et de glucu-
rono-conjugaison. Cette métabolisa-
tion aboutit parfois à la synthèse de
composés actifs. Citons par exemple
la synthèse de ciprooxacine à par-
tir d’enrooxacine (Blondeau et al.,
2012), la synthèse de saraoxacine à
partir de la dioxacine et la synthèse
de composés à faible activité antibac-
térienne, mais synergique avec la mo-
lécule mère, pour l’ibaoxacine. La
gure 1 présente les formules semi-
développées de l’enrooxacine et de
la dioxacine et de leurs dérivés méta-
boliques respectifs, la ciprooxacine
et la saraoxacine. La part des uoro-
quinolones subissant la métabolisation
hépatique varie fortement en fonction
de la molécule considérée et de l’es-
pèce animale envisagée. Cette méta-
bolisation hépatique inuence, avec la
dose administrée et la clairance rénale,
la demi-vie d’élimination du compo-
sé, qui est relativement longue, faisant
des uoroquinolones des substances
idéales pour une administration toutes
les 24 à 48 heures (tableaux I et II).
L’élimination des uoroquinolones,
éventuellement sous forme active, est
variable selon la molécule envisagée
et s’effectue selon une ou plusieurs
des trois voies décrites, à savoir, une
ltration glomérulaire et une sécrétion
tubulaire (voie rénale), une excrétion
biliaire (voie hépatique) et une sécré-
tion intestinale active (voie gastro-
intestinale) grâce à des transporteurs
localisés au niveau des entérocytes
du jéjunum, de l’iléon et du caecum.
Ainsi, l’enrooxacine et l’orbioxa-
cine sont éliminées essentiellement
par voie rénale et la dioxacine subit
principalement une métabolisation hé-
patique, tandis que la marbooxacine,
Tableau III : pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques de la uméquine et de quelques uoroquinolones
vétérinaires en fonction de la molécule et de l’espèce animale.
Fluoroquinolone
DAN DI ENO MAR ORBI PRA FLU
Bovin
491
36 à 451
232,3
354,5
< 3010-15 7519
Chèvre 13,55 ± 1,78113,79 ± 1,021
Porc 44 ± 8127 ± 31
133,5,6 < 1012-14
Chien 46 à 52134,74 ± 2,331
147-9
21,81 ± 6,261
< 1016-18 7,7 à 14,5127 à 3720
Chat 147< 1016
Cheval 22 ± 2120,641
Lapin 22140 à 501
Poulet 24 ± 21
DAN:danooxacine,DI:dioxacine,ENO:enrooxacine,MAR:marbooxacine,ORBI:orbioxacine,PRA:pradooxacine,
FLU:uméquine.
1 : The United States Pharmacopeial Convention, 2007 ; 2-9 : RCP (résumé des caractéristiques du produit) des préparations vétérinaires dispo-
nibles en Belgique, consultées sur le site de l’Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS), 2 : Baytril® 2,5 % solution
orale, 3 : Floxadil 50 mg/ml, 4 : Baytril® 10 %, 5 : Baytril® 5 %, 6 : Baytril® Piglet 25 mg/ml, 7 : Baytril® 2,5 % solution injectable, 8 : Xeden
50 mg, 9 : Xeden 150 mg, 10 : Marbocyl® S, 11 : Marbocyl® Bolus, 12 : Marbocyl® 2 %, 13 : Marbocyl® 10 %, 14 : Marbox 100 mg/ml, 15 : Marbokem
100 mg/ml, 16 : Marbocyl® P 5 mg, 17 : Marbocyl® P 20 mg,18 : Marbocyl® P 80 mg, 19 : Flumiquil® 50 %, 20 : Restrepo et al., 2010.
Figure 1 : Formules semi-développées de l’enrofloxacine et de la
difloxacine et de leurs dérivés métaboliques respectifs la ciprofloxacine
et la sarafloxacine.
AMV1677–tapuscritsoumisle28octobre2011
27
Figure 1