antagoniste

Dr Joe-Elie Salem
CCA Pharmacologie - Cardiologie
Centre d’investigation clinique - Pitié salpêtrière
à savoir
1
S102PHARMA12JES
à comprendre
Définition
Pharmacon
Pharmacodynamie :
Remède +
Dynamis
FORCE
Domaine de la pharmacologie qui s’intéresse à:
• La nature de la réponse pharmacologique
et à
• La mesure de l’intensité de la réponse
2
Place de la pharmacodynamie
ETAPES
Administration
Pharma ceutique
Désintégration,
dissolution
Pharmaco cinétique
Pharmaco dynamique
Pharmaco clinique
3
Absorption, distribution,
métabolisme, élimination
Mécanisme d’action
Effet ou réponse
PLAN
Rappels des bases !
Mécanismes d’action des médicaments
Récepteurs : Relation concentration-effet
Récepteurs : Agonistes / Antagonistes
Variabilité de la réponse & index thérapeutique
4
Rappels
De l’ administration à la distribution ..
 Cible
5
Rappels
Anatomie et voies d’administration
Voie orale
Intestin
Voies IV, IM, SC
Foie
Voie intra-artérielle
Poumon
Coeur
Voie rectale
1- Voies non invasives
6
• Voie perlinguale
• Voies muqueuses non digestives
• Voie cutanée
Distribution
2- Voies invasives
Mécanismes d’action des
médicaments
Notions générales
• Non Spécifique (Changement physique ou
chimique du milieu)
• Spécifique (Interaction avec ou substitution de
certaines macromolécules de l’organisme)
7
Mécanismes d’action
• A- Non Spécifique
Changement physique ou chimique du milieu
• Silicone antipoux (ex: dimeticone )
• Huile de paraffine (constipation)
• Bicarbonate de soude (pH & ulcère)
• Solutions de remplissage (NaCl…)
8
Mécanismes d’action
B-Types d’actions spécifiques
1. Substitution molécule
2. Interaction métabolique (substance endogène, autres médicaments)
3. Interaction avec les canaux ou transports ioniques
4. Interaction avec des exo-biotiques
5. Interaction avec les cibles des substances endogènes
9
1) Substitution
Remplacement d'une substance nécessaire à l'organisme
 - Défaut de synthèse :
Insuline
 Maladie diabétique
Dopamine (L dopa)  Maladie de Parkinson
- Défaut d'apport :
Vitamine D
 Prévention du rachitisme
- Défaut physiologique de synthèse :
oestro-progestatifs
 Ménopause
THS : Traitement hormonal substitutif de la ménopause
10
2- Inhibition du métabolisme (1/2)
Le métabolisme désigne les transformations
chimiques que subissent les médicaments dans
l’organisme pour donner naissance à des
métabolites
 Les métabolites formés peuvent être
- inactifs (cas le + fréquent)
- actifs
- toxiques : Ex. paracétamol
• Les transformations métaboliques des médicaments se situent surtout
au niveau hépatique
11
2- Inhibition du métabolisme (2/2)
..d'une substance endogène..
Anticoagulants
Antivitamines K
Anti-hypertenseurs
IEC
Inhibent :
fluindione Previscan®
Vit K epoxide
and NADH reductase
enalapril Renitec®
Enzyme de
conversion
.. d’un autre médicament ..
ritonavir
=inhibiteur de cytochrome
12
+
lopinavir
= antiprotease
KALETRA ®
(Anti VIH)
3- Interaction avec les canaux ou des
transporteurs ioniques
Effet sur une canal
Inhibiteurs du courant sodique
iNa
Anesthésiques locaux
( lidocaine Xylocaine®)
Effet sur une pompe
Inhibiteurs de la pompe à protons
Tt de l’ulcère gastrique
(omeprazol Mopral®, Inexium® )
13
H+
K+
4- Interaction avec des exo-biotiques :
Ou comment neutraliser le parasite sans malmener l’hôte
Inhibition de synthèse d’ un constituant indispensable à leur
développement ou à leur survie
Malathion
Pénicilline
Antiviraux
pediculose (poux)
Inhibition de synthèse de la paroi bactérienne
Inhibition synthèse ARN (VIH, Herpès)
Aciclovir (Zovirax®)
14
Prioderm®
Traitement herpès
5- Interaction avec un récepteur
Principal mécanisme d’action des médicaments
Fixation sur des protéines spécifiques
Récepteurs
Sensibles à des substances endogènes :
hormones, médiateurs neuronaux, etc
Ces substances sont appelées des ligands
15
Lexique
Récepteur : Le récepteur est une protéine-cible capable d’initier
une cascade de réaction chimique lorsqu’elle est activée par la
liaison d’un ligand endogène ou exogène.
Ligand : Tout composé capable de se lier à une macromolécule,
sans préjuger de la nature de cette molécule, ni des conséquences
de cette liaison
Agoniste: Un agoniste est une substance qui se lie à un récepteur
et produit un effet biologique qui reproduit celui du ligand endogène.
Et aussi ... agoniste partiel, antagoniste, efficacité,
affinité, puissance, Kd
16
5- Interaction avec un récepteur
Comment ça marche….
A - Efficacité pour des concentrations parfois très faibles
Modification du milieu
17
Action sur une cible
moléculaire
B - Des médicaments de structure analogue à celle d’une
substance endogène peuvent IMITER son effet
Adrénaline
C9H13N03
Médiateur du système nerveux sympathique
Isuprel ® Isoproterenol
18
C11H17NO3 , médicament tachycardisant
C - Des médicaments de structure analogue à celle d’une
substance endogène peuvent INHIBER son effet
Avlocardyl ® propranolol
Bloque le système
sympathique
Adrénaline
Isuprel ® Isoproterenol
Stimulent le système sympathique
19
C - Le cas historique
Pronethalol
Premier bloqueur
du système
sympathique
Relaxant
cardiaque en
intra-artériel
Non développé
cancérigène
Isoproterenol
Isuprel ®
20
D- Cet effet ou cette inhibition d’effet
sont stéréospécifiques
Isomères du propranolol
Seul le L-propranolol agit sur les
récepteurs du système
sympathique
21
Isomérie
Les Isoméres optiques, Les énantiomères sont deux molécules qui sont
l'image l'une de l'autre par un miroir et ne sont pas superposables : ils
présentent en effet une chiralité (dextrogyre ou lévogyre). Elles sont donc
symétriques l'une par rapport à l'autre, le plan de symétrie étant le miroir.
L'exemple le plus concret de chiralité est celui d'une main droite non
superposable sur une main gauche.
Récepteurs
En pharmacologie un récepteur est défini par 5 conditions:
• Il existe un ligand capable de l’activer (agoniste)
• ET un autre ligand capable de le bloquer (antagoniste)
• La liaison ligand-récepteur est saturable
• La liaison ligand-récepteur est stéréospécifique
• La liaison agoniste-récepteur entraîne une réponse
23
Types de récepteurs
• 1) Récepteurs couplés aux protéines G
• 2) Récepteurs enzymes
• 3) Récepteurs canaux
(récepteur modulant un canal ionique)
• 4) Récepteurs nucléaires
24
Caractérisation des récepteurs
Courbes de liaison
Modèle : Tissus et ligands marqué par un isotope radioactif
On mesure la radioactivité d’un tissus mis en contact avec un ligand marque
La courbe de liaison permet de caractériser la
relation ligand/récepteur
25
Courbe de liaison d’un ligand marqué
[L]=1
%L=5%
[L]=2
%L=10%
[L]=5
%L=30%
[L]=10
%L=50%
[L]=20
%L=70%
[L]=40
%L=80%
% de liaison
100
80
60
40
20
5
10
20
30
40
[L]
Kd = concentration nécessaire pour
26
occuper 50% des récepteurs
= 1/Kd
Notion d’ AFFINITE
Affinité = capacité d’un médicament à se fixer sur un récepteur
% de récepteurs liés [RL*]/[Rtotal]
Kd1 < Kd2
100
Affinité d1 > affinité d2
50
Kd1
Kd2
1
[L*]
10
100
Coordonnées semi-log
Plus le Kd est élevé, plus
l’affinité est faible, moins le
ligand a de chance d’être
sélectif
affinité
L’affinité d’un médicament pour un récepteur est
d’autant plus grande que la concentration nécessaire
pour obtenir la réponse de l’effecteur est faible
27
Sélectivité 
Notion de Sélectivité
- L’effet du médicament résulte le plus souvent de sa liaison à une cible
moléculaire…..
……cible située au niveau d’une structure bien précise.
- Or ce type de structure peut exister sur d’autres macromolécules
On cherche la spécificité
R2-D2
Il faudra se contenter de
la sélectivité
C4-PO
C5-PO
C3-PO
28
R2-D2
Sélectivité
* Une substance est dite sélective pour un récepteur :
- Si elle présente une affinité plus élevée pour ce récepteur par rapport
aux autres récepteurs (plus faible Kd)
- Si elle induit un effet donné sur ce récepteur à une dose (ou une
concentration) plus faible que les doses nécessaires pour agir sur les
autres récepteurs.
- La sélectivité disparaît avec l’augmentation des doses ou concentrations
29
Sélectivité
1) Aucun médicament n’est spécifique d’une cible
Médicament
Toute substance est un poison et aucune
n’est inoffensive. C’est simplement la dose
qui fait qu’une substance n’est pas toxique
(Paracelse 1493-1541)
Cible Cible2
Cible3
Cible4
Cible5
Dose
2) La sélectivité diminue lorsque la dose augmente
30
3) L’action sur une cible peut provoquer plusieurs effets.
Médicament
Anorexigène
Amphétamines
Anti-diabétique
Cible
(-) recapture de
neuromédiateurs
31
Anti-dépresseur
Hypertension pulmonaire
Épaississement valvulaire
Illustration
Pour une cible escomptée on a souvent plusieurs cibles réelles
Agoniste
canal
potassique
Minoxidil
En clinique
Médicament
Cible
Pression
artérielle
32
Hyperpilosité
Selectivité : Intérêt thérapeutique
Sélectivité d ’action
Evite certains effets indésirables
Exemple : les agonistes non sélectifs des récepteurs sympathiques
sont bronchodilatateurs et tachycardisants
Dans l’asthme on utilise les broncho-dilatateurs sélectifs des
récepteurs beta 2 adrénergiques (Ventoline®)
Peu tachycardisant car peu d’effet
sur les récepteurs beta 1 adrénergiques
33
Caractérisation des récepteurs
Courbes conc.-effets
Agonistes & antagonistes
34
Relation conc. effet :
Courbe effet-conc.  Courbe de liaison
% effet max
100
idem en Coordonnées semi-log
100
80
80
60
60
40
40
20
20
5
10
20
30
40
[B]
Concentration
35
1
10
100
[B]
Agonistes
36
Agonistes : définitions
Un agoniste est une substance qui se lie à un récepteur et produit un
effet biologique qui reproduit celui du ligand endogène.
Ils se distinguent par leurs activités intrinsèques (a) et leurs
puissances (CE50 ou DE50 ; concentration de médicament produisant
50 % de l'effet maximal)
L’activité intrinsèque (a) représente la proportion de l’effet max que cet
agoniste peut atteindre
L’efficacité d’une substance est caractérisée par l’effet max qu’elle
induit et dépend donc de son activité : aEmax
a E max . C
E=
C + CE 50
37
Relation conc. effet
Modèle mathématique :
a E max . C
E=
C + CE 50
CE50 caractérise la puissance d'une substance
 Emax caractérise l'efficacité d'une substance
 a = activité intrinsèque : a =1 agoniste entier
a < 1 = agoniste partiel

38
Agoniste entier / agoniste partiel
Un agoniste partiel est un agoniste dont l’activité intrinsèque est < 1
Efficacité
Agoniste entier
Emax
a=1
a<1
Agoniste partiel
Log dose
log Concentration
Son efficacité est donc < à celle d’un agoniste entier
39
Agoniste entier / agoniste partiel
Exemple pratique de la pentazocine sur les récepteurs µ aux opiacés
Analgésie
Morphine
pentazocine
Log dose
Donnée seule la pentazocine  analgésique
Donnée chez un morphino-dépendant  syndrome de sevrage
40
Puissance d ’un agoniste :
définie par sa CE 50 (ou DE 50)
Effet des agonistes A, B C et D
E max
A
B
C
D
Emax / 2
Log [Agoniste]
CE50 A CE50 B
CE50 D
Plus le CE50 est petit, plus la puissance est grande
41
Application
Efficacité : ??
Puissance : ??
42
Application
Efficacité : A=C=D >> B
Puissance : B > A > C > D
43
Antagonistes
44
Antagonistes : définitions
Un antagoniste est une substance qui se fixe sur la macromolécule
réceptrice sans l’activer (c.a.d. un agoniste avec une activité intrinsèque
nulle)
On distingue :
Antagoniste compétitif :
Il se fixe sur le récepteur et déplacent vers la droite la relation log dose effet, avec récupération de l’effet maximal en augmentant les doses
d’agoniste.. L’antagonisme est réversible (dit aussi surmontable)
Antagoniste non compétitif :
- Irréversible, qui se fixent sur le même site,
- réversible, mais qui se fixe sur un site différent (site allostérique).
Dans ces cas, l’agoniste ne peut jamais arriver à surmonter l’antagonisme , Emax
ne peut plus être atteinte par l’agoniste, même aux doses les plus élevées.
45
Antagonistes compétitifs
Un antagoniste compétitif déplace vers la droite la courbe
dose-réponse de l’agoniste
Conc de propranolol
Fréquence
0 10- 9 M 10-8 M 10-7 M
E max
CE 50 augmente
E max constant
Emax / 2
Log [isoprenaline]
46
10- 9
10-8
10-7
10-6
10-5
10-4 M
Définition
Un antagoniste compétitif
s’oppose à la liaison d’un
agoniste à son récepteur
Ag
Rec
Anta
47
Définition
Un antagoniste compétitif s’oppose à la
liaison d’un agoniste à son récepteur
Ligand = AGONISTE
Ag
Anta
48
Définition
Un antagoniste compétitif s’oppose à la
liaison d’un agoniste à son récepteur
Ag
Anta
Ligand = ANTAGONISTE
49
Antagonistes non compétitifs
Une augmentation des concentrations d’agonistes ne surmonte pas
l’effet de l’antagoniste
Effet
Conc d’antagoniste
0
E max
Emax / 2
Conc d’antagoniste
0
10- 8 M
10- 8 M
10-6 M
10-6 M
Log [Agoniste]
10- 9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 M
Liaison de l’antagoniste de
type quasi irréversible
50
Effet
Log [Agoniste]
10- 9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 M
Liaison de l’antagoniste de type
allostérique (indépendant du récepteur)
≈ réduction du nb totale de récepteur
≈ altération fonctionnelle du récepteur
Emax diminue , CE50 ne varie pas
CE50 augmente (± Emax diminue)
Evaluation clinique d’un antagoniste
Un antagoniste n’a pas d’effet propre, son activité intrinsèque est
nulle. On ne peut donc pas mesurer directement son effet
Augmentation de la fréquence cardiaque
(ou % de E max)
100
80
Sous Avlocardyl®
50
CE50 ???
0
0
200 400 600 800 1000
Repos
51
Noradrénaline pg /ml
Exercice
Evaluation d’un antagoniste CI50
La CI50 permet d’évaluer la « puissance » d’un antagonisme
Effet induit par une
concentration fixe d’agoniste en
présence de concentration
croissante d’antagoniste
% inhibition
20 %
On déterminer une CI50
pour un effet donné
CI50 ≈ Ki
50 %
80 %
1
10
100 µM
Concentrations d’antagoniste
52
En pratique clinique :
Effet d’un antagoniste dépend aussi de l’activité
spontané des ligands endogènes
Par exemple le tonus adrénergique varie de 50 à 100% en
fonction de l’activité.
L’effet observé d’une concentration donnée d’antagoniste
adrénergique dépendra de l’activité adrénergique
spontanée..
S’il n’y a pas de tonus adrénergique, l’effet d’un antagoniste
sera nul (à moins de perfuser un agoniste ???)
53
Relations dose - effets
Variabilité des réponses (Quantitative vs Qualitative)
Notion de marge thérapeutique
54
Mesures qualitatives
Certains effets sont qualitatifs ou binaires (succès ou échec d’un traitement)
Hypothèse : Si la probabilité de survenue de l’évènement qualitatif est proportionnelle
au nombre de récepteurs occupés et que l’effet est CERTAIN quand ils sont tous
occupés alors la relation entre la concentration (ou la dose) et la probabilité surveillée
est une sigmoïde
Dans le cas d’un effet quantitatif,
la relation dose-effet rend compte
de l’intensité de l’effet chez un
sujet donné
Quand l’effet est binaire, la
relation dose-effet rend compte de
la proportion d’individus qui
présentent l’effet recherché
55
Concentration
médiane efficace 50
CE50
Doses (mg/Kg)
Marge thérapeutique
Intègre deux éléments : la dose induisant les effets
indésirables (EI) et la dose induisant les effets
thérapeutiques (ET)
La marge thérapeutique est le rapport entre les doses
provoquant des EI et les doses thérapeutiques
On parle de marge faible (< x2) ou forte (>10)
Concentration
plasmatique
toxicité
C max
Efficacité
56
T max
temps
Index thérapeutique
Index étroit ou marge thérapeutique faible
IMPOSE
Ajustements rigoureux de la dose si MT faible
Surveillance du traitement
Détection des sujets à risque : Insuff. rénaux, hépatiques
Dosages sanguins du médicament
Concentration
plasmatique
Exemples
toxicité
C max
Efficacité
T max
57
temps
Digitaliques
Antivitamines K
Aminosides
Etc etc
A RETENIR (1)
Les récepteurs
• Les récepteurs sont responsables de la sélectivité
d’action des médicaments
• Les récepteurs servent d’intermédiaires dans l’action
des agonistes et des antagonistes
• Les récepteurs déterminent en grande partie les
relations quantitatives entre la dose/concentration
d’un médicament et ses effets pharmacologiques
58
A RETENIR (2)
Agonistes
• Un médicament est d’autant plus efficace, in vitro, que son
affinité pour un récepteur est grande et que son activité
intrinsèque est élevée
• Un médicament est agoniste vis à vis d’un récepteur quand il
permet l’ activation du récepteur (changement de
conformation) ce qui produit une réponse cellulaire et un effet
mesurable et antagonisable
• Un agoniste partiel induit un effet < à celui observé avec un
agoniste total. Son activité intrinseque < 1
59
A RETENIR (3)
Antagonistes
Antagonisme compétitif
 réversible et surmontable
 déplacement parallèle des courbes effet-log [C]
 conservation de Emax
60
MERCI de votre attention….
61
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Mécanisme
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Traitement
Praticiens
Notions générales
Mécanisme d’action
L’effet du médicament résulte de sa liaison à une
macromolécule de l’organisme ou cible moléculaire.
Cette liaison provoque une cascade de
réactions dont l’effet recherché
On veut ceci
Notions générales
NOTION ESSENTIELLE
Sélectivité
L’effet du médicament résulte de sa liaison à une cible
Mais ce type de structure peut se trouver sur d’autres macromolécules
Cette liaison provoque une cascade de
réactions aboutissant à l’effet recherché
On veut ceci
et des effets qui ne le sont pas
On a cela
Cette liaison implique une reconnaissance
mutuelle, une affinité de l’un pour l’autre..
Mais ceci ne veut pas dire qu’elle est exclusive
Récepteurs couplés aux protéines G
- Sont de formidables amplificateurs :
Chaque cellule peut exprimer plusieurs dizaines de RCGp
Chaque aGp peut réguler un ou plusieurs effecteurs
Et l’activation de l’effecteur persiste au delà de la liaison du R
Durée d’effet: qq dizaines sec
- Récepteurs de réserve :
Du fait de cette amplification, une fraction de récepteurs activés
par un ligand peut suffire pour produire un effet maximum.. Le
reste forme les récepteurs de réserve.
66
Récepteurs couplés aux protéines G
• Ligands multiples : photons, phéromones, protéines
•
 très divers ( >3% du génôme)
Structures à 4 éléments
Ligand
A
R
Site récepteur : 7 hélices transmembranaires
•
Protéine G (heterotrimère : a, bg )
•
Effecteur (adényl cyclase)
•
Second messager ( AMP cyclique)
C
B
Ligand
g
b
a

AC
R
g
b
a
AC
R
g
b
AC
a
GDP
P
GTP
GTP
GTP
GDP
AC: Adenyl-cyclase
67
ATP
ATP
P
AMPc
% de liaison ( Liè / Liè max)
100
100
80
60
Courbes de liaison
40
20
5
10
20
30
40
[L]
1) La relation ligand-récepteur suit la loi d’action de masse
k+1
R + L*
RL*
Effet pharmacologique
k-1
L*= ligand marqué
R = récepteur libre
RL* = complexe ligand*- récepteur
2) À l’equilibre Kd (Cste de dissociation) = k-1/k1 = [L]x[R] / [LR]
Nombre de liaison/sec = LxRxk1 = nb de dissociation /sec = LRxk-1
3) [R total] = R libre + Rlié = [R]+ [LR]
% de liaison est RL / Rtot
68
= RL / (R+RL)
( unité : M)
% de liaison est RL / Rtot
= RL / (R+RL)
et % de liaison
et si le ligand est un isotope 
Effet ≈
69
[RL*]
[Rtotal]
[L*]
=
Kd + [L*]
Courbes de liaison
% de liaison
A partir de cette
relation
[RL*]
[Rtotal]
Effet ≈
[L*]
=
Kd + [L*]
on montre que …
Kd = concentration nécessaire pour occuper 50% des récepteurs
Ah que … la courbe de liaison est une hyperbole
% de liaison
Coordonnées semi-log
100
80
80
60
40
60
40
20
20
5
Kd
70
10
20
hyperbole
30
40
[L]
1
10
sigmoïde
100
[L]
Index ou marge thérapeutique
Intègre deux éléments : la dose induisant les effets indésirables (EI) et la
dose induisant les effets thérapeutiques (ET)
Médicaments à Index thérapeutiques faibles : anticoagulants, digitaliques,
lithium, théophylline, aminosides, etc etc
Grande MT (marge thérapeutique)
efficacité
Pénicilline
toxicité
MT étroite
Effet AC
hémorragies
Anticoagulant oral
Conduite à tenir avec les médicaments à MT faible :
Ajustements rigoureux de la dose (Surveillance étroite du traitement)
Dosages sanguins du médicament
Détection des sujets à risque :
Métaboliseurs lents, insuffisants rénaux, hépatiques
71
Etude des mécanismes d’actions
1ère difficulté
Effet mesuré est spécifique de la relation
Medicament/Récepteur dans un modèle …..
SI le modèle expérimental est limité à la cible
Au niveau
Spécifique
Mesurable
Moléculaire
Cellulaire
Tissulaire
Systémique
Plus le modèle s’éloigne de l’étage moléculaire, plus
l’interpretation des observations devient délicate
72
Etude des mécanismes d’actions
2nde difficulté
Effet mesuré est spécifique de la relation Med/Récep
SI le médicament n’agit que sur ce récepteur
Un médicament peut
avoir plusieurs cibles
Médicament
Cible
73
Vaisseaux
Cible2
Cible3
Coeur
Cerveau
Cible4
Rein
Cible5
Etude des mécanismes d’actions
3ème
difficulté
La spécificité de l’effet dépend aussi
de la dose/concentration
Dose
Concentration
Cible
Vaisseaux
74
Cible2
Coeur
Cible3
Cerveau
Cible4
Rein
Cible5
Intérêts de la pharmacodynamie
La pharmacodynamie repose sur :
• La compréhension des processus physio-pathologiques
• L’évaluation des effets thérapeutiques
La pharmacodynamie a pour but de :
• Evaluer & prévenir les effets indésirables
Meilleure adaptation thérapeutique
• Développer de nouveaux médicaments : plus
efficaces, mieux tolérés
75