Avancées dans les dystrophies musculaires

JUIN 2014
Ce document présente l'état actuel des connaissances
scientifiques sur les dystrophies musculaires de Duchenne
et de Becker, mis à jour à l'occasion des Journées des
Familles 2014 de l'AFM-Téléthon.
Il est téléchargeable sur le site internet de l'AFM-
Téléthon : WEB www.afm-telethon.fr .
Pour en savoir plus sur les dystrophies musculaires de
Duchenne et de Becker, vous pouvez consulter le Zoom
sur… la dystrophie musculaire de Duchenne, le Zoom sur…
la dystrophie musculaire de Becker et les Repères Savoir et
Comprendre qui traitent de sujets scientifiques, médicaux,
psychologiques et sociaux.
Destinés aux personnes atteintes de maladies
neuromusculaires et à leurs familles, ils sont disponibles
sur le site internet de l'AFM-Téléthon et auprès du Service
régional de votre région.
Ils ne peuvent en aucun cas se substituer à l'avis d'un
médecin, même s'ils peuvent vous faciliter le dialogue
avec l'équipe soignante.
AvanCées
dans les
dystrophies
musculaires
de Duchenne
et de Becker
> myopathie de Duchenne (DMD)
> myopathie de Duchenne de Boulogne
> Duchenne muscular dystrophy
> myopathie de Becker (BMD)
> Becker muscular dystrophy

Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
2 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2014
Savoir & Comprendre
Sommaire
Faits marquants dans les dystrophies musculaires de Duchenne et
de Becker................................................................................................ 3
Faits marquants dans la dystrophie musculaire de Duchenne ......... 5
Faits marquants dans la dystrophie musculaire de Becker ............... 6
Que sont les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ? 7
Les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker sont dues à
des anomalies de la dystrophine ......................................................... 7
Les anomalies de la dystrophine conduisent à un manque de force ...... 10
Il existe toutefois quelques fibres musculaires dites "révertantes" qui
expriment naturellement de la dystrophine ........................................................ 11
La faiblesse musculaire favorise l'apparition de déformations
orthopédiques ............................................................................................................... 11
Différents mécanismes en jeu dans les dystrophies musculaires de
Duchenne et de Becker ....................................................................... 11
L'hypothèse mécanique ............................................................................................. 12
L'hypothèse calcique .................................................................................................. 12
L'hypothèse vasculaire ............................................................................................... 12
L'hypothèse inflammatoire ....................................................................................... 12
Des bases de données ......................................................................... 12
Banque de données UMD DMD France .............................................................. 13
Une base de données pour mieux connaitre la dystrophine ...................... 13
Étudier l’histoire naturelle.................................................................. 14
Des marqueurs biologiques pour suivre l’évolution des dystrophies
musculaires de Duchenne et de Becker. ........................................... 14
Pistes thérapeutiques dans les dystrophies musculaires de
Duchenne et de Becker ....................................................................... 15
De nombreuses pistes thérapeutiques à l’étude ............................................. 15
Analyser l’expression de la dystrophine pour évaluer les effets
moléculaires d’un traitement ..................................................................................... 15
Des outils de mesure pour évaluer les effets cliniques d’un traitement .. 16
Apporter des molécules thérapeutiques au cœur du noyau ...................... 16
Les vecteurs viraux ......................................................................................................... 16
Les vecteurs non-viraux ............................................................................................... 16
Remplacer le gène altéré par un gène thérapeutique : la thérapie
génique ............................................................................................................................ 17
Produire une dystrophine entière chez la souris ............................................... 18
Réparer le gène altéré à l'aide des endonucléases ......................................... 18
Translecture de codon stop grâce à l'ataluren (PTC124) .............................. 19
Des premiers essais de phase II et III ...................................................................... 19
Un nouvel essai de phase III ....................................................................................... 20
Des autorisations règlementaires pour accélérer la mise à disposition ... 21
Remplacer la protéine : la piste de l’utrophine ................................................ 21
Le SMT C1100 .................................................................................................................. 21
D’autres stratégies à l’étude en préclinique......................................................... 22
Remplacer les cellules musculaires déficientes par des cellules souches :
la thérapie cellulaire .................................................................................................... 22
Réduire la fibrose ......................................................................................................... 24
L’halofuginone ................................................................................................................. 24
Rédaction
 Myoinfo,
Département d'information sur
les maladies neuromusculaires
de l'AFM-Téléthon, Évry
Validation
 France Pietri-Rouxel
Institut de Myologie, Hôpital
Pitié-Salpétrière, Paris
 Serge Braun
Directeur scientifique de
l'AFM-Téléthon, Évry

Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
3 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2014
Savoir & Comprendre
Le tranilast.......................................................................................................................... 25
Augmenter la masse musculaire ............................................................................ 25
Les anti-myostatines ...................................................................................................... 25
Le DT-200 ........................................................................................................................... 25
Prévenir l'atteinte de la fonction cardiaque ...................................................... 26
Les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine ................................................................................................................... 26
L’éplérénone ..................................................................................................................... 26
Le riméporide, un inhibiteur d’un canal sodium-protons ............................... 27
Favoriser l’irrigation sanguine du muscle ........................................................... 27
Le sildénafil et le tadalafil ............................................................................................ 27
Pistes thérapeutiques dans la dystrophie musculaire de Duchenne
.............................................................................................................. 28
Corriger l'ARN pré-messager par le saut d’exon ............................................. 28
Mieux cibler le cœur de souris modèles en associant les olignucléotides à
un peptide ......................................................................................................................... 31
Le drisapersen (ou GSK2402968) .............................................................................. 31
Le PRO044 ......................................................................................................................... 32
Le PRO045 ......................................................................................................................... 33
Le PRO053 ......................................................................................................................... 33
Le PRO052 et le PRO055 .............................................................................................. 33
L’éteplirsen (ou AVI-4658) ........................................................................................... 33
L’AAV-U7 ............................................................................................................................ 34
Les tricyclo-ADN, des oligonucléotides antisens synthétiques
prometteurs ................................................................................................................... 35
Réduire l’inflammation .............................................................................................. 35
La prednisone ................................................................................................................... 36
L’IGF-1 ................................................................................................................................. 36
Diminuer le stress oxydatif ....................................................................................... 36
Améliorer la force musculaire ................................................................................. 37
Stabiliser le canal calcium RyR1 ................................................................................ 37
Le tamoxifène ................................................................................................................... 37
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ........................................................... 37
Les inhibiteurs de de la phosphodiestérase 5 ..................................................... 38
Pistes thérapeutiques dans la dystrophie musculaire de Becker .. 38
Les anti-myostatines ...................................................................................................... 38
Le tadalafil .......................................................................................................................... 39
Le sildénafil ........................................................................................................................ 39
L’épicatéchine ................................................................................................................... 39
La citrulline et la metformine ..................................................................................... 39
*
* *
Faits marquants dans les dystrophies musculaires de
Duchenne et de Becker
> Un nouveau modèle de souris sans fibres musculaires révertantes pour
mieux étudier la transplantation de cellules souches à long terme.

Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Savoir & Comprendre
> Les bases de données UMD-DMD France et "eDystrophin" recueillent
des données sur la dystrophine (gène et protéine)
La partie clinique de la base de données UMD-DMD France a été
développée.
> Étude de l’histoire naturelle chez 80 garçons atteints de BMD en
Argentine, au Canada, aux États-Unis et au Royaume-Uni. Recrutement en
cours.
> Les microARN et le taux de fibronectine semblent être de bons
marqueurs biologiques de l’évolution des dystrophinopathies
> Thérapie génique
• Confirmation en l’absence de transfert du gène de la dystrophine, d’une
réponse immunitaire dirigée contre la dystrophine, qui augmente avec
l’âge mais diminue sous corticoïdes.
• Une technique consistant à apporter simultanément 3 AVV transportant
chacun un fragment du gène de la dystrophine permet une expression
de la protéine entière chez la souris.
> Étude de la chirurgie du gène de la dystrophine avec des TALEN ou des
méganucléases.
> Translecture des codons stop : l'ataluren (TranslaranaTM)
• Essai de phase IIa : augmentation de l’expression de dystrophine
dans les muscles des participants.
• Essais de phase III en ouvert, chez 110 personnes atteintes de DMD et
BMD aux États-Unis et chez 96, en Europe (dont la France), Australie, Israël
et Canada, ayant participé à une étude précédente testant l'ataluren.
Recrutements en cours.
• Essai international de phase III en double aveugle contre placebo
chez 220 personnes atteintes de DMD et BMD. Recrutement en cours (y
compris en France).
• En mai 2014, l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) a rendu un
avis favorable pour une autorisation de mise sur le marché
conditionnelle, réservée pour le moment aux garçons atteints de DMD,
ambulants âgés de plus de 5 ans..
• En France, une demande d’autorisation temporaire d’utilisation a été
déposée.
> Augmenter la production d’utrophine
• Essai de phase I d’une nouvelle formulation de SMT C110 chez 48
volontaires sains aux États-Unis. Phase clinique terminée. Données en
cours d’analyse.
• Démarrage d’un essai de phase Ib du SMT C1100 en Grande Bretagne
chez 12 garçons atteints de DMD. Recrutement en cours.
> Réduire la fibrose
• L’essai de phase I/II de l’HT-100, un dérivé de l’halofuginone, démarré
en mai 2013, a été suspendu.
• Le tranilast diminue la fibrose du muscle et du diaphragme de souris
mdx.

Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
5 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2014
Savoir & Comprendre
> Augmenter la masse musculaire
• Essai de phase I chez des volontaires sains du PF-06252616, une
molécule qui bloque la myostatine, aux États-Unis. Recrutement terminé.
• Essai du DT-200 en préparation chez des volontaires sains
Le DT-200 est une molécule qui se lie aux récepteurs des androgènes et
qui augmente la taille des fibres musculaires et la force musculaire.
> Prévenir l’atteinte cardiaque
• Essai de phase II du périndopril et d’un bêtabloquant chez 60 enfants
atteints de DMD en cours. Recrutement en cours.
• Essai du sildénafil puis du tadalafil aux États-Unis chez 12 personnes
atteintes de DMD et de BMD, marchants. Phase clinique terminée.
Données en cours d’analyse.
• Essai du sildénafil et du tadalafil aux États-Unis chez 30 personnes
atteintes de DMD et de BMD, marchants. Phase clinique terminée.
Données en cours d’analyse..
• Essai de l’éplérenone aux États-Unis chez 40 personnes atteintes de
DMD avec une atteinte cardiaque sans dysfonction du ventricule gauche
en cours. Recrutement en cours.
• Les effets cardioprotecteurs du riméporide sont actuellement testés
chez la souris mdx (avec le soutien de l’AFM-Téléthon).
Faits marquants dans la dystrophie musculaire de
Duchenne
> Mieux cibler le cœur de souris modèles de DMD en associant les
oligonucléotides antisens à un peptide.
> Saut de l’exon 51
• Essai international de phase III du drisapersen chez 180 garçons
atteints de DMD capables de marcher suspendu, faute d’avoir atteint son
objectif.
• Les résultats préliminaires de l’essai de phase II du drisapersen
réalisés chez 54 garçons atteints de DMD capables de marcher suggèrent
un effet bénéfique à long terme sur l’évolution de la DMD.
• Résultats préliminaires de l’essai en ouvert, à long terme, consécutif
aux essais de phase II et III (113 garçons atteints de DMD) : efficacité
significative du drisapersen sur la marche à long terme.
Réexamen par la Food and Drug Administration (FDA) de la demande
d’autorisation de mise sur le marché.
• Essai de phase I du drisapersen chez 20 garçons atteints de DMD non
ambulants. Bonne tolérance du drisapersen.
• Essai de phase II de l’éteplirsen chez 12 garçons atteints de DMD non
ambulants. Bonne tolérance de l’éteplirsen. Phase d’extension en cours.
>Saut de l'exon 44
• Essai de phase I/II du PRO044 en Belgique, Italie, Hollande et Suède
chez 18 personnes atteintes de DMD terminé. Données en cours d’analyse.