FACTEURS GÉNÉTIQUES DE PRÉDISPOSITION A LA MALADIE

Université de Montréal
FACTEURS GÉNÉTIQUES DE PRÉDISPOSITION A LA
MALADIE COELIAQUE ET L’OESOPHAGITE
ÉOSINOPHILIQUE
Par
Freha Nour el Hayet CHERIEF
Département de Microbiologie et Immunologie
Faculté de Médecine
Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures
en vue de l’obtention du grade de Maîtrise
en Microbiologie et Immunologie
Novembre 2012
© Freha Nour el Hayet CHERIEF, 2012

i
Université de Montréal
Faculté des études supérieures
Ce mémoire intitulé :
FACTEURS GÉNÉTIQUES DE PRÉDISPOSITION A LA
MALADIE COELIAQUE ET L’OESOPHAGITE
ÉOSINOPHILIQUE
Présenté par :
Freha nour el hayet CHERIEF
a été évalué par un jury composé des personnes suivantes :
Ali Ahmad
Président-rapporteur
Idriss Djilali-Saïah
Directeur de recherche
Cristophe Faure
Membre du jury

ii
Résumé
Les maladies immunitaires chroniques incluant les maladies auto-immunes et inflammatoires
touchent 20 à 25% de la population des pays occidentaux. La comparaison des taux de
concordance chez les jumeaux ou l’histoire familiale de sujets atteints de la maladie cœliaque
(maladie auto-immune de l’intestin) ou de l’œsophagite éosinophilique (maladie
inflammatoire de l’œsophage) indiquent que des facteurs génétiques et environnementaux
interviennent dans la susceptibilité à ces maladies. Cependant, ces études ne distinguent pas
de manière claire la prédisposition génétique selon l’hétérogénéité clinique (enfants versus
adultes) ou ethnique (stratification des populations).
Méthodes. Les haplotypes HLA de prédisposition à la maladie cœliaque et les
polymorphismes des gènes candidats IL-13 (R130Q), IL-5 (-746 T/G) et IL-5R (-80A/G)
impliqués dans la physiopathologie de l’œsophagite éosinophilique, ont été caractérisés par la
technique PCR-SSP sur l’ADN génomique.
Résultats: Nos études familiales et cas-contrôles réalisées chez une population Québécoises
avec un fond génétique très homogène nous a permis : i) d’éviter le problème de stratification
des populations, ii) de confirmer que les gènes HLA sont également associés à la maladie
cœliaque (enfants et adultes) au Québec comme dans les autres populations Caucasiennes,
iii) de mettre en évidence le rôle du gène IL-13 dans la prédisposition à l’œsophagite
éosinophilique (garçons et filles) et d’exclure les gènes IL-5 et IL-5R comme facteurs de
susceptibilité dans notre population.
Conclusion: Ce travail confirme pour la première fois l’impact des gènes HLA dans la
prédisposition à la maladie cœliaque et le rôle du facteur génétique dans l’œsophagite
éosinophilique chez une population Canadienne Française avec un fond génétique ayant
un fort effet fondateur.
Mots-Clés
Maladies immunitaires, Maladies auto-immunes, Maladies inflammatoires (MI), Maladie
cœliaque (MC), HLA –II, Œsophagite à éosinophile (OE).

iii
Abstract
Chronic immune diseases including autoimmune and inflammatory diseases affect 20 to
25% of Western country population. The higher concordance of disease in twins or in
first-degree relative of patients with celiac disease (bowel autoimmune disease) or
eosinophilic esophagitis (inflammatory disease of the esophagus) indicate that genetic
and environmental factors are involved in susceptibility to these diseases. However, these
studies do not distinguish clearly genetic predisposition according to clinical
heterogeneity (children versus adults) or ethnicity (population stratification).
Methods: HLA haplotypes predisposing to celiac disease and polymorphisms of
candidate genes IL-13 (R130Q), IL-5 (-746 T / G) and IL-5R (-80A / G) involved in
physiopathology of eosinophilic esophagitis, have been evaluated by PCR-SSP on
genomic DNA.
Results: Our familial and case-control studies performed in populations having a very
similar genetic background with a strong founder effect, allowed us: i) to avoid the
problem of population stratification, ii) to confirm that HLA genes are also associated
with celiac disease in Quebec (children and adults) as in other Caucasian populations, iii)
to identify the role of IL-13 gene in susceptibility to eosinophilic esophagitis (boys and
girls) and to exclude IL-5 and IL-5R genes as susceptibility factor in our population.
Conclusion: This study confirms for the first time the impact of HLA genes in
predisposition to celiac disease and the role of genetic factors in eosinophilic esophagitis
in a French Canadian population with a strong founder effect.
Keywords
Immune diseases, auto-immune diseases, inflammatory diseases, Celiac disease (CD),
HLA-II, Eosinophilic esophagitis (OE).

iv
Table des matières
Résumé………………………………………………………………………………...….ii
Abstract…………………………………………………………………………..………iii
Table des matières …………………………………………………………………...…..iv
Liste des figures…………………………………………………………………….…...vii
Liste des tableaux……………………………………………………………….………viii
Liste des abréviations……………………………………………………………………..x
Remerciements ………………………………………………………………………….xii
Dédicace …………………………………………………………………………..……xiii
1. Littérature ……………………………………………………………………………...1
1.1 Introduction …………………….…………………………………………….1
1.1.1 Les réponses immunitaires………………………….……………….1
1.1.1.1 L’immunité spécifique …………………………………...3
1.1.2 Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)…………………..5
1.1.3 Maladie immunitaire ……………………………………………….7
1.1.3.1 Maladies inflammatoires…………………………………..7
1.1.3.2 Maladies auto-immunes …………………………….........8
1.2 Maladie cœliaque…………………………………………………………….10
1.2.1 Historique de la maladie cœliaque ………………………………...10
1.2.2 Épidémiologie de la maladie cœliaque …………………………….11
1.2.3 Les caractéristiques cliniques de la maladie cœliaque…………….14
1.2.4 Maladies associées…………………………………………………15
1.2.5 Formes de la maladie cœliaque…………………………………….17
1.2.5.1 La maladie cœliaque typique ……………………………17
1.2.5.2 La maladie cœliaque atypique……………………………17
1.2.5.3 La maladie cœliaque silencieuse…………………………17
1.2.5.4 La maladie cœliaque potentielle………………………….17
1.2.6 Diagnostique de la maladie cœliaque ……………………………...19
1.2.6.1 Tests sérologiques……………………………………......19
1.2.6.2 Tests histologiques…………………….…………………20