Insuline, Glucagon e

Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
28/02/2014
AYELA Laurence
Nutrition
Mme Sandrine Boullu
12 pages
Relecteur n°3
Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
Plan
A. Introduction: les régulations métaboliques
B. Les Hormones pancréatiques
I. Insuline
II. Glucagon
III. Couple Insuline/ Glucagon
C. Hormones extra-pancréatiques
I. Hormones intestinales
II. Hormones surrénaliennes
III. Hormone hypophysaire
D. Moyens d'étude du métabolisme glucidique
I. Hyperglycémie provoquée par voie orale (HPO)
II. Test au glucagon
III. HOMA
A. Introduction sur les régulations métaboliques
Substrats énergétiques de l'organisme = nutriments (ils sont issus de la digestion des aliments):
• Glucose, le plus important
• Acides Gras (AG)
• Acides Aminés (AA)
=> La régulation de l'utilisation et du stockage de ces substrats est indispensable.
Différentes phases dans le métabolisme énergétique:
• Prandiale et post-prandiale: pendant et après le repas → anabolisme ( stockage des nutriments
énergétiques qui sont en abondance dans le sang)
• Post-absorption: entre un repas → catabolisme ( déstockage des nutriments pour pouvoir les utiliser)
• Jeûne ( nuit) → catabolisme maximal, économie de glucose
Glucose = substrat énergétique préférentiel des organes
• seul utilisable par le cerveau, qui souffrira donc en cas de manque
• autres organes (foie, muscles) peuvent aussi utiliser les AG et les AA si manque de glucose (production
de corps cétoniques )
Maintien nécessaire de la glycémie dans des limites très strictes pendant et à distance des repas:
• A jeun: 0,7-1,1g/L
• Post-prandial: <1,4g/L
• Pathologies si glycémie en dehors des valeurs normales:
→ Trop haute: diabète ou pré-diabète
1/12
Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
→ Trop basse: vraie hypoglycémie si < 0,6g/l ( grave pour le cerveau notamment)
Transformation du glucose en glycogène → glycogénogénèse (anabolisme, muscles et foie)
Transformation du glycogène en glucose → glycogénolyse (catabolisme, muscles et foie)
Dans les tissus adipeux, transformation de glucose en glycérol qui vont être associés à des AG pour
former des triglycérides = lipogénèse → leur catabolisme reforme du glucose = lipolyse
• Stockage des AA → Protéogénèse dans le muscle et Protéolyse pour reformer des AA
• Captage des AA dans le foie pour former de nouvelles molécules de glucose = néoglucogénèse.
→ Le foie, les muscles et le tissu adipeux sont donc les organes clés pour le stock/destock du glucose.
•
•
•
Rôle majeur des hormones
• Hormones Pancréatiques : Actions rythmées par l'alternance jeûne / repas:
→ Insuline : Action lors des repas pour stocker les substrats énergétiques ( dans foie, muscle, tissu adipeux)
→ Glucagon : Action à jeun et à distance des repas pour déstocker (foie +++)
• Hormones extra-pancréatiques:
→ Intestinales (les incrétines) : sécrétées lors de la prise alimentaire pour renforcer l'action de l'insuline
→ Autres (surrénaliennes, hypophysaires) : Action en cas de stress ou jeûne anormalement prolongé pour
déstocker, comme le glucagon (hormone de contre régulation de l'insuline)
B. Les hormones pancréatiques
Pancréas Endocrine: Formé par les îlots de Langerhans formé de différents types cellulaires dont les α et β qui
sécrètent les hormones pancréatiques impliquées dans la régulation de la glycémie. C'est une faible partie du
pancréas car ces cellules représentent 1% de la totalité du pancréas.
2/12
Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
Ici on ne parlera pas du pancréas exocrine.
I. Insuline +++
•
•
•
–
–
–
–
–
Sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans sous forme de précurseur de grande taille →
Proinsuline ensuite scindée en insuline ( peptide = 2 chaînes A et B, 1 pont S-S) + peptide C ( en
quantité équimolaire) Proinsuline → insuline + peptide C
Sécrétion basale (permanente au cours de la journée) puis pics dus à des facteurs stimulants.
Facteurs stimulant la sécrétion d'insuline:
prise alimentaire +++: glucose surtout, AA, AG.
autres hormones pancréatiques: glucagon (la somatostatine inhibe cette sécrétion)
hormones intestinales (GLP1, GIP),
stimulation adrénergique
agents pharmacologiques développés dans le cas du traitement du diabète sucré donnés par VO:
sulfamides hypoglycémiants (comme certains ATB), glinides (à peu près le même fonctionnement que
les sulfamides), agonistes ou analogues du GLP1
Sécrétion: le niveau de glycémie exerce un rétrocontrôle sur la sécrétion d'insuline.
À chaque repas : pic de glycémie → pic d'insuline.
Le glucose qui entre dans la cellule via GLUT 2 va produire ensuite de l'ATP. C'est cette augmentation de la
[ATP] qui va fermer les canaux K+ dépendant entrainant une dépolarisation qui ouvre les canaux Ca voltagedépendants et l'entrée de calcium provoque l'exocytose des vésicules contenant l'insuline.
Phases de l'insulino-sécrétion:
Il y a une sécrétion basale qui existe tout le temps même en dehors de toute prise alimentaire et il y a aussi des
pics de sécrétion qui comportent 3 phases :
– Phase céphalique: stimulation du nerf vague → début stimulation de la sécrétion d'insuline
– Phase entéro-insulaire: l'arrivée du bol alimentaire dans l'intestin favorise la sécrétion des hormones
intestinales (incrétines) qui stimulent la sécrétion d'insuline préformée, qui n'a plus qu'à être exocytée
– Phase insulaire: l'arrivée des nutriments au niveau pancréatique stimule la sécrétion d'insuline
néoformée
3/12
Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
1er pic = libération de l'insuline préformée due aux hormones intestinales ; 2ème pic = sécrétion de l'insuline
néoformée due à la stimulation du pancréas.
Insuline: mécanisme d'action
Les cellules cibles de l'insuline possèdent un récepteur membranaire qui est formé de 4 sous-unités : 2α et 2β,
ainsi qu'un domaine tyrosine-kinase intracellulaire. Quand l'insuline s'y fixe, il y a une auto-phosphorylation
puis une activation de substrats (les IRS) et activation de kinases avec 2 actions différentes :
• Activation des MAP-kinases: effets sur la croissance cellulaire
• Activation de la PI3-kinase: effets sur les métabolismes glucidiques :GLUT4. C'est un transporteur
présent notamment dans le tissu adipeux et les muscles. L'insuline favorise son insertion sur la
membrane et ainsi l'entrée de glucose. On dit que le organes qui ont des GLUT4 sont insulinodépendants car l'entrée de glucose dépend de la présence d'insuline.
Actions métaboliques de l'insuline :
• Hormone de stockage+++ : Anabolisme glucidique, lipidique et protéique.
• SEULE hormone hypoglycémiante de l'organisme+++ ( mais plusieurs hormones hyperglycémiantes)
• C'est pour cela qu'elle est indispensable à la vie (les diabètes de type I, où l'insuline n'est pas sécrétée,
doivent obligatoirement être traités sinon ils peuvent être mortels.
→ Métabolisme glucidique
– stimule l'entrée cellulaire de glucose ( via GLUT4)
– stimule la glycolyse
– favorise le stockage de glucose sous forme de glycogène dans le foie et les muscles (↑ glycogénogenèse)
– s'oppose aux mécanismes de libération sanguine (↓ de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)
=> Diminution du glucose sanguin
→ Métabolisme protidique
– stimule l'entrée cellulaire des AA
– favorise leur stockage tissulaire dans le muscle sous forme de protéines ( ↑ de la protéosynthèse)
– s'oppose à leur libération sanguine ( ↓ de leur protéolyse)
=> Diminution des AA sanguins
4/12
Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
→ Métabolisme lipidique
stimule l'entrée cellulaire des AG libres (AGL)
favorise le stockage tissulaires des AGL et du glucose dans le tissu adipeux sous forme de triglycérides
( ↑ de la lipogenèse)
– s'oppose à la libération sanguine des AGL ( ↓ de la lipolyse)
=> Diminution des AGL sanguins après un repas
–
–
L'insuline est une hormone indispensable car
elle permet de mettre en réserve tous les
nutriments. Sans elle, on ne peut pas stocker
d'énergie. En définitive, elle favorise tous les
mécanismes de stockage et défavorise tous les
mécanismes de destockage au niveau du muscle,
du foie et du tissu adipeux.
Insuline : Effet d'une carence sévère (Pancréatectomie, diabète de type 1)
Le diabète de type I est dû à une maladie auto-immune qui détruit les cellules β → hyperglycémie massive,
découvert relativement tôt.
•
•
•
L'organisme va essayer de supprimer le glucose sanguin → Glycosurie ( augmentation de la
concentration du glucose dans les urines), polyurie ( augmentation de la fréquence des mictions) et
polydipsie (on boit beaucoup pour compenser). La découverte de ce diabète est souvent faite sur un
syndrome polyuro-polydipsique.
Certains organes utilisent les AG sanguins car ils ne sont pas stockés → production de corps cétoniques,
accumulation dans le sang (cétonémie) et passage dans les urines (cétonurie). Leur augmentation dans le
sang → acidose sanguine (acidocétose): urgence vitale !
Il y a aussi une fonte musculaire avec un amaigrissement car les AA ne peuvent ne peuvent être stockés
par le muscle.
5/12
Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
Le diagnostic du diabète de type I se fait souvent par la combinaison : syndrome polyuro-polydipsique +
amaigrissement + haleine de pomme « rainète ».
Insuline : Effets d'un excès d'insuline (insulinome, traitement chronique par insulinothérapie)
•
•
Augmentation du stockage du glucose → hypoglycémie (palpitations, sueur, trouble de la conscience,
convulsion...) → souffrance cérébrale
dans l'insulinome, les patients font des grosses hypoglycémies → resucrage itératif → prise de poids
importante
Tous les nutriments sont stockés de manière excessive → hypoglycémie.
II. Glucagon
Synthétisé par les cellules α des îlots de Langerhans
à partir d'un précurseur peptidique de grande taille → préproglucagon, ensuite scindé en proglucagon
puis en glucagon dans les cellules α ou en GLP1 dans les cellules intestinales
• Il a des effets inverses à ceux de l'insuline et une régulation inverse:
– facteurs stimulant sa sécrétion: baisse de la glycémie+++, AA
– facteur inhibant sa sécrétion: ↑ de la glycémie, somatostatine /!\ elle inhibe insuline et glucagon.
→ les sécrétions d'insuline et de glucagon sont en sens inverse.
•
•
Actions physiologiques
→ mécanisme d'action:
– son récepteur est un RCPG, stimulation de la protéine Gs
– il y a une ↑ de l'AMPc → cascade d'activations et d'inhibitions enzymatiques
→ il a des effets opposés à l'insuline: hormone du catabolisme, du destockage
Actions essentiellement sur le métabolisme glucidique, peu sur le lipidique et protéique.
– action hyperglycémiante
– surtout hépatique
– effet rapide
→ métabolisme glucidique
– s'oppose au stockage du glucose surtout au niveau hépatique (↓ glycogénogénèse), avec peu d'effets
musculaires
– favorise les mécanismes libérant du glucose dans le sang ( ↑ glycogénolyse et néoglucogenèse)
Conséquence: augmentation du glucose sanguin
→ Métabolisme protidique: peu d'effet
6/12
Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
→ Métabolisme lipidique
– s'oppose au transfert adipocytaire des AG
– s'oppose au stockage des AG dans le tissu adipeux ( ↓ de la lipogénèse)
– favorise les mécanismes qui libèrent les AG dans le sang ( ↑ de la lipolyse)
Conséquence: augmentation des AGL sanguins
Effets de l'excès de glucagon
•
•
Tumeur à glucagon: glucagonome → hyperglycémie modérée (le glucagonome est encore moins
fréquent que l'insulinome)
Une injection de glucagon est possible pour remonter rapidement la glycémie chez les diabétiques de
type I qui sont en hypoglycémie sévère (ils n'ont pas de sécrétion de glucagon non plus).
De plus, chez des patients qui commencent à présenter des troubles de la conscience, il serait dangeureux de
faire un resucrage par VO, on fait donc plutôt soit une injection de sucre par IV soit une injection de glucagon
en sous-cutané.
III. Couple Insuline/ Glucagon
→ Lors des repas
Il y a ↑ de l'insuline et ↓du glucagon. C'est la phase de l'anabolisme.
Le glucose et les autres nutriments sont absorbés dans l'intestin, passent dans le sang et sont stockés dans les
organes. Une grosse partie du glucose est captée par le foie et stockée sous forme de glycogène.
Le foie va ainsi freiner tous les mécanismes de production de glucose (↓ glycogénolyse et néoglucogénèse).
Le reste du glucose est distribué au cerveau (c'est son substrat principal), aux muscles (s'il n'est pas utilisé pour
un exercice physique, il va être stocké sous forme de glycogène) et au tissu adipeux (stockage sous forme de
lipides).
7/12
Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
→ En dehors des repas ou en situation de jeûne
Il y a ↓ de l'insuline et ↑ du glucagon. C'est la phase de catabolisme.
La source essentielle de glucose est le foie qui fait la glycogénolyse et qui synthétise des nouvelles molécules
de glucose grâce aux AA (néoglucogénèse). Ce glucose passe ensuite dans le sang pour être distribué aux autres
organes. Le cerveau sera principalement fournit car les muscles peuvent utiliser leurs réserves en glycogène via
la glycogénolyse.
Enfin, le tissu adipeux peut fournir des AG (via la lipolyse) qui peuvent être utilisés par le muscle (par exemple)
afin de produire de l'énergie.
C. Hormones extra-hépatiques
I. Hormones intestinales
Ce sont le GLP1 (Glucagon Like Peptide 1) et le GIP
(Glucose-dependant Insulinotropic Peptide).
Ces hormones sont sécrétées suite à l'arrivée du bol
alimentaire dans l'intestin :
-le GIP par les cellules K du jéjunum
-le GLP1 par les cellules L de l'iléum.
Effets incrétine
8/12
Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
Etude de l'évolution de l'insulémie (courbe de droite) → les sujets ayant reçu du glucose par VO ont une ↑ de la
production d'insuline plus importante que ceux l'ayant eu par IV
→ 70% de la sécrétion d'insuline par VO est due à l'effet des incrétines (car leur sécrétion se fait par les
cellules intestinales, et le glucose en IV ne passe pas par les intestins)
Les incrétines favorisent la sécrétion d'insuline et inhibent le sécrétion de glucagon, elles renforcent ainsi
l'action hypoglycémiante de l'insuline (cela correspond à la phase entéro-insulaire).
Il faut savoir qu'il existe des médicaments analogues des incrétines utilisés pour le diabète de type II dans
lequel on a une ↓ de l'effet incrétine. Actuellement ils n'existent que sous forme injectable.
II. Hormones surrénaliennes
Ce sont de petites glandes ( de la taille d'un petit poids) mais elles sont vitales. Elles sont formées de 2 parties :
• Médullosurrénale: sécrétion de cathécolamines (dont l'adrénaline, spécifique de ces glandes )
• Corticosurrénale (3 couches): sécrétion de stéroïdes surrénaliens (cortisol)
L'adrénaline et le cortisol interviennent dans le métabolisme glucidique.
Le Cortisol
sécrétion: cellules cortico-surrénaliennes (fasciculées)
action hyperglycémiante (pas direct mais via d'autres hormones)
effet anti-insuline: ↓ de tous les mécanismes de stockage et notamment de la captation musculaire du
glucose et ↑ de la néoglucogenèse
• effet permissif sur action du glucagon et adrénaline: ↑ néoglucogenèse et glycogénolyse
• Il favorise l'économie du glucose en ↑ la lipolyse pour produire des AGL qui seront utilisés comme
ressource énergétique alternative.
=> Mobilisation des réserves énergétiques en cas de stress +++ et de jeûne prolongé.
•
•
•
L'Adrénaline
sécrétion: cellules médullo-surrénaliennes
action hyperglycémiante
↑ glycogénolyse ( action directe par les récepteurs β2 adrénergiques)
↑ effet du glucagon et ↓ effet de l'insuline (influence indirecte en modulant la réponse aux autres
hormones)
• Il favorise l'économie du glucose en ↑ la lipolyse pour produire des AGL.
=> Mobilisation des réserves énergétiques en cas de stress et de jeune prolongé.
•
•
–
–
9/12
Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
Ceci explique qu'en cas de stress, on peut avoir une petite période d'hyperglycémie.
III. Hormone hypophysaire : Growth Hormone ou Hormone de croissance
• sécrétion: cellules somatotropes antéhypophysaires
• action sur la croissance +++ et sur la glycémie: hyperglycémiante
• effet anti-insuline: ↓ captation musculaire du glucose, ↑ glycogénolyse
• Elle favorise l'économie du glucose en ↑ la lipolyse pour produire des AGL
=>Mobilisation des réserves énergétiques en cas de carence extrême (jeûne très prolongé) mais c'est un
rôle accessoire.
Quand la glycémie baisse il y a :
• ↓ de la sécrétion d'insuline
• ↑ des hormones hyperglycémiantes ou « de contre régulation de l'insuline »: glucagon, adrénaline,
cortisol et GH
• Mobilisation des réserves glucidiques :
– ↓ de la captation musculaire du glucose
– ↓ de la glycogénogénèse (moins de stockage)
– ↑ de la néoglucogenèse et glycogénolyse
– économie du glucose ( ↑ lipolyse)
=> le tout permettant normalisation de la glycémie
10/12
Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
C. Moyens d'étude du métabolisme glucidique
I. Hyperglycémie provoquée par voie orale (HPO)
=> test couramment utilisé permettant d'explorer la tolérance au glucose et de voir si la réponse à la prise orale
de glucose est normale ou non.
L'HPO et la glycémie à jeun sont utilisées comme dépistage de diabète et de pré-diabète.
Prélèvements sanguins au temps 0, puis 2h après absorption de 75g de glucose → mesure glycémie et insulémie
La glycémie normale est comprise entre 0,7 et 1,10 g/l. On parle de diabète quand la glycémie à jeun est ≥ à
1,26 g/l ou 7,0 mmol, et on doit trouver au moins deux fois ce chiffre. Entre 1,10 et 1,26 g/L on parle
d'hyperglycémie modérée à jeun = c'est un état de pré-diabète.
On parle de diabète quand la glycémie 2h après est ≥ 2g/l. LA normale est en dessous de 1,4g/l. Entre 1,4 et 2
g/l on parle d'intolérance au glucose = c'est un état de pré-diabète.
II. Test au glucagon
=> test permettant d'évaluer la réserve insulinique endogène du pancréas et donc de voir s'il fonctionne
correctement.
Il est utilisé pour un bilan étiologique de diabète dans les diagnostics difficiles (diabète non classique), ou chez
un patient dont on souhaite connaître la réaction du pancréas afin d'adapter le traitement (recours à l'insuline?)
•
•
Prélèvements sanguins au temps 0, puis 6 mn après injection de glucagon : dosage de la glycémie et
insulinémie / peptide C (= reflet de la production d'insuline par le pancréas)
La glycémie est censée ↑, suivie de l'↑ de l'insulinémie et du peptide C.
Le diabète de type I est souvent révélé chez le jeune maigre avec une acidocétose. Alors que le diabète de type
II survient souvent sur un terrain d'obésité ou de surpoids chez l'adulte : en fait le pancréas sécrète suffisamment
d'insuline mais elle n'a pas d'effet : c'est l'insulino-résistance.
III. HOMA ( Homeostassis Model Assessment)
=> Test permettant d'évaluer la résistance à l'insuline, 1er signe précurseur d'un risque de diabète de type 2 (donc
test de dépistage des sujets à risque)
11/12
Nutrition – Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'Etude
=> Existence d'une relation entre glycémie et insulinémie ayant permis d'élaborer l'indice HOMA, calculé à partir de
prélèvements sanguins à jeun.
On parle d'insulino-résistance quand l'index est > 2,4g.
C'est un moyen simple pour évaluer l'insulino-résistance, beaucoup plus simple que le Clamp (utilisé
uniquement en recherche) où on fait varier soit l'insulinémie, soit la glycémie.
12/12