COURS memantine2004 ET ALZHEIMER

MEMANTINE
Une nouvelle option thérapeutique
pour combattre la maladie
d’Alzheimer




1901: une patiente de 51 ans admise à l’Hôpital de Francfort.
Troubles de mémoire, difficulté de compréhension, aphasie,
désorientation, hallucinations.
Cette personne inspire le Docteur Aloïs Alzheimer qui donne
son nom à cette maladie décrite pour la première fois.
Ce n’est que dans les années 80 que cette maladie a vraiment
intéressé les pouvoirs publiques en raison de la priorité de santé
publique qu’elle représente.
La pathologie

Affection neurodégénérative conduisant
progressivement et irréversiblement à la perte de
mémoire (amnésie) et des fonctions cognitives:
- Aphasie: perte du langage
- Apraxie: perte de la stratégie des mouvements
- Agnosie: perte de la reconnaissance visuelle

Etiologie:
2 types de lésions dans le cerveau :
- Plaques séniles: dépôts anormaux extracellulaires d’une protéine =
bêta-amyloïde, fragment d’une protéine membranaire
destruction des
neurones avoisinants
-Dégénérescence neurofibrillaire: accumulation intracellulaire de
filaments anormaux constitués de protéines tau phosphorylées
mort du neurone
perte de mémoire et démence
 biochimiquement : déficit cholinergique,
caractéristique d’ Alzheimer, entraînant les
problèmes de mémoire et d’attention
Evolution
à gauche: atrophie cérébrale nette dans un cas de démence de type Alzheimer.
L'atrophie
corticale
est
associée
à
une
dilatation
ventriculaire.
à droite: cerveau d'une personne du même âge, intellectuellement normale.
Epidémiologie

18 M de personnes dans le monde, 350 000 en
France (2000?!) et 800 000 en 2007 !!
nombre multiplié par 10 dans 10 ans
64 000-100 000 nouveaux cas / an en
France
24 millions dans le monde actuellement

Problème majeur de santé publique dans pays
industrialisés:
- 5% des + de 65 ans, 20% des + de 80 ans
- 70% des lits en hôpitaux de long séjour
Grosse charge économique et sociale
Le malade décède dans les 8 années qui suivent
l’apparition des premiers signes cliniques
http://www.fondation-alzheimer.org
En France en 2010
cas de démence 750 000 à 850 000 cas selon les études,, (1,2% de la
population). D’ici 2050 ce chiffre devrait être multiplié par 2,4 soit plus de
1 800 000 cas (3% de la population).
Au niveau mondial,
cas de démence 24 millions, (4.6 millions de nouveaux cas / an, soit 1 / 7s).
60% des cas vivent dans des pays développés mais le nombre de cas va
aussi augmenter très fortement en Chine, Inde et autres pays d’Asie et du
Pacifique Ouest.
Attention, estimations assez imprécises : un cas de démence / 2 est
diagnostiqué et pris en charge.
Certaines formes surviennent avant 60 ans : formes rares héréditaires
pour lesquelles certains gènes ont pu être identifiés. En France, ces formes
précoces concernent 32 000 cas avant 60 ans et 1 000 cas avant 50 ans.
Prévalence de la maladie par
sexe/âge en Europe (1991)
Les traitements actuels
pas de traitement curatif
mais traitement symptomatique

actuellement,: inhibiteurs Achase
manque d’ ACH dans le cerveau:
- Tacrine ( COGNEX®)
- Donépézil ( ARICEPT®)
- Rivastigmine ( EXELON®)
- Galantamine ( REMINYL®)
limite le
Amélioration cognitive, uniquement utilisable
dans l’Alzheimer minime à modéré
Ralentissement du déclin de la maladie mais tous
les patients ne peuvent pas en profiter à cause des
effets indésirables :
 Tremblements types parkinson (aussi
hypercholinergie)
 Akinésie type catalepsie
Pharmaco économie

Marché:
 Alzheimer: 1.79 milliards $ en 2004
3 en 2009
• Mémantine: 33 M $ en 2004
350 M $ en 2014

Démence:
ème maladie la + chère,
 3
 1ere, chez les > 85 ans

Mémantine= Amélioration des coûts de
traitement: diminue de 824$ le coût des
soins/mois et les coûts sociaux de 1000$
Découverte
du
médicament
Historique

1963: synthèse du
1.3 diméthyl-5-aminoadamantane (D145)
lipophilie associée à la molécule d’ adamantane
(architecture compacte et symétrique)
préparation de N-arylsulfonyl-N’-adamantylurées
pour évaluer leur potentiel hypoglycémique
aucune action

1964: Amantadine est introduite comme agent
anti-viral

Amantadine est prescrite en prophylaxie dans les
foyers infectieux grippaux. Les observations
cliniques montrent que ce composé semble avoir
une activité secondaire sur le cerveau des
personnes âgées

1972: Etudes des effets pharmacologiques chez le rat:
activation des neurones dopaminergiques
traitement de le maladie de Parkinson ??

70’s: évaluation des propriétés biochimiques,
pharmacologiques et pharmacocinétiques de la Mémantine
1983:
– Interfère avec le métabolisme des neurotransmetteurs
dopamine, noradrénaline, sérotonine et module la
transmission synaptique
– Diminue résistance et conductance membranaire au Na,
K, Cl et est impliquée dans la génération de potentiel
d’action
1989:
Les antagonistes du récepteur NMDA
facilitent l’apprentissage
MERZ lance la Mémantine en Allemagne
pour le traitement de la démence


1991: Les 1- amino-adamantanes se fixent sur le
récepteur NMDA

1991: Les antagonistes du récepteur NMDA =
candidats intéressants pour traitement de la
dystonie
Dystonie : maladie neurologique caractérisée par des mouvements involontaires
brusques, entraînant des attitudes extrêmes de contorsion (1843).

1992: Mémantine + traitements antiparkinsoniens
classiques = nouvelles stratégies thérapeutiques
L-dopa + Mémantine =
- diminution des caractéristiques de la maladie
- diminution des épisodes « off »
De plus, la mémantine apparaît comme avoir un
potentiel thérapeutique contre toutes entités
cliniques associées à la neurotoxicité médiée par le
récepteur NMDA car elle est efficace et possède
peu d’ effets indésirables

1993: propriétés antidépressives

1995: prévention de la neurodégénérescence
fonctionnelle chez rats
protection des neurones en culture contre
neurotoxicité due à une hyperactivité du glutamate
au niveau du récepteur du NMDA

1995: Mémantine comme agent thérapeutique
potentiel de la maladie d’ ALZHEIMER

2000: Les antagonistes avec une affinité modérée
pour le récepteur NMDA combine efficacité et
tolérance chez des modèles animaux avec troubles
de la transmission glutamatergique

2002: Mémantine approuvée en Europe

2003: FDA approuve NAMENDA® pour le
traitement de la maladie d’ Alzheimer modérément
sévère à sévère
2005: Stade modéré de la maladie
(EMEA)

Relations Structure-activité
A
R1=R2=R3=H
B
R1=R2=CH3
C
R1=CH3
D
R1=R2=R3=CH3
E
R=C2H5
F
R1=R2=C2H5
G
R1=n-Pr
R3=H
R2=R3=H
R2=R3=H
R3=H
R2=R3=H
Composés
a
Amantadine
R1=R2=R3=H
b
Mémantine
R1=R2=CH3
R3=H
C
R1=CH3
R2=R
3=H
D
R1=R2=R3=CH3
Dose
(mmol/kg)
Activité
locomotrice
0.025
61
0.05
147
0.10
237
0.15
432
0.20
522
0.30
368
F
R1=R2=C2H5
R3=
H
0.025
154
0.05
383
0.10
716
0.20
478
0.025
75
0.05
75
148
G
R1=n-Pr
R2=
R3=H
0.10
94
0.05
264
amphétamine
0.01
177
0.10
351
0.02
562
0.20
472
0.04
993
0.40
Dose létale
0.05
87
0.10
201
0.20
243
0.40
44
0.0125
181
0.025
264
0.05
377
0.10
916
0.20
1378
0.05
37
0.10
144
0.20
383
0.025
E
R=C2H5
R3=H
R2=
Physiopathologie de la
maladie d’Alzheimer et
mode d’action de la
Mémantine
Rôle du glutamate



Le glutamate stimule environ 70% de toutes les
synapses excitatrices du SNC
GREENAMYRE(1986): le glutamate serait impliqué
dans le mécanisme pathologique de maladies
neurodégénératives comme l’ «Alzheimer»
L'activation excessive des récepteurs du
glutamate peut entraîner un dysfonctionnement ou
des dommages neuronaux :
on parle alors d’ EXCITOTOXICITE
Le récepteur NMDA

3 caractéristiques majeures :
-
haute perméabilité vis-à-vis du Ca²+
Canal bloqué par Mg²+ très fortement voltage
dépendant
cinétique lente d’ouverture et fermeture
-
Apprentissage et mémoire
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Sortie massive de
glutamate
Activation du R-AMPA
Influx de Na+ dans le
neurone: dépolarisation
partielle
Départ de l’ion Mg²+
Entrée de Ca²+ à travers le
canal du R-NMDA et
détection du signal
permettant l’apprentissage
Augmentation de la
sensibilité et du nombre de
récepteur AMPA
Conditions pathologiques
•Activation du récepteur NMDA par des concentrations
plus faibles de glutamate et ceci plus ou moins sans
interruption
•Augmentation de l’influx de Ca²+ et donc survenue d’un
signal parasite: diminution de la détection du signal de
Ca²+
déficit des fonctions cognitives
-
entrée massive de Ca²+ va conduire à des dommages
au niveau des neurones
perte neuronale
IDEE : utilisation d'antagonistes du
récepteur NMDA
- au départ, utilisation de la dizocilpine (MK-801)
mais effets indésirables : hallucinations, perte de
reconnaissance sociale et troubles de la mémoire
!!!
Doutes sur la possibilité de
développement d'antagonistes du récepteur
NMDA
- Problèmes avec la dizocilpine :
très forte affinité, faible voltage-dépendance et
cinétique lente
absence de signal parasite
MAIS AUSSI
absence de signal physiologique nécessaire à
l'apprentissage
Receptor binding de la
Mémantine
La Mémantine:
-
déplace le MK-801 H3 (dizocilpine) dans le cortex
humain et de rat avec une IC50 de 0.3 µM
-
ne déplace pas le glutamate, la glycine pour des
concentrations comprises entre 10 et 100 µM
-
n'influence pas la fixation des ligands pour
d'autres récepteurs du SNC pour des
concentrations comprises entre 10 et 100 µM
-
la Mémantine est donc sélective des sites de
fixation du MK-801:
c'est un ANTAGONISTE NON
COMPETITIF DU RECEPTEUR NMDA
Mode d’action de la
Mémantine
Du fait de sa plus forte affinité pour le récepteur NMDA et
de sa plus faible voltage-dépendance que le Mg²+, la
Mémantine protège d'un influx intracellulaire élevé et
prolongé de Ca²+ provoquant des dommages neuronaux: elle
supprime le signal parasite  effet neuroprotecteur

Cependant, la Mémantine quitte le récepteur lors d'une
activité cognitive pcq son affinité pour le R-NMDA est
modérée (/Mk-801) et sa cinétique rapide.
Le Ca2+ peut alors entrer librement et le signal postsynaptique être détecté:
la Mémantine préserve ainsi le processus physiologique
d'apprentissage
Etudes Pré-cliniques
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et Distribution
Biodisponibilité par voie orale proche de 100% et
pharmacocinétique linéaire
 Concentration maximale après 3 à 7 heures
 Pas d’influence de la nourriture
 Fixation aux protéines plasmatiques faible
d’environ 45%
 Doses journalières de 20 mg permettent
d’atteindre une concentration plasmatique de
Mémantine de 70 à 150 µg/mL ou 0.5 à 1 µM, avec
de grandes variations interindividuelles

Métabolisme et Elimination





Faible métabolisme: la majorité de la dose
administrée est excrétée inchangée par les urines
Pas d’ activité du CYT P450
T1/2 d’élimination d’environ 60 à 100 heures
Clairance rénale: 170 mL/min/1.73 m² de surface
corporelle
Sécrétion tubulaire et réabsorption tubulaire pH
dépendante
Toxicité

Pas de carcinogénicité (études in vivo souris, rats)

Pas génotoxique (essais in vitro sur E.Coli)
Pas de diminution de la fertilité ou de
reproductivité (rat)
 Pas tératogène (rats et lapins).
Toutefois, si Mémantine administrée avant
accouplement jusqu’à la période postpartum, une
diminution du poids des petits et une augmentation
de l’incidence de vertèbres cervicales non
ossifiées ont été observées

Essais cliniques
Efficacité de mémantine évaluée grâce à des
échelles standardisées :
 CIBIC-Plus (Clinician’s Interview-Based Impression of
Change Plus Caregiver Input)
= échelle de 1 à 7 évaluant l’ amélioration clinique
 ADCS-ADLsev (Alzheimer’s Disease Cooperative Study
Activities of Daily Living Inventory)
= échelle de 0 à 54 (fonctionnement optimal) évaluant
l’atteinte fonctionnelle
 SIB (Severe Impairment Battery)
= échelle de 0 à 100 évaluant les fonctions cognitives
Etude n°1

Multicentre aux Etats-Unis pendant 28 semaines

252 patients (67% de femmes, âge moyen: 76 ans)
Alzheimer modérée à sévère
séparés au hasard en 2 groupes : Placebo ou
Mémantine


Mémantine: 5 mg/j au début puis augmentation de
la dose de 5mg chaque semaine pour atteindre une
dose de 20 mg/j (10 mg 2x/j)
l’ amélioration clinique
fonctions cognitives
l’atteinte fonctionnelle
Etude n°2

Multicentre aux Etats-Unis pendant 24 semaines
404 patients
 Alzheimer modérée à sévère traités au Donépézil
(inhib. Achase) depuis au moins 6 mois
 séparés au hasard en 2 groupes : Mémantine
(mêmes doses que pour l’étude n°1) ou placebo


Etude en double aveugle
fonctions cognitives
l’atteinte fonctionnelle
Effets indésirables
Effets indésirables
Mémantine
Placebo
Agitation
9.0%
17.4%
Incontinence
5.7%
7.3%
Diarrhées
5.4%
4.9%
Insomnies
5.4%
4.9%
Vertiges
5.0%
2.8%
Maux de tête
5.0%
3.1%
Hallucinations
5.0%
2.1%
Chutes
4.7%
4.9%
Constipation
4.0%
4.5%
Toux
4.0%
5.9%
Conclusion

La difficulté pour les scientifiques a été de
développer un antagoniste qui prévenait de l’
activation pathologique du récepteur NMDA tout
en permettant son activité physiologique normale

Autres utilisations de la Mémantine…
– en phase 3 des essais cliniques pour le
traitement de la maladie d’ Alzheimer de légère
à modérée (juillet 2007)
– dépendance à l’alcool et drogues
– douleurs neuropathiques
– glaucome et hypertension oculaire
……

On entre dans l’ ère thérapeutique de la maladie d’
Alzheimer du fait de la bonne connaissance
aujourd’ hui des mécanismes pathologiques
Arrivée de nouveaux médicaments sur le
marché, agissant sur les plaques formées de bêtaamyloïde

L'Ebixa* est disponible en France depuis fin 2002
et est pris en charge par la SS depuis août 2003.
Son prix est de 98 euros la boite de 56 comprimés
à 10 mg.
FIN
Notre sauveur !!!



2007 commission du
plan Alzheimer
Plan Alzheimer : dix
mesures phares pour un
montant de 1,6 milliard
d'euros
2008 : Fondation Plan
Alzheimer par le
Ministère de
l’enseignement supérieur
et de la recherche, pour
mettre en œuvre le volet
Recherche du Plan
national
Synthèse

Réaction

Mécanisme