Les indications neurologiques de la toxine botulique en 2009

Les indications neurologiques de la toxine botulique en 2009
Auteur(s) : Marion Simonetta-Moreau
Pôle Neurosciences, CHU Purpan, Toulouse
Depuis plus de 25 ans la toxine botulique (TB) continue d'exercer une fascination particulière
non seulement sur les médecins et les chercheurs, mais aussi sur les médias et les patients en
raison de sa « dualité » représentée par son terrible potentiel néfaste en tant qu'arme chimique
bactériologique et son extraordinaire potentiel thérapeutique dans un nombre d'affections qui
ne cesse de se développer. Peu de préparations pharmaceutiques partagent une histoire aussi
remarquable que celle de la TB, sans parler de l'extraordinaire engouement de son utilisation
dans le monde entier, ou du moins dans les pays riches, en cosmétologie dans les techniques
de rajeunissement. Dans cette mise au point, nous nous limiterons aux indications actuelles ou
en devenir, susceptibles d'intéresser les neurologues.
Rappel du mécanisme d'action
Sur les sept sérotypes distincts produits par les différentes souches de la bactérie anaérobie
Clostridium botulinum, deux sont utilisées en thérapeutique, la toxine de type A et B.
Le produit qui est injecté est en fait une association de neurotoxine et d'un complexe protéine-
hémagglutinine sauf pour la dernière préparation mise sur le marché (Xeomin®) qui est une
neurotoxine A purifiée sans protéines complexantes.
Les toxines botuliques agissent au niveau périphérique en bloquant au niveau présynaptique la
libération d'acétylcholine au niveau de la plaque motrice à la jonction neuro-musculaire
entraînant une paralysie et une atrophie des fibres musculaires striées transitoire à l'origine de
leur utilisation pour traiter les contractions musculaires excessives quelle qu'en soit leur
origine. La fraction active de la toxine, la neurotoxine bloque la machinerie d'exocytose
vésiculaire des neurotransmetteurs [1]. Les toxines botuliques agissent aussi au niveau des
synapses cholinergiques du système nerveux autonome à l'origine de leur utilisation plus
récente pour traiter les troubles de la sudation et de la salivation. Malgré de nombreux travaux
de recherche sur un éventuel effet de la TB dans les mécanismes impliqués dans la douleur,
les résultats cliniques dans ce domaine sont décevants, à l'exception d'une étude récente
suggérant un intérêt potentiel dans le traitement de certaines douleurs neuropathiques [2].
Aspects pratiques
En France, quatre spécialités de toxine botulique sont commercialisées (tableau 1). Les doses
de toxines de chacun des produits commercialisés ne sont pas interchangeables, justifiant une
grande prudence lors des changements de produit.
Ces quatre produits sont une spécialité pharmaceutique en liste I réservée à l'usage hospitalier
et doivent être administrés par des médecins expérimentés. La définition du médecin
expérimenté reste très floue sur le plan juridique ou administratif ! Disons que tout l'art du
médecin injecteur consiste à mettre en confiance son patient en lui expliquant avec un
maximum de détails ce qu'il va lui faire et les risques d'effets indésirables, trouver les bons
muscles à injecter, utiliser la bonne technique pour le faire (dilutions différentes en fonction

des indications, utilisation ou non d'une aide pour le repérage des sites à injecter) et à injecter
la plus petite dose efficace dans chaque cible dans le but d'obtenir un résultat satisfaisant sur
une durée la plus longue possible et sans effets secondaires.
Il existe en France des centres référents injecteurs dans la plupart des grands CHU, de
nombreux CHR (voir liste association AMADYS-LFCD) et quelques centres privés où des
neurologues, des ophtalmologistes, des ORL, des médecins rééducateurs et des urologues ont
été formés aux bonnes pratiques d'utilisation de la toxine botulique en thérapeutique humaine.
Les effets secondaires sont bien connus et le plus souvent liés à la diffusion locale de la TB
(ptosis, diplopie, dysphagie), plus rarement à des effets systémiques (syndrome pseudo-
grippal).
Une immuno-résistance à la TB A peut apparaître dans moins de 1 à 2 % des cas [3], mais
l'utilisation de la TB B ne règle pas toujours le problème car les patients deviennent souvent
également rapidement résistants à la toxine B. De plus, celle-ci entraîne des effets indésirables
plus fréquents et gênants (sécheresse de la bouche, effets systémiques). La dernière
neurotoxine A purifiée mise sur le marché (Xeomin®) en 2008 en France serait moins
immunogène mais cela reste à confirmer.
Tableau 1 Différentes spécialités de toxine botulique commercialisées en France
Spécialité Laboratoire Séroty
pe Forme galénique Nombre d'unités
par
flacon
Mode de
conservation AMM
Dysport®Beaufour
Ipsen
Pharma
A Lyophilisat 500 U
Dysport Réfrigérateur Blépharospasme
Spasme
hémifacial
Torticolis
spasmodique
Pied équin
spastique de
l'enfant IMC
Spasticité du
membre
supérieur
et du membre
inférieur de
l'adulte

Spécialité Laboratoire Séroty
pe Forme galénique Nombre d'unités
par
flacon
Mode de
conservation AMM
Botox®Allergan A Lyophilisat 100 U
Botox
50 U
Botox
Réfrigérateur Strabisme et
autres troubles
Troubles de
l'oculomotricité
Blépharospasme
Spasme
hémifacial
Torticolis
spasmodique
Hyperhidrose
axillaire
Pied
équispastique de
l'enfant IMC
Spasticité du
membre supérieur et
du membre inférieur
Neurobloc®Eisai Ltd B Solution
liquide 2500 U/
0,5mL
5000 U/ 1
mL
10 000 U/
2 mL
Réfrigérateur Dystonie cervicale
Xeomin®Merz A Lyophylisat 100 U
xeomin Température ambiante Torticolis
spasmodique
Blépharospasme
Pour quel type de symptômes
neurologiques, le neurologue doit-il adresser

son patient à un médecin spécialiste faisant
partie d'un centre référent injecteur ?
Le spasme hémifacial
Plus de 25 ans après les premières études démontrant la remarquable efficacité des injections
dans cette pathologie, la TB reste, en 2009, le traitement de choix de cette affection.
La tolérance et l'efficacité semblent bien meilleures à long terme que les traitements
médicamenteux classiques (clonazepam). Les effets secondaires sont le plus souvent doses-
dépendants à type de parésie faciale inférieure, flou visuel, diplopie. Cependant, si le spasme
est très fréquent et très sévère et que le résultat des injections est jugé insuffisant, on peut
proposer un traitement chirurgical curatif microdécompressif du conflit artère-nerf.
Les syncinésies de fermeture de la paupière, les contractures de la région zygomatique,
apparaissant dans les spasmes hémifaciaux post-paralytiques, peuvent aussi être soulagés par
de petites doses de toxine, mais l'efficacité est souvent de courte durée.
Les dystonies focales
Bien que l'AMM n'existe que pour la dystonie cervicale et le blépharospasme, la TB peut être
indiquée dans d'autres dystonies focales telles que la crampe des écrivains, la dystonie
laryngée, la dystonie oromandibulaire (DOM) ou la dystonie du pied.
Dans le blépharospasme, elle continue de transformer de façon radicale le pronostic
fonctionnel de cette affection. La plupart des patients parviennent à un confort de vie
acceptable avec seulement 2 à 4 injections par an et de façon stable. Les effets secondaires le
plus souvent observés sont le ptosis et la diplopie transitoires. On sait cependant, avec le
recul, que certaines formes atypiques de blépharospasme (apraxie d'ouverture des paupières
fréquente dans les syndromes parkinsoniens, dystonie prétarsale) peuvent moins bien
répondre aux injections que les formes classiques, justifiant parfois un traitement chirurgical
(suspension palpébrale et ou myectomie partielle) si le handicap est sévère.
Dans la dystonie cervicale, les injections de TB doivent être proposées en première intention
car leur efficacité à court et long termes a été largement démontrée. Les effets secondaires le
plus souvent observés sont la dysphagie et l'hypotonie cervicale. Les injections de TB
permettent dans la majorité des cas de diminuer l'amplitude et la sévérité des spasmes, une
diminution ou une disparition des douleurs occasionnées par la dystonie et une amélioration
significative de la qualité de vie qui reste stable dans le temps à condition de renouveler les
injections à un rythme qui doit être adapté pour chaque patient en fonction de l'évolution de
ses symptômes. En moyenne, il faut une injection tous les 3 mois et demi ou 4 mois au début
du traitement, puis tous les 4 à 6 mois lorsque le résultat est stable. L'utilisation de l'EMG de
détection pour les injections reste toujours discutée. L'EMG permet d'affiner la précision du
geste et de n'injecter que la plus petite dose efficace dans chaque muscle. Elle est souvent
utile dans les formes complexes ou lorsque le pattern des muscles dystoniques change sans
traduction clinique évidente.
On sait aussi maintenant avec le recul que certaines formes complexes de dystonie cervicale
répondent moins bien aux injections en raison du nombre important de muscles mis en jeu ou

de leur situation profonde difficilement accessible même avec des techniques d'EMG. Dans
ces formes complexes entraînant un handicap sévère répondant pas ou peu à la toxine,
évoluant souvent vers des dystonies segmentaires, on peut maintenant proposer une
alternative chirurgicale grâce à la stimulation cérébrale profonde (SCP) dont les résultats sont
très encourageants ou la dénervation périphérique hypersélective, dont la place reste à définir
par rapport à la SCP.
Dans la crampe de l'écrivain ou les autres dystonies de fonction, leur efficacité est très
variable et dépend du type de muscles impliqués. Les meilleurs résultats à long terme sont
obtenus en couplant les injections avec une rééducation spécialisée mais le nombre de
kinésithérapeutes spécialisés dans ce domaine reste malheureusement très insuffisant.
Pour les dystonies laryngées, pathologies rares dont le diagnostic reste difficile, le patient doit
être adressé à une consultation spécialisée multidisciplinaire de neuro-ORL, et si le diagnostic
est confirmé, les résultats des injections de TB sont souvent spectaculaires même si, au cours
du temps, on peut observer des fluctuations d'efficacité.
Dans les dystonies oromandibulaires, les injections sont plus efficaces dans les formes « en
fermeture » que dans les formes « en ouverture » ou les dystonies linguales où les résultats à
moyen ou long terme sont décevants. Les effets secondaires sont fréquents et souvent mal
tolérés (troubles de la déglutition parfois sévères).
Dans les dystonies du pied non dopa-sensibles, l'efficacité des injections de TB dépend de la
complexité de la dystonie, c'est-à-dire du nombre de muscles impliqués. Il est donc nécessaire
de réaliser un examen polymyographique pour bien poser l'indication. Elles peuvent être aussi
utiles parfois pour soulager les dystonies matinales du off chez le parkinsonien.
Dans les autres dystonies segmentaires, hémidystonies ou généralisées, l'indication de TB
peut se poser ponctuellement à chaque fois que la dystonie entraîne une contraction
musculaire focalisée douloureuse, mais le plus souvent les indications sont limitées.
Les tremblements
Les injections de TB sont aussi très efficaces dans les tremblements du chef qu'ils soient
dystoniques ou purs. Leur efficacité est beaucoup plus discutable dans les tremblements du
membre supérieur en raison des effets parétiques gênants sur le plan fonctionnel au niveau des
muscles de la main et de la durée d'efficacité souvent trop courte pour envisager une
utilisation à moyen ou long terme.
La spasticité focale de l'adulte et de l'enfant
Le développement de l'utilisation de la TB dans ce domaine a été considérable dans les 15
dernières années. Grâce aux nouvelles AMM dans la spasticité focale du membre supérieur et
inférieur de l'adulte et du pied équin spastique de l'enfant IMC, des consultations
multidisciplinaires de prise en charge de la spasticité se sont créées en France associant
neurologues, rééducateurs et chirurgiens. Les indications doivent se discuter au cas par cas en
fonction des objectifs que les thérapeutes se fixent en concertation avec le patient.
Les objectifs de l'injection sont très variables d'un patient à l'autre allant de l'amélioration des
capacités motrices et de l'autonomie perturbées par la spasticité, à une diminution des