1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Bicalutamide

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bicalutamide Sandoz 150 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de bicalutamide.
Excipient à effet connu :
Chaque comprimé pelliculé à 150 mg contient 200,66 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé rond et blanc.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Bicalutamide Sandoz 150 mg comprimés est indiqué en monothérapie ou en traitement
adjuvant dans le cas d'une prostatectomie radicale ou d'une radiothérapie chez les patients
souffrant d'un cancer avancé de la prostate et présentant un risque élevé de progression de la
maladie (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Hommes adultes, y compris patients âgés : un comprimé (150 mg) une fois par jour avec ou
sans aliments.
Les comprimés de bicalutamide à 150 mg doivent être pris de manière continue pendant au
moins 2 ans ou jusqu'à la progression de la maladie.
Patients souffrant d’insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez
les patients avec une insuffisance rénale.
Patients souffrant d’insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie. Une accumulation accrue peut survenir
chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au bicalutamide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride (voir rubrique 4.5).
Femmes, enfants et adolescents (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le traitement doit être instauré sous la supervision directe d'un spécialiste. [il se peut que ceci
ne s'applique pas à tous les états membres de l'UE]
Le bicalutamide est fortement métabolisé au niveau du foie. Les données suggèrent que son
élimination peut être plus lente chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère et que
cela pourrait donner lieu à une accumulation accrue de bicalutamide. Il convient donc
d’utiliser le bicalutamide avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique
modérée à sévère. Il faut envisager une surveillance périodique de la fonction hépatique étant
donné la possibilité d’anomalies hépatiques. On prévoit que la majorité de ces anomalies
surviennent au cours des 6 premiers mois du traitement par bicalutamide.
Des modifications hépatiques sévères et une insuffisance hépatique ont été observées dans de
rares cas avec le bicalutamide, et des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Le
traitement par bicalutamide doit être interrompu en présence de changements sévères.
Chez les patients présentant une progression objective de la maladie ainsi que des taux élevés
de PSA, un arrêt du traitement par bicalutamide doit être envisagé.
Pour les patients qui ont une maladie cardiaque, une surveillance régulière des fonctions
cardiaques est recommandée.
Un traitement par déprivation androgénique peut allonger l’intervalle QT. Chez les patients
ayant des antécédents ou présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT,
ainsi que chez les patients recevant en concomitance des médicaments susceptibles d’allonger
l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins devront évaluer le rapport bénéfice-risque – y
compris le risque éventuel de développer des torsades de pointes – avant d’instaurer le
traitement par bicalutamide.
Il a été démontré que le bicalutamide inhibe le cytochrome P450 (CYP 3A4), il convient donc
d'être prudent lorsque ce médicament est administré conjointement à des médicaments qui
sont principalement métabolisés par le CYP 3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Ce médicament contient 200,66 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant des
problèmes héréditaires rares tels que l’intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou
une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Des études in vitro ont révélé que l’énantiomère R du bicalutamide est un inhibiteur du
CYP 3A4, et qu’il exerce des effets inhibiteurs plus faibles sur l’activité des CYP 2C9, 2C19
et 2D6.
Bien que les études cliniques réalisées avec l’antipyrine comme marqueur de l’activité du
cytochrome P450 (CYP) n’aient révélé aucune preuve d’interaction médicamenteuse
potentielle avec le bicalutamide, l’exposition moyenne au midazolam (ASC) connaissait une
hausse pouvant atteindre les 80 % à la suite de l’administration concomitante de bicalutamide
pendant 28 jours. Pour les médicaments ayant un index thérapeutique étroit, cette
augmentation peut s’avérer significative. De ce fait, l'utilisation concomitante de terfénadine,
d'astémizole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et la prudence s'impose lors
d'administration concomitante de bicalutamide et de substances telles que la ciclosporine et
les inhibiteurs calciques. Il se peut qu'une réduction de la dose soit nécessaire pour ces
médicaments si des signes indiquent un effet accru ou néfaste du médicament. En cas
d'administration conjointe de cyclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement les
concentrations plasmatiques et l'état clinique du patient après l'instauration et l'arrêt d'un
traitement par bicalutamide.
La prudence est de rigueur lorsqu’on prescrit le bicalutamide avec d’autres substances
susceptibles d’inhiber l’oxydation des médicaments (par ex. cimétidine et kétoconazole). En
théorie, cela pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de
bicalutamide, ce qui peut théoriquement induire un renforcement des effets indésirables.
Des études in vitro ont révélé que le bicalutamide peut déplacer la warfarine, un anticoagulant
coumarinique, de ses sites de liaison aux protéines. Il est donc conseillé de suivre étroitement
le temps de prothrombine lorsqu’on instaure un traitement par bicalutamide chez des patients
qui reçoivent déjà des anticoagulants coumariniques.
Étant donné que le traitement par déprivation androgénique peut allonger l’intervalle QT,
l’utilisation concomitante du bicalutamide avec des médicaments connus pour allonger
l’intervalle QT, ou avec des médicaments susceptibles d’entraîner des torsades de pointes –
tels que les agents antiarythmiques de classe Ia (par ex. la quinidine et le disopyramide) ou de
classe III (par ex. l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide et l’ibutilide), la méthadone, la
moxifloxacine, les neuroleptiques, etc. – devra être soigneusement évaluée (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et il ne doit, dès lors, pas être administré
aux femmes enceintes ou qui allaitent.
Fertilité
Une altération réversible de la fertilité masculine a été observée dans les études animales (voir
rubrique 5.3).
Il faut présumer une période de sous-fertilité ou d'infertilité chez l'homme.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le bicalutamide n'est pas susceptible d'altérer l'aptitude des patients à conduire des véhicules
ou à utiliser des machines.
Il faut toutefois noter que ce médicament peut provoquer occasionnellement des vertiges ou
de la somnolence. Les patients qui développeraient ces symptômes doivent être prudents.
4.8
Effets indésirables
Dans cette rubrique, les effets indésirables sont définis comme suit :
Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1.000 à ≤ 1/100) ; rare
(≥1/10.000 à ≤1/1.000) ; très rare (≤1/10.000) ; Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut
être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1. Fréquence des réactions indésirables
Classe de systèmes d’organes
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Affections psychiatriques
Fréquence
Fréquent
Réaction indésirable
Anémie
Peu fréquent
Hypersensibilité, œdème
angioneurotique et urticaire
Diminution de l'appétit
Affections du système nerveux
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Rare
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent
Fréquent
Affections du rein et des voies
urinaires
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent
Troubles généraux et anomalies
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Diminution de la libido,
dépression
Vertiges, somnolence
Bouffées de chaleur
Maladie pulmonaire
interstitielle1 (des issues fatales
ont été rapportées)
Douleurs abdominales,
constipation, dyspepsie,
flatulences, nausées
Hépatotoxicité, jaunisse,
hypertransaminasémie2
Insuffisance hépatique3 (des
issues fatales ont été rapportées)
Éruption cutanée
Alopécie, hirsutisme/repousse du
système pileux, peau sèche4,
prurit
Hématurie
Gynécomastie et tension
mammaire 5
Dysfonction érectile
Asthénie
1
2
3
4
5
au site d’administration
Fréquent
Investigations
Fréquent
Peu fréquent
Douleurs dans la poitrine,
œdème
Augmentation du poids
Allongement de l’intervalle QT
(voir rubrique 4.4 et 4.5)
Repris comme effet indésirable après analyse des données post-commercialisation. La
fréquence a été déterminée à partir de l'incidence des effets indésirables de pneumonie
interstitielle rapportés dans la période de traitement randomisé des études EPC 150 mg.
Les anomalies hépatiques sont rarement sévères et étaient fréquemment de nature passagère,
se résolvant ou s’améliorant lors de la poursuite de la thérapie ou suite à l’arrêt du
traitement (voir rubrique 4.4).
Repris comme effet indésirable après analyse des données post-commercialisation. La
fréquence a été déterminée à partir de l'incidence des effets indésirables d'insuffisance
hépatique rapportés chez les patients recevant un traitement dans le bras bicalutamide
ouvert des études EPC 150 mg.
En raison de la convention de codage utilisée dans les études EPC, des effets indésirables
de 'peau sèche' ont été codés sous le terme COSTART 'rash'. Aucun descripteur de
fréquence distinct ne peut dès lors être déterminé pour la dose de 150 mg de bicalutamide;
toutefois, on suppose qu'il s'agit de la même fréquence que pour la dose de 50 mg.
La majorité des patients qui reçoivent du Bicalutamide Sandoz 150 mg en monothérapie
présentent une gynécomastie et/ou une douleur mammaire. Dans les études, ces symptômes
ont été considérés comme sévères chez une proportion de patients allant jusqu'à 5 %. La
gynécomastie peut ne pas disparaître spontanément après l'arrêt du traitement, en particulier
après un traitement prolongé (<1/10,000), inconnu (ne peut être estimé sur la base des
données disponibles).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40
B-1060 Bruxelles
Site internet: www.afmps.be
e-mail: [email protected]
4.9
Surdosage
Il n'y a pas d'expérience humaine de surdosage. Il n’existe pas d’antidote spécifique ; le
traitement doit être symptomatique. La dialyse n’est probablement d’aucune utilité étant
donné que le bicalutamide se lie fortement aux protéines plasmatiques et qu’il ne se retrouve
pas sous forme inchangée dans les urines. Un traitement général de soutien est indiqué,
notamment un contrôle fréquent des signes vitaux.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antagonistes hormonaux et agents apparentés, antiandrogènes, code ATC : L02B B03
Mécanisme d’action
Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien dépourvu de toute autre activité
endocrinienne. Il se lie aux récepteurs androgéniques sans activer l’expression génique, ce qui
lui permet d’inhiber le stimulus androgénique. La régression des tumeurs prostatiques
provient de cette inhibition. Du point de vue clinique, l’arrêt du traitement par bicalutamide
peut donner lieu à un syndrome de sevrage aux anti-androgènes dans un sous-groupe de
patients.
Le bicalutamide est un racémate, dont l'énantiomère R présente la majorité de l'activité
antiandrogénique.
Efficacité et sécurité clinique
Bicalutamide Sandoz 150 mg a été étudié dans le traitement des patients atteints d'un cancer
de la prostate non métastatique localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3T4, tout stade N, M0 ; T1-T2, N+, M0) par l'analyse combinée de trois études contrôlées par
placebo, en double aveugle, menées chez 8113 patients, au cours desquelles le bicalutamide a
été administré comme traitement hormonal immédiat ou comme traitement adjuvant à une
prostatectomie radicale ou une radiothérapie (principalement une radiothérapie externe).
Après un suivi médian de 7,4 ans, 27,4 % et 30,7 % de l'ensemble des patients traités
respectivement par bicalutamide et par placebo ont présenté des signes objectifs de
progression de la maladie.
Une réduction du risque de progression objective de la maladie a été observée dans la plupart
des groupes de patients, mais elle a été plus importante parmi les patients qui présentaient un
risque élevé d'évolution de la maladie. Il se peut dès lors que les médecins décident que la
stratégie thérapeutique optimale pour un patient qui présente un faible risque de progression
de la maladie, notamment dans le cas d'un traitement adjuvant à une prostatectomie radicale,
soit de différer le traitement hormonal jusqu'à ce qu'apparaissent des signes de progression de
la maladie.
Aucune différence n'a été observée en termes de survie globale à 7,4 ans de suivi médian avec
22,9 % de mortalité (HR=0,99 ; IC 95 % : 0,91 à 1,09). Certaines tendances étaient toutefois
visibles dans les analyses exploratoires de sous-groupes.
Les données de survie sans progression et les données de survie globale des patients dont la
maladie était localement avancée sont résumées dans les tableaux suivants :
Tableau 1. Survie sans progression au stade localement avancé en fonction du sousgroupe de traitement
Population analysée
Surveillance vigilante
Radiothérapie
Prostatectomie radicale
Événements (%)
parmi les patients
sous bicalutamide
193/335 (57,6)
66/161 (41,0)
179/870 (20,6)
Événements (%)
parmi les patients
sous placebo
222/322 (68,9)
86/144 (59,7)
213/849 (25,1)
Rapport de risque
(IC 95 %)
0,60 (0,49 à 0,73)
0,56 (0,40 à 0,78)
0,75 (0,61 à 0,91)
Tableau 2. Survie globale au stade localement avancé en fonction du sous-groupe de
traitement
Population analysée
Surveillance vigilante
Radiothérapie
Prostatectomie radicale
Décès (%) parmi
les patients sous
bicalutamide
164/335 (49,0)
49/161 (30,4)
137/870 (15,7)
Décès (%) parmi
les patients sous
placebo
183/322 (56,8)
61/144 (42,4)
122/849 (14,4)
Rapport de risque
(IC 95 %)
0,81 (0,66 à 1,01)
0,65 (0,44 à 0,95)
1,09 (0,85 à 1,39)
Chez les patients présentant une maladie localisée et recevant du bicalutamide seul, aucune
différence significative n'a été observée quant au taux de survie sans progression. Chez ces
patients, on a également observé une tendance à la réduction du taux de survie en
comparaison avec les patients sous placebo (HR=1,16 ; IC 95 % : 0,99 à 1,37). Par
conséquent, le profil risque-bénéfice du traitement par bicalutamide ne semble pas favorable
chez ce groupe de patients.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le bicalutamide est bien absorbé après administration orale. Aucun signe n'indique que la
prise de nourriture a un effet cliniquement significatif sur sa biodisponibilité.
Distribution
L’énantiomère (S) est rapidement éliminé par rapport à l’énantiomère (R), dont la demi-vie
d’élimination plasmatique est d’environ 1 semaine.
En cas d’administration quotidienne de bicalutamide, l’accumulation de l’énantiomère (R) est
environ 10 fois plus importante au niveau plasmatique étant donné son long temps de demivie.
À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de l’énantiomère (R) sont d’environ
22 µg/ml lors de l’administration quotidienne de doses de 150 mg de bicalutamide. À l’état
d’équilibre, l’énantiomère (R), qui est l’énantiomère principalement actif, représente 99 % du
total des énantiomères circulants.
La pharmacocinétique de l’énantiomère (R) n’est pas modifiée par l’âge, ni en cas
d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il est prouvé que
l’élimination plasmatique de l’énantiomère (R) est plus lente chez les sujets souffrant d’une
insuffisance hépatique sévère.
Biotransformation et élimination
Le bicalutamide se lie fortement aux protéines (racémate à 96 %, (R)-énantiomère > 99,6 %)
et est largement métabolisé (par oxydation et glucuronidation). Ses métabolites sont éliminés
via les reins et la bile dans des proportions plus ou moins égales. Après l’excrétion dans la
bile, une hydrolyse des glucuronides se produit. Dans l’urine, on retrouve du bicalutamide à
peine modifié.
Dans une étude clinique, la concentration moyenne du R-bicalutamide dans le sperme des
hommes recevant du Bicalutamide Sandoz 150 mg a été de 4,9 microgrammes/ml. La quantité
de bicalutamide potentiellement délivrée à une partenaire pendant les relations sexuelles est
faible et représente à peu près 0,3 microgramme/kg. C'est moins que ce qui est nécessaire
pour induire des modifications dans la descendance des animaux de laboratoire.
5.3
Données de sécurité préclinique
Chez l’animal, le bicalutamide est un anti-androgène puissant et un inducteur de l’oxydase à
fonction mixte.
Les modifications des organes cibles, notamment l'induction de tumeurs (cellules de Leydig,
thyroïde, foie) chez les animaux, sont liées à ces activités. On n'a pas observé d'induction
enzymatique chez l'homme et aucune de ces observations n'est considérée comme ayant une
signification pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate. Une atrophie
des tubules séminifères est un effet de classe prévu avec les anti-androgènes et elle a été
observée pour toutes les espèces étudiées. Une inversion complète de l'atrophie testiculaire
était de 24 semaines après une étude de toxicité à doses répétées d'une durée de 12 mois chez
le rat, bien qu'une inversion fonctionnelle ait été manifeste dans les études de reproduction 7
semaines après la fin d'une période d'administration de 11 semaines. On doit présumer une
période de sous-fertilité ou d'infertilité chez l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Glycolate d’amidon sodique de type A
Povidone K30
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé :
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Polysorbate 80
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/Aclar//Aluminium
Présentations : 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 et 280
comprimés pelliculés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sandoz nv/sa, Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BE347907
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
09/2009 – 03/2012
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE /DATE D’APPROBATION DU TEXTE
04/2015