ICD - Infectiologie

+
Infections à Clostridium difficile
DU Thérapeutiques anti-infectieuses
Mylène Maillet
4 février 2015
+
Introduction

Cause fréquente de diarrhée

Sévérité variable: colonisation asymptomatique / diarrhée /
engagement du pronostic vital

Nom de l’espèce choisi pour refléter la difficulté de culture

15-25% des cas de diarrhées associées aux ATB

Pathogène nosocomial / communautaire

Transmission féco-orale
+
Epidémiologie

Augmentation de l’incidence

Augmentation des ICD
communautaires

Surtout chez > 65 ans
Pépin, JAMC 2004
Heinlein, Am J Med Sci 2010
+
Epidémiologie
QuickStats, MMWR 2011
+
Epidémiologie
Adultes
Enfants
Lessa, CID 2012
+
Epidémiologie, France
Incidence X 3 en 10 ans
Jones, EID 2012
+
Epidémiologie
Augmentation de la mortalité
Augmentation de l’incidence des complications
Pépin, JAMC 2004
+
Epidémiologie

Épidémies dues aux souches hypervirulentes

Distribution des principaux ribotypes
Kuijper, Eurosurv 2008
Burke, Gut and Liver 2014
+
Infection à C.difficile
Déséquilibre du
microbiote intestinal
ICD
Réponse immunitaire de
l’hôte
Facteurs de virulence de
Cd (toxines..)
+
Bactériologie

Bacille Gram positif anaérobie

Forme végétative ou sporulée
Vedantam, Gut Microbes 2012
Heinlen, Am J Med Sci 2010
+
Bactériologie


Forme sporulée:

survie ++

résistance aux désinfectants
chimiques

source de l’infection

résistance aux antibiotiques:
récurrence de l’infection
Forme végétative

Production de toxines
Vedantam, Gut Microbes 2012
+
Bactériologie

Facteurs de virulence:



Toxines A (gène tcdA)
Toxines B +++ (gène tcdB)
Toxine binaire CDT (gènes ctdA et ctdB)

C.difficile toxines-négatif : non pathogène

Colonisation chez hospitalisés: 20 – 40%

Colonisation adultes sains : 2 – 3%

+ de 60% des adultes sains ont des Ac anti-TcdA et B


Immunité humorale importante pour la prévention de la maladie
Portage asymptomatique: diminution du risque d’ICD ?
Martinez, RMHP 2012
+
Physiopathologie
Poutanen, CMAJ 2004
+
Physiopathologie
Poutanen, CMAJ 2004
+
Poutanen, CMAJ 2004
+
Facteurs de risque d’ICD
Antibiotiques
Clindamycine OR = 16,8
Fluoroquinolones OR = 5,5
CMCs OR = 5,68
Macrolides OR = 2,65
Pénicillines OR =2,71
Sulfamides et trimethoprime
OR = 1,81
Tétracyclines OR = 0,92
Brown, AAC 2013
+
Facteurs de risque d’ICD

Exposition antibiotique dans les 2-3 mois

Hospitalisation ou soins de longue durée

Unité de soins intensifs

Âge > 65 ans

Comorbidité
Bartlett, CID 2008
+
Clinique

Diarrhées (aqueuses)

Prise d’antibiotiques (-> 8 semaines après la fin)

Douleurs abdominales, nausées

SG: fièvre, anorexie..

Biologie: hyperleucocytose
Poutanen, CMAJ 2009
+
Clinique
Sa
C.Perfringens
Salmonella
K.oxytoca
..
Bartlett, CID 2008
+
Scanner abdominal
Signe de l’accordéon
Signe du double halo
Bartlett, CID 2008
+
Scanner abdominal
Mégacolon toxique
WJGE 2010 Sayedy
+
Endoscopie

Colite

Colite pseudo-membraneuse


Sensibilité 51%

Spécifique, équivaut au
diagnostic d’ICD
Risque de perforation
Burke, Gut and Liver 2014
+
Signes de gravité

Iléus paralytique

Mégacolon toxique

Perforation colique

Critères d’hospitalisation
en USI
Debast, CMI 2014
Bartlett, CID 2008
+
Facteurs associés aux complications
Âge
Comorbidités
Poursuite d’une ATB
après le diagnostic
Rodriguez, JCM
2013
+
âge
nosocomial
Alimentation entérale
Immunodépression
Leucocytes> 20 G/L
Insuff rénale
Pépin, JAMC 2004
+
Facteurs associés aux complications
procalcitonine
Rao, Plos One 2013
+
Facteurs prédictifs de mortalité
Albumine
CRP élevée
Hyperleucocytose
Butt, BMC Inf Dis 2013
+
Récurrences
Environ 20-35 % de récurrences
- rechute
- réinfection
âge
Délai de récurrence
selon le groupe d’âge
après un 1er épisode
d’ICD
Cornely, CID 2012
+
Récurrences
Poursuite IPP
Hyperleucocytose
> 15 G/L
Rodriguez, JCM
2013
+
Récurrences

Procalcitonine
Rao, Plos One 2013
+
Récurrences (ESCMID)
Debast, CMI 2014
+
Récurrences
Souche 027
Marsh, JCM 2012
+
Cd ribotype 027


Multiples épidémies
period 2006-2007, the main outbreak spread near the
Belgian border, including 447 cases identified in 25
healthcare facilities (of which 56.1% were confirmed
cases). Among them, 10 episodes included between
six and 51 confirmed cases, 26 less than six confirmed
cases and two clusters consisted only of non-confirmed CDI 027 cases. The index case of this outbreak
was located in an area with a high density of hospital
beds and frequent patient transfers among healthcare
facilities. The second major outbreak spread near the
Somme estuary, including 25 cases (of whom 21 were
confirmed CDI 027 cases) identified in two healthcare facilities. A further 11 healthcare facilities with
episodes of CDI 027 were distributed throughout the
region and were not part of the two main geographical
outbreak areas.
+ virulente, transmissibilité accrue


Toxine binaire CDT
Production d’environ 10 X plus de toxine A et 23 X plus de toxine B
Post-outbreak period 2008-2009
After a two-month period with no cases, new cases
were identified. Overall, 73 cases of CDI were notified
in 2008 and 2009, 29 confirmed CDI 027 cases and 44
non-confirmed CDI 027 cases. These cases belonged t
15 notified clusters of CDI 027 with between two and 1
cases each, and to 22 sporadic cases in several health
care facilities that had already been affected during th
outbreak period. In 2009, 10 cases of CDI 027 occurre
in the Paris area. The t yping results showed that th
patients were infected with the epidemic C. difficil
027 strain and were therefore considered as a conse
quence of the outbreak in northern France.
The proportion of confirmed cases was higher in th
period 2008-2009 (83.3%) than in the period 2006-200
(35.3%). The ratio confirmed/ non-confirmed cases var
ied from 0 to 10 according to week of diagnosis.
Discussion
Since the emergence of the C. difficile 027 epidemi
in North America and Europe, this is the first tim
that a large outbreak of CDI with PCR-ribotype 027 i
described in France. This outbreak seems to be unde
control now in this country, although sporadic case
Figur e 2
Spatial distribution of healthcare settings with clusters of cases of Clostridium difficile-027 associated disease in northern
France, 2006-2007 (n=38 healthcare facilities)

Infection de personnes considérées non à risque

+ communautaire

+ de récurrences

+ sévère ?
Grey circles indicate two geographically separate outbreaks.
Heinlein, Am J Med Sci 2010
Kuijper, Eurosurv 2008
Birgand, Eurosurv 2010
4
www.eurosurveillance.or
+ Diagnostic microbiologique
+
Diagnostic

Définition:
tableau clinique compatible avec une ICD et preuve microbiologique de la
présence d’une souche de C. difficile productrice de toxines dans les
selles sans autre cause évidente de diarrhée, ou présence d’une colite
pseudo-membraneuse.

Le diagnostic doit être rapide et fiable

Prise en charge du patient

Prévention de la transmission nosocomiale

Précision des données épidémiologiques
Bauer, CMI 2009
+
+
Diagnostic microbiologique
méthodes
Test de cytotoxicité
des selles
cibles
interprétations
Présence de toxines
libres dans les selles
ICD
Présence d’une souche
de C.difficile
Souche toxinogène
ou
non toxinogène?
EIA toxines A et B
GDH
culture
Culture toxigénique
Méthodes
moléculaires
Présence d’une souche
toxinogène de C.difficile
ICD
ou
portage asymptomatique
+
Glutamate DésHydrogénase

Enzyme métabolique

Test immuno-enzymatique

Bien corrélé avec la culture

Méthode de screening


VPN 0,94 – 1

VPP 0,31 – 0,91
-> Doute sur le fait que la souche soit toxinogène ou non

Faible VPP: les résultats + doivent être confirmés par un autre test
Crobach, CMI 2009
+
Test immuno-enzymatique

Détection de Tcd A uniquement

Ou détection de TcdA et TcdB

Émergence de souches A- B+

Se et Sp comparées au test de cytotoxicité

Se et Sp comparées à la culture toxigénique
Crobach, CMI 2009
+
VPP et VPN
Crobach, CMI 2008
+
Méthodes moléculaires

Gènes tcdB, tcdC

Se 0,86 – 0,92

Rapidité du résultat

Sp 0,96 – 0,98

Limites:

Coût

Détection du gène mais pas de la toxine

Mutations possibles
Crobach, CMI 2008
+
Algorithme diagnostique
Test 1
Objectif:
- Test de screening: combiner
sensibilité, rapidité et faible coût
- Test de confirmation: plus
spécifique, pour surpasser le
problème d’une faible VPP
Approche en 2 étapes
+
Faible VPP
VPN élevée
pas d’ICD
Test 2
+
meilleure VPP
ICD
pas
d’ICD
Crobach, CMI 2008
Test GDH
+
Présence de
Clostridium difficile
Absence de
Clostridium difficile
Recherche de toxines A et B
+ mise en culture sur milieu
sélectif
PCR si discordances
Crobach, CMI 2008
+
Recommandations

Selles diarrhéiques (échelle de Bristol 5,6,7)

Règles des 3 jours: tester toutes les selles diarrhéiques après 3
jours d’H°

Pas de répétition de tests

Algorithme en 2 étapes

Pas de contrôle après traitement
Crobach, CMI 2008
+
C.difficile et résistance
Liao, AAC 2012
+
Traitements
+
Métronidazole et Vancomycine

Étude prospective

Vancomycine vs
métronidazole

ICD

Stratification selon la
sévérité de la maladie
Supériorité de la vancomycine pour les ICD sévères
Zar, CID 2007
+
Métronidazole et Vancomycine
Pas de différence significative pour les récurrences
Zar, CID 2007
+
Métronidazole

Efficace pour induire une guérison clinique

Coût faible

Réduction du risque de sélection d’ERV ?

Absorption +++ / faible concentration intra-luminale
Debast, CMI 2014
+
Vancomycine

Bactériostatique

Inhibition du passage de la forme sporulée à la forme végétative

Administration orale

Caractéristiques pharmacologiques intéressantes pour un pathogène
intra-luminal

Utilisation depuis les années 1960

Augmentation du risque de sélection d’ERV ?
Bartlett, CID 2008
+
Fidaxomicine

Fidaxomicine : alternative pour le traitement des ICD

Antibiotique macrocyclique

bactéricide

Cible: ARN polymérase

Spectre étroit
Saravolatz, CID 2012
+
Fidaxomicine

Inhibition de la formation de spores
pas d’ATB
Vanco
fidaxomicine
Babakhani, CID 2012
+
Fidaxomicine

Peu d’impact sur le microbiote colique protecteur

Inhibition de la germination des spores de Cd

Prévention de la synthèse de toxines
Allen, AAC 2013
CID 2012 Babakhani
+
Fidaxomicine

Inhibition de la production de toxines
Babakhani, J Antimicrob Chemother 2013
+
Fidaxomicine: impact sur le microbiome

Essai vancomycine PO / fidaxomicine pour le traitement d’ICD

89 patients : 45 fidaxomicine, 44 vancomycine

Impact de l’antibiothérapie sur le microbiome?


Évaluation par qPCR

Échantillons de selles de 10 patients traités et 10 contrôles sains
Résultats: récurrence

23 % groupe vancomycine

11% groupe fidaxomicine
Louie, CID 2012
Préservation de la flore avec la fidaxomicine > vancomycine
Louie, CID 2012
+
Fidaxomicine

Patients ICD : compte des composants majeurs du microbiome +
faible de 2-3 log UFC que les contrôles

Persistance des composants majeurs avec la fidaxomicine

Réduction des groupes Bacteroides/Prevotella de 2-4 log UFC avec la
vancomycine


Persistance jusqu’à J28

Suppression temporaire de Clostridium coccoides et Clostridium leptum
Préservation de la microflore avec la fidaxomicine: plus faible risque
de récurrence d’ICD ?
Louie, CID 2012
+
Fidaxomicine

2 essais cliniques multicentriques de phase 3 fidaxomicine vs vancomycine PO pour le
traitement d’ICD au 1er épisode ou 1ère récurrence

Louie, NEJM 2011:


629 patients : 302 dans le groupe fidaxomicine, 327 dans le groupe vancomycine
Cornely, Lancet 2012

535 patients

fidaxomicine (200mg 2 fois par jour) / vancomycine orale (125 mg 4 fois par jour)
pendant 10 jours.

exclusion des ICD sévères

critère de jugement principal : guérison clinique

critères secondaires :

récurrence de l’ICD

guérison globale (guérison sans récurrence)
Louie, NEJM 2011
Cornely, Lancet 2012
+
Fidaxomicine
Non infériorité pour la
guérison clinique
Récurrences + faibles
Supériorité pour la
réponse clinique
soutenue
Golan, Ther Adv Gastroenterol 2012
+
Fidaxomicine: récurrences
Supériorité de la
fidaxomicine pour les
récurrences
Crook, CID 2012
+
Fidaxomicine: EI
Nausées
Vomissements
Hémorragies
digestives
Anémie
Neutropénie
Weiss, CID 2012
Venugopal, CID 2012
+
Fidaxomicine: traitement des récurrences
Délai de récurrence
selon les groupes fidaxomicine
/ vancomycine
pour le traitement de la 1ère
récurrence d’ICD
Cornely, CID 2012
+
… et les Entérocoques Résistants à la
Vancomycine ?

Fidaxomicine:

Moindre perturbation du microbiote
anaérobie

Activité contre de nbx ERV

Moindre colonisation à ERV et Candida
après traitement par fidaxomicine chez
des patients dont le dépistage était négatif
initialement / vancomycine

Risque de sélection de sous populations
d’ERV avec des CMI élevées à la
fidaxomicine
Nerandzic, CID 2012
+
Rifaximine
Rifaximine
Après antibiothérapie classique
Diminution de l’incidence de la
récurrence des diarrhées contre
placebo
EH
Pas d’AMM en France
Garey, J Antimicrobiol Chemother 2011
+
Transplantation du microbiote intestinal

1ère transplantation fécale rapportée dans la littérature: 1958

Pas d’essai randomisé jusqu’en 2013

rationnel: avec les ICD, réduction progressive de la diversité des espèces
bactériennes

Principe: instillation d’une suspension liquide
de selles d’un donneur sain à un patient ayant
une ICD, dans le tractus gastro-intestinal
Di Bella, Infectious Disease Reports 2013
+
Transplantation du microbiote intestinal
27 séries de cas
317 patients
Résolution de l’infection dans 92% des cas
Variabilité de l’efficacité selon les protocoles
EI rares
Gough, CID 2011
+
Transplantation du microbiote intestinal
Essai randomisé vancomycine PO +
transplantation / vancomycine /
vancomycine + lavement
pas d’aveugle
Exclusion: ID chimiothérapie, VIH
CD4<240, corticoT>60mg, grossesse,
USI, amines, autres ATB
CDJ: guérison sans rechute à 10s
Van Nood, NEJM 2013
+
Transplantation du microbiote intestinal

Efficacité de la vancomycine +
faible qu’attendue…

analyse intermédiaire non
prévue….

Arrêt prématuré
Van Nood, NEJM 2013
+
Transplantation du microbiote intestinal
Van Nood, NEJM 2013
+
Transplantation du microbiote intestinal

Faible diversité du microbiote chez
les patients ICD

Restauration de la diversité 2
semaines après la transplantation
Van Nood, NEJM 2013
+
Transplantation du microbiote intestinal
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques
+
Transplantation du microbiote intestinal
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques
+
Donneur
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques
+
Donneur: questionnaire de présélection
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques
+
Donneur: sélection
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques
+
Profil « idéal » du donneur
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques
+
Donneur: agents infectieux à dépister
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques
+
Receveur


Inclusion:

Patient majeur avec multiples récurrences d’ICD avec échec d’au
moins une antibiothérapie appropriée

Nb de récurrences à déterminer (au moins 2 épisodes d’ICD
sévères ou 3 épisodes d’ICD modérées)
Exclusion:

Risque augmenté d’EI

Immunosuppression

Cirrhose décompensée, SIDA, transplanté médullaire

… grossesse ? USI ? Amines vasopressives ?
Di Bella, Infectious Disease Reports 2013
+
Préparation


Préparation des selles:

Collection

Filtration

Dilution
Préparation du receveur


Prétraitement par Vancomycine orale ?
Administration tractus gastro-intestinal supérieur ou inférieur

SNG / coloscopie / lavement: pas de différence

Dans les 24h
Di Bella, Infectious Disease Reports 2013
+
Transplantation du microbiote intestinal

Faible coût

Relativement simple

Efficacité et sécurité

Prometteur pour la prise en charge des ICD difficiles
+
Recommandations ESCMID

ICD non sévère

ICD sévère

1ère récurrence ou risque de récurrence

ICD récurrentes multiples

Traitement quand l’administration orale n’est pas possible
Debast, CMI 2014
+ Recommandations ESCMID: ICD non sévère

ICD induite par l’utilisation d’ATB, non sévère, dans une
situation non épidémique

Métronidazole oral +++

Vancomycine orale
Debast, CMI 2014
+ Recommandations ESCMID: ICD non sévère


Immunoglobulines intraveineuses ?

Pas d’essai contrôlé randomisé

Preuves trop faibles pour permettre leur recommandation

bénéfice possible pour les hypogammaglobulinémies
Probiotiques

Pas de preuve suffisante

Utiliser avec précaution, en particulier chez ID
Debast, CMI 2014
+
Recommandations ESCMID: ICD sévère

ICD sévère

Vancomycine orale
Debast, CMI 2014
+
Recommandations ESCMID: ICD sévère

Prise en charge chirurgicale

Colectomie totale recommandée en cas de:

Perforation colique

Aggravation clinique malgré antibiothérapie maximale: mégacolon
toxique, abdomen aigu et iléus sévère
Debast, CMI 2014
+
Recommandations ESCMID: 1ère récurrence
ou risque de récurrence

Vancomycine orale

Fidaxomicine

Pas moins de récurrence si ribotype 027
Debast, CMI 2014
+
Recommandations ESCMID: multiples
récurrences

Récurrences non sévères:

Vancomycine orale

Fidaxomicine : moindre récurrences

Pas d’essai randomisé contrôlé sur l’efficacité en cas de récurrences
multiples
Debast, CMI 2014
+
Recommandations ESCMID: multiples
récurrences
Transplantation fécale
Debast, CMI 2014
+
Recommandations ESCMID quand
administration orale impossible

Métronidazole IV si non sévère

Métronidazole IV + vancomycine nasogastrique ou intracolique si
sévère ou compliquée ou réfractaire

Sauvetage par tigécycline IV (faible preuve....)
Debast, CMI 2014
Debast, CMI 2014
+
Prévention: probiotiques ?

Essai randomisé contrôlé contre placebo, multicentrique, d’efficacité :
lactobacilli et bifidobacteria 21 jours

Inclusion: patients > 65 ans avec 1 ou plus antibiotiques PO ou IV

CDJ: diarrhées associées aux ATB dans les 8 semaines
ICD dans les 12 semaines

1493 dans le groupe probiotiques / 1488 dans le groupe placebo

Pas de preuve d’efficacité des probiotiques pour la prévention des DAA ou ICD
Allen, Lancet 2013
+
Prévention: probiotiques ?
Mais… méta-analyses :
Allen, Lancet 2013
+
Prévention: probiotiques ?
Réduction du risque d’ICD avec probiotiques
Nb à traiter pour bénéfice: 14
Pattani, Open Medicine 2013
+
Prévention

Utilisation appropriée des antibiotiques

Hygiène des mains (lavage +++ / SHA)

Diagnostic rapide

Précautions complémentaires d’hygiène

Désinfection de l’environnement (hypochlorite..)

Vaccination ?
Martinez, RMHP 2012
+
Vaccination