GÉNÉTIQUE MÉDICALE Pr K.NGUYEN 12 pages Mutation

GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Mutation dynamique ; syndrome de l'X fragile
19/11/2014
LEBLANC Romane L2 (relecteur: Hamza Berguigua)
GÉNÉTIQUE MÉDICALE
Pr K.NGUYEN
12 pages
Mutation dynamique ; syndrome de l'X fragile
A. Description des mutations instables
I. Généralités
Mutations instables ou dynamiques : c'est un mécanisme mutationel identifié spécifiquement dans l'espèce
humaine en 1991 avec la découverte du gène du syndrome de l'X fragile.
C'est une expansion anormale et instable d'une séquence d'ADN microsatellite répétée spécifique (en général un
trinucléotide), située en région codante ou non codante (5', 3' ou introns) d'un gène.
A l'état normale nous avons tous des séquences répétée de type microsatellite mais se situe dans des zones
normale, elles sont stables, elle ne varie pas en taille.
Cette expansion peut se situer en séquence codante ou non codante. Les conséquences au niveau de la
transcription et de la traduction du gène seront très différentes.
L'instabilité est le fait que la séquence d'ADN répétée est anormalement grande, elle va pouvoir varier en taille
et s'expandre encore plus lors de la transmission à la descendance → instabilité entre les cellules somatiques de
l'individu et la formation de ses gamètes transmissibles
La mutation est instable lors de la transmission d'un génération à l'autre. Lors de la méiose, l'expansion déjà
anormale chez le parent a tendance à s'amplifier et l'enfant se retrouve avec une expansion plus grande.
La majorité des maladies liées à des mutations instables concerne des répétitions de trinucléotides (le plus
fréquent). Il peut aussi s'agir de quadruplet, de quintuplet. C'est un groupe hétérogène de maladies
neurologiques : dégénératives, musculaire.
Le mode de transmission est une hérédité non mendélienne.
Le mécanisme pathogénique de l'expansion est différent selon qu'elle se situe en région codante ou non codante.
On distingue 3 types de mutations instables :
–Expansions codantes (type1) : maladies à polyglutamines : gain de fonction toxique de la protéine
mutée. La protéine étant traduite, expansion d'un acide aminé est répété de façon anormale
–Expansions non codantes (type II) : pas de traduction de l'ARNm, perte de fonction de la protéine liée
à une inactivation du gène
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Plan
A. Description des mutations instables
I. Généralités
II. Caractéristiques des mutations instables
B. Les 3 types de mutations instables
I. Expansion codante, gain de fonction de la protéine mutée : maladie à polyglutamine (maladie de
Huntington)
II. Expansion non codante, perte de fonction de la protéine (XFRA : syndrome X fragile)
III. Expansion non codante gain de fonction des ARNm (DM1,DM2: dystrophie mytonique 1
et2)

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–Expansions non codantes (type III) : l'ARNm est transcrit, au niveau de l'ARNm l'expansion est toxique,
gain de fonction toxique de l'ARNm
Expansion de type I : (en blanc) gain de fonction de la protéine mutée
On peut avoir une expansion d'un trinucléotide CAG au niveau de l'ADN , il est répété n fois. CAG code pour
l'AA Gln donc on aura Gln répété n fois. Lors d'une mutation n>à la normale (expansion de CAG) donc la
protéine sera porteuse de Gln n fois (avec n>à la normale). Ceci confère à la protéine un rôle toxique dans la
cellule
–Maladie de huntington
–SCA (ataxie spino-cérébelleuse = dégénérescence du cervelet et des voies qui relie le cervelet à la
moelle)
–DRPLA (Atrophie dentalo-rubro-pallido-luysienne) → atrophie progressive des noyaux gris centraux
–SBMA (atrophie musculaire-spino-bulbaire ou maladie de Kennedy)
Expansions de types II : (en gris) perte de fonction de la protéine
–FRDA (ataxie de Friedrich) : expansion du trinucléotide GAA répété n fois dans le premier intron du
gène qui code pour frataxine → arrêt de l'expression du gène, donc pas de protéine produite.
–FRAXA (syndrome de l'X fragile) : expansion du triplet CGG dans le premier exon non codant du gène
en amont de l'ATG → inactivation de l'expression du gène (FMR1)
–FRAXE
Expansions de types III : (en noir) gain de fonction au niveau de l'ARNm
N'entraine pas l’arrêt de l'expression du gène
–DM1 (dystrophie myotonique de type I ou maladie de Steinert) : expansion anormale du triplet CTG en
région 3'UTR du gène
–DM2 : expansion d'un quadruplet CCTG répété n fois dans un intron du gène correspondantes
–SCA10 (Ataxie spino-cérebelleuse de type 10) : expansion d'un quintuplet ATTCT répété n fois
–HDL2 (ressemble à la maladie de huntington) : aussi expansion du CTG en région 3'UTR
–FXTAS (syndrome d'ataxie et de tremblement lié à l'X fragile) : dépend du nombre de n de l'expansion
CGG
II. Caractéristiques des mutations instables
Seuil : Le nombre de répétitions de triplets (ou quadruplet ..) est polymorphe dans la population générale (très
variable) mais se situe au dessous du seuil pathologique.
Au dessous de ce seuil la transmission est stable au fil des générations et il n'y a pas de maladie. Au dessus de
ce seuil, la maladie s'exprimera avec plus ou moins de gravité. Ce seuil peut être difficile à déterminer. Ce n'est
pas un nombre n défini, on a une fourchette avec parfois chevauchement d'allèles normales et pathologiques.
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Dans cette famille (la maladie de Huntington) le seuil pathologique est connu, il est de n = 36 répétition CAG.
Le père est porteur de 10n sur un allèle et 11n sur l'autre allèle, il a donc 21n, 21<36 donc le père n'est pas
malade. La mère possède 11+12n, elles n'est pas malade non plus. Chacun des parents va transmettre un allèle à
ses enfants
Les sujets atteints ont un nombre de répétitions supérieur au seuil pathologique
Si le père est malade n=40 >36, il a ½ chance de transmettre son allèle pathologique n=40 et ½ chance de
transmettre son allèle non pathologique n=10, de plus l'expansion peut passer de 40 à 43 car lorsqu'il transmet à
la descendance il a tendance à s’amplifier
La prémutation : au dessus du seuil pathologique, on peut avoir une zone de transition entre la zone normale et
la zone des allèles pathologique qui donne la maladie = c'est la zone de prémutation
La zone pathologique est la zone de mutation complète (instable)
La zone intermédiaire c'est la prémutation, ils ont une instabilité méiotique mais ils n'ont pas la maladies
cependant risque de devenir une mutation complète à la génération suivante (car n augmente à chaque
génération)
Anticipation
C'est l'expression clinique du mécanisme d'instabilité
Lors de la transmission au fil des générations la maladie à tendance à être de plus en plus précoce et sévère et la
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pénétrance augmente :
–l'âge de la maladie diminue (ex:DM1)
–la sévérité de la maladie augmente (ex:SCA7)
–la pénétrance de la maladie augmente (ex : Xfragile)
Le phénomène d'anticipation s'explique par la dynamique des mutations instables. L'anticipation est due à
l'amplification de l'expansion au fil des générations. L'âge de début et la sévérité de la maldie sont corrélés à la
taille de l'expansion.
Le biais de transmission parentale signifie que la maladie sera différente dans la descendance selon qu'elle soit
transmisse par le père malade ou la mère malade → pas d'hérédité classique
Transmission maternelle :
–X fragile : maternelle stricte
–Steinert : formes sévères congénitales, maternelle strict
Transmission paternelle :
–Huntington : formes juvéniles, paternel strict
–SCA : formes sévères infantiles
L'instabilité est plus importante dans la lignée germinale masculine (Huntington, SCA), on observe dans les
gamètes des expansions plus importante que dans les ovocytes de la mère malade
Contractions dans la lignée germinales masculine (X fragile, Steinert)
B. Les 3 types de mutations instables
I. Expansion codante, gain de fonction de la protéine mutée : maladie à polyglutamine (maladie de
Huntington)
Mutations en régions codantes
La taille de l'expansion des répétitions est modérée en générale, on a moins de 100 répétitions CAG avec un
seuil pathologique n = 40. Taille assez modérée. L’instabilité est plus forte, elles est surtout paternelle, le biais
de transmission est paternelle
Ex : maladies à polyglutamines, maladies autosomiques dominantes (sauf SBMA lié à l'X), maladies
neurodégénératives de l'adulte donc plutôt des maladies de l'adulte tardive.
Mutations en région non codantes
–expansion massive de plusieurs milliers de répétitions
–biais de transmission maternelle
–groupe de maladies très hétérogènes
–Concerne les maladies autosomique récessives (maladies de Friedrich), liées à l'X (FRAXA),
autosomique dominantes (maladie de Steinert)
Maladie à polyglutamines (CAG)n. Tableau pas à connaitre par coeur
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La transmission est autosomique dominante sauf maladie de Kennedy.
Maladie de Huntington : expansion triplet CAG, gain de fonction de la protéine mutée. La protéine dont le gène
est muté s'appelle la huntingène. Les allèles vont de 6 répétions à 37 répétitions en population générale, on a
une fourchette d'allèle pathologique, la majorité des malades ont de 40 à 50 répétions.
Transmission autosomique dominante
SCA2 : chevauchement d'allèle normales et pathologique puisque en population normale → 6<n<44 et
pathologique → 9<n<83. Il n'y a pas que le nombre de répétition CAG qui compte pour exprimer ou pas la
maladie, il y aussi un paramètre moléculaire, certains sujets ont des blocs de CAG enchainée et d'autres ont des
CAG qui peuvent être espacés de 1 à quelques bases ce qui modifie la stabilité lors de la transmission
Maladies à polyglutamines : Elles sont caractérisées par une perte neuronale sélective malgré une expression
étendue de la protéine mutée et différente selon le gène. On ne sait pas pourquoi seulement certains neurones
sont mutés alors que les gènes mutés de la maladie sont présents et exprimés dans toutes les cellules.
Il y a une corrélation entre la taille de l'expansion et l'âge de début et la sévérité de la maladie.
=> Gain de fonction toxique (mutations perte de fonction dans le même gène donnent des signes différents
La maladie de Huntington est une maladie rare (1/20000). L'âge de début est entre 30 et 50 ans. Il y a un pic de
début de la maladie autour de 40 ans. 3 types de signes cliniques :
–la chorée (mouvement anormaux de type brusque, involontaire et incontrôlé des 4 membres, de la tête et
du tronc
–Troubles psychiatriques : trouble du caractère, changement de comportement, forme de dépression
sévères, trouble de l'humeur, idée fixes, comportement désinhibé ...
–Démence : détérioration des fonctions supérieures et cognitifs
Détérioration en 10 à 20 ans. Cette maladie est du à un perte neuronales dans le striatum et le cortex cérébrale
La protéine muée n'est pas bien détruite par les machineries des neurones et s'agrègent dans ces neurones.
5% des sujets ont une formes juvéniles : début avant l'âge de 20 ans, la clinique est différente (formes rigides,
akinétiques) et sévère. Il n'y a pas de chrorée ni de détérioration des fonctions cognitives. C'est surtout une
transmission paternelle, CAG>60. La maladie de l'enfance peut apparaître avant celle du père par anticipation
extrême.
Gène HD1, chromosome 4p16.3. L'expression est ubiquitaire
Plus on a de répétitions CAG, plus la maladie apparaît tôt.
Ceci fonctionne à l’échelle d'une population mais à l'échelle individuelle on ne peut pas établir un pronostic car
c'est très variable.
Plus on a de CAG plus la corrélation est étroite. Le nombre de CAG ne compte que pour 60% de la variabilité
de l'âge de début.
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