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SYSTEME HLA, PRESENTATION DE L'ANTIGENE ET REPONSE
IMMUNITAIRE
I. Rappels
A. Récepteurs T pour l'antigène
Un lymphocyte T possède à sa surface un TCR. Le TCR des lymphocytes T ne peut reconnaître
l’antigène que sous forme de peptide présenté par les molécules HLA du « soi » c'est-à-dire par les
CMH de classe I et II.
La dégradation de l’antigène et sa manipulation (processing) a lieu dans les cellules présentatrices
d’antigènes (CPA). On dit que l'antigène est préparé par la CPA.
B. Interaction HLA-peptide/ TCR-molécule de costimulation
Les lymphocytes T CD4 reconnaissent des peptides issus de la dégradation de protéines exogènes et
présentés par les molécules CMH de classe II (CMH-II).
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Les lymphocytes T CD8 reconnaissent des peptides issus de la dégradation de protéines endogènes
et présentés par les molécules CMH de classe I (CMH-I)
II. Organisation générale et
d'Histocompatibilité
gènes de la région du Complexe Majeur
A. La région du CMH
Les locus codant pour les différents CMH se trouvent sur le bras court du chromosome 6.
Chacun d'entre nous a 3 molécules CMH de classe I : HLAa, HLAb et HLAc
Le locus de CMH classe II a trois molécules : DP, DQ et DR.
Entre ces gènes on a des molécules gènes qui interviennent dans le système CMH comme la sousunité LMP/TAP.
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B. Organisation des gènes et fonctions des molécules CMH de classe I et II
C. La restriction au CMH ou restriction syngénique
Les lymphocytes T reconnaissent le non-soi dans le contexte du soi.
La restriction syngénique est que :
 Les LT CD8+ ne reconnaissent un peptide antigénique que s’il est présenté par les molécules
CMH de classe I
 Les LT CD4+ ne reconnaissent un peptide antigénique que s’il est présenté par les molécules
CMH de classe II
Cela veut dire qu'il y a eu une éducation des lymphocytes T dans le thymus par rapport aux
molécules HLA de l'hôte.
Il faut donc un apprêtement des peptides antigéniques pour qu'ils soient présentés pour éduquer
les lymphocytes T.
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III. Structure des molécules CMH de classe I et de classe II
A. Généralités
La molécule CMH de classe I présente deux sous unités :
 Une chaîne lourde polymorphe α composée des 3 molécules HLA. On l’appelle polymorphe
car elle est différente selon l'individu.
 Une chaîne légère monomorphe β2m
La molécule CMH de classe II a 2 sous unités : 2 chaînes lourdes polymorphes α et β
B. Structure et expression des molécules HLA
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1. HLA de classe I
Elle est exprimée de façon ubiquitaire sauf au niveau des astrocytes, des trophoblastes, des
chondrocytes, des adipocytes et des hépatocytes.
C'est une glycoprotéine hétérodimérique à β2m formée :
 D'une chaine α, polymorphe de 45 kDa localisée sur le chromosome 6
 D'une chaîne β2-m monomorphe de 12 kDa localisée sur le chromosome 15
2. HLA de classe II
Il existe plusieurs gènes représentant les HLA de classe II, ainsi, on a :




55% d'HLA II DR
15% d'HLA II DQ
10% d'HLA II DP
15% d'une seconde expression de DR. Certaines personnes ont un second gène DR β'
permettant un 4ème groupe de HLA de classe II. Néanmoins, cela n'a que peu de
conséquences
Cette cellule HLA de classe II est exprimée au niveau des cellules présentatrices d'antigène
professionnelles : Les macrophages et les cellules dendritiques, mais aussi au niveau des
lymphocytes T et B activés.
C''est aussi une glycoprotéine qui représente un hétérodimère αβ avec :
 Une chaine α polymorphe de 31 à 34 kDA située sur le chromosome 6
 Une chaine β polymorphe de 26 à 26 kDa située elle aussi le chromosome 6.
3. Expression co-dominante des molécules CMH de classe I et de classe II exprimées sur une cellule
présentatrice d'antigène humaine hétérozygote pour chacun des loci
A partir de l'expression des allèles maternels et paternels on exprime 6 molécules HLA de classe I et
6 molécules CMH de classe II.
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C. Structure et sillon peptidique de la molécule HLA-A2
1. Homologie de structure entre les molécules HLA de classe I et classe II
On a une vraie ressemblance entre les molécules HLA de classe I et classe II. HLA-I est formé de
feuillets béta anti-parallèles qui forment un plancher et de deux hélices alpha qui forment une
gouttière ou se loge le peptide antigénique.
Néanmoins, le sillon de CMH-I va être plus fermé n'acceptant qu'un petit peptide alors que le sillon
de CMHII sera plus ouvert acceptant des peptides plus grands.
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III. Principe de la présentation de peptides antigéniques par les molécules du
CMH
A. Nature des peptides associés aux molécules HLA de classe I et de classe II
1. HLA de classe I
Les molécules HLA de classe I reconnaissent des peptides ayant une petite taille (8 à 10 aa),
d'origine endogène. Le peptide est dit unique minimal pour un épitope T donné, c'est-à-dire qu'on
aura toujours le même peptide qui sera élué, c'est-à-dire que seule la partie reconnue sera
présentée.
De plus, les peptides associés aux molécules HLA de classe I ont un résidu hydrophobe ou basique ou
aromatique en position P9 assurant le premier ancrage dans le sillon.
De plus l'acide aminé en position P2 (dans la majorité des cas) assure l'ancrage de l'extrémité
amino-terminale.
2. HLA de classe II
Les peptides reconnus par les molécules HLA de classe II auront une taille plus grande (11 à 20 aa) et
seront exogènes.
On aura des peptides chevauchants, c'est-à-dire variables dans leur longueur et dans la nature des
aa terminaux possédant une séquence core en commun.
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B. Comparaison des sites de fixation du peptide antigénique des molécules CMH I et II
1. Stabilité du complexe
La molécule CMH de classe I présente toujours un peptide sinon il y a impossibilité d'assemblage de
l'hétérodimère.
Il existe des molécules de classes II vides à la surface des cellules. Néanmoins ils seront plus ou
moins stables en l'absence de peptide (pas de stabilité en SDS).
2. Interaction peptide HLA
L'interaction HLA-peptide présente une forte affinité.
C'est un mécanisme à 2 composants :
 Une spécificité qui est déterminée par des poches dans le sillon des molécules CMH et
l'ancrage de certaines chaînes latérales des acides aminés du peptide.
Pour les classes I, on a spécificité d'ancrage +++
Pour les classes II, la spécificité d'ancrage est moindre mais compensée par le plus grand
nombre de poche
 Une stabilité qui correspond aux forces de liaisons dues à des interactions non-allèles
spécifiques
C. Le protéasome système ubiquitaire de dégradation des protéines endogènes
défectueuses
Dans chaque cellule on a le protéasome, qui est un complexe enzymatique multicatalytique de
dégradation des protéines ubiquitinées.
Pour rentrer dans le protéasome, les protéines non fonctionnelles ou mal synthétisées vont être
marquées par une poly ubiquitination. Cette ubiquitine va leur permettre d'être ciblées par le
protéasome afin d’être dégradées, c’est un système ubiquitaire commun à toutes les cellules de
l'organisme.
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Une celle présentatrice d'antigène ou une cellule qui a un dysfonctionnement va remplacer
certaines sous unités du protéasome et devenir un immunoprotéasome.
Quand une cellule est activée, elle change certaines sous-unités du protéasome et les remplace par
3 sous-unités différentes : LMP2, LMP7 et MECL-1 qui sont capables de générer les extrémités
permettant l'ancrage du peptide dans les molécules HLA.
D. Voie d'apprêtement des peptides antigéniques
1. Pour une présentation par les CMH-I
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La chaine lourde α sur le ribosome est prise en charge par la calnexine (protéine chaperonne) qui lui
permet de changer de conformation et de devenir un trimère. Cette molécule est ensuite associée à
β2m. Ce complexe se rapproche du transporteur du peptide qui s'ancre à ce transporteur grâce à la
Tapasine codé dans le locus CMH de classe II.
Une fois que tout cela est bien en place, on a l’enzyme Erp57 qui va permettre de donner à la
molécule CMH la structure nécessaire pour créer ce sillon en faisant et défaisant les ponts disulfures
jusqu'à avoir la conformation optimale pour stabiliser le peptide.
La molécule HLA va ensuite être exocytée, passer dans l’appareil de Golgi et être glycosylée et enfin
être transloquée à la surface de la membrane de la cellule pour être détectée.
Les molécules de classe I qui n'ont pas reçu de peptides ne peuvent pas aller vers l'appareil de Golgi.
Ces peptides sont découpés grâce à des amino-peptidase.
2. Pour une présentation par les classes CMH-II
Leur synthèse se fait aussi dans le réticulum endoplasmique. Les molécules CMHII ne sont pas
capables de fixer les molécules endogènes car elles sont associées à une chaîne invariante qui vient
bloquer le sillon des molécules HLA de classe II. Ainsi, aucun peptide ne peut se fixer sur les
molécules HLA de classe II. Elles vont migrer à travers le Golgi pour rejoindre le compartiment MIIC.
Celle-ci va fusionner avec les molécules d'endo-lysosomes qui, par son pH acide va cliver la chaîne
invariante et donc libérer le sillon. On aura finalement des molécules de classe II exprimées à la
surface avec des peptides exogènes. On aura à la surface des HLA II vides, certains avec des peptides
et d'autres qui ont conservé une partie de la chaîne invariante, les clips.
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IV. Phase d'activation et différenciation des lymphocytes T CD4
A. Phase d'activation et de différenciation
 1ère étape : Reconnaissance HLA –peptide
 2ème étape : Adhésion
 3ème étape : Activation : transduction du signal
Quand un LT est activé par une cellule présentatrice, il peut se différencier en LTH1, LTH2 ou LTH17
qui a chacun un rôle précis.
B. Réponse cytotoxique des lymphocytes TCD8
Les LTCD8 peuvent
tuer une cellule
infectée.
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V. Polymorphisme du CMH humain
A. Variants
Chaque variant polymorphe est appelé allèle.
Chez l'homme plus de 2 000 allèles des gènes du CMH ont été identifiés.
C'est la différence qu'ont les hommes pour le gène HLA
Le polymorphisme se situe au niveau des domaines α1 et α2 pour les CMH-I, c'est-à-dire au niveau
du sillon et au niveau du 1er domaine pour les CMH-II (α1,β1)
Le polymorphisme du HLA joue un rôle par rapport à certains pathogènes.
B. Molécules CMH-Ib : Molécules CMH-I non-classiques non polymorphes
 HLA-E : Permet la présentation de peptides nonamères issus de la séquence signal des
CMH-I.
Elles sont reconnues par les cellules NK et certains TCR des LT.
Certains virus comme le cytomégalovirus de l’herpès peuvent inhiber les molécules HLA-I mais
les cellules NK viennent tuer celle-ci car elles reconnaissent HLA-E.
Le niveau d'HLA-E reflète le niveau d'expression des CMH-I classiques (qui diminue en cas
de virus ou cancer).
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 HLA-G. Le cytotrophoblaste (thymus ?) n’exprime pas HLA-I mais exprime des molécules
HLA-G qui interagissent avec les récepteurs ILT-2 et ILT-4 inhibiteurs des cellules NK et TCR
des LT : cela évite une réponse immunitaire.
Cela permet une tolérance foeto-maternelle.
Certaines tumeurs expriment HLA-G et ne sont donc, pas détruites.
 MIC : Elles sont induites par le stress et peuvent activer les cellules NK et LT NK γδ
Leur niveau d'expression reflète l'état de la barrière intestinale.
 CD1 : Il est exprimé par les thymocytes immatures et les cellules épithéliales de l'intestin et
les hépatocytes. Elle fixe les lipides et des glycolipides.
Elle agit sur les récepteur TCR des LTNK et les TCR des LT αβ
On a une réponse immunitaire vis-à-vis des pathogènes extracellulaires.
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