Physiologie de la reconnaissance spécifique interactions

MB7 : Immunologie : Physiologie de la reconnaissance spécifique
interactions cellulaires et cytokines (10h-12h, M.Clot, groupe 6,
2 mai 2011)
Le prof n’a projeté que des schémas pour illustrer. Tous ces schémas ne sont pas présents dans le poly mais ils sont tous
sur le lipcom.
AG étranger est fixé et reconnu par un lymphocyte qui est prédestiné a le reconnaître. ( répertoire BCR et TCR
= phase de réarrangement somatiques des gènes des Ig et du TCR : réarrange de façon aléatoire et systématique
les gènes = répertoire énorme ).
Il existe un polymorphisme individuel (capacité de reconnaissance ++) donc beaucoup de BCR et TCR
différents : capacité de reconnaissance sup aux AG pathogènes connus.
I. les Lymphocytes B :
Règles :
-
un lymphocyte B a sur sa membrane 10 000 fois le même BCR (clonale = une cellule n’a qu’un
seule type de Récepteur qui a une seule spécificité ). Ce BCR est une Ig de surface, produit par ce
Lymphocyte B et comme c’est une molécule de type Ac, il y a 2 sites de reconnaissance : ce sont des
grandes sites (en taille, donc capacité d’accrocher qq chose d’important). Ces 2 sites sont capables
de reconnaître un Ag entier.
Ce BCR est capable de reconnaître un gros épitope d’une bactérie par ex. Le BCR est clonal car il a plusieurs
chromosomes qui interviennent pour fabriquer le BCR (chr.2 22 et 14) et plusieurs gènes qui interviennent sur
un même chromosome, réarrangement somatique, la n diversité (dans le noyau, là ou se fait le réarrangement
entre les fragment V, J, D, au moment ou ça se recolle dans le noyau, il y a des nucléotides qui viennent se coller
= la n diversité. Et donc le cadre de lecture change et donc ça augmente la diversité)
Remarque : BCR = Ac = Ig
-
le site de reconnaissance est un gros site capable de fixer un Ag particulier
il faut que l’Ag fasse un pont entre 2 molécules d’Ig = nécessité physiologique pour le Lymphocyte
B. En effet, les Ig sont répartis sur toute la surface. L’Ag va réaliser le pontage de 2 Ig de façon à
attirer les Ig à un pôle de la cellule (ça ressemble à une calotte glacière en microscopie).
On appelle ça le phénomène de capping.
Quand c’est fait, le Lymph.B endocyte les Ig de mb avec l’Ag. Ensuite, le LB découpe l’AG étranger en peptides
puis être capable de présenter l’Ag aux lymphocytes T.
Les molécules HLA 1 : présent sur toutes les cellules nuclées
HLA de type 2 : sur les CPA = cellules dendritiques, macrophages, LB
Puis LB est tout nu pendant quelques heures, ne pouvant plus reconnaître d’Ag, jusqu’à resynthèse des même
BCR.
- le LB n’a pas besoin qu’on lui présente l’Ag (il le reconnaît directement), càd qu’il n’a pas besoin de
molécules HLA (fait ça tout seul).
-
II. les Lymphocytes T :
Les LT sont les plus importants car la vie est impossible sans.
HLA de type 2.
1
-
Il y a 10 000 TCR par LT. Ces récepteurs sont beaucoup plus simple que ceux des LB ( Ig ). Ils sont
composés uniquement de 2 chaînes alpha et béta avec une partie variable et une partie constante sur
chaque chaîne. Ces récépteurs sont donc petits et ne reconnaissent pas l’AG en entier mais
seulement des peptides qui sont présentés par des molécules HLA-2 après passage dans CPAG.
différence entre PNN et cellule dendritique (qui phagocyent toutes les deux) :
Les PNN meurent après la phagocytose alors que les cl dendritiques non.
Le PNN détruit complètement ce qu’il phagocyte alors que cellule dendritique expriment des molécules du HLA2 qui vont « piquer » des bouts de peptides dans les lysosomes et vont les présenter à la membrane.
Rappel : toutes les cellules nucléés de l’organisme présentent des molécules HLA de classe 1
- molécules HLA de classe 1 et 2 sont des molécules instables, pour être stabilisées, elles ont besoin à
tout prix que le site de liaison des molécules HLA soient pleins. ( ils expriment tjs un peptide, qui
peut être un autopeptide dans le cas où il n’y a pas d’infection). Autopeptide =appartient à
l’organisme.
Cette reconnaissance d’un peptide étranger est permise par une molécule HLA de
type 2. La restriction syngénique = ça veut dire qu’un TCR ne peut reconnaître qu’un peptide
étranger que si celui ci est présenté par des molécules HLA de classe 2 de l’individu ( du soi ).
Ex : le TCR me monsieur X peut reconnaître le peptide du virus de la grippe qui si c’est monsieur X qui le
présente.
Pk syngénique ? situation de 2 individus, de la même espèce, génétiquement identiques ( jumeaux MZ ) et pour
un individu donné : tout est syngénique dans son organisme.
Entre nous, on est individus de la même espèce, mais génétiquement différents = situation allogénique.
Si on parle d’une infection par une bactérie ; qui n’est donc pas de la même espèce et génétiquement diff = on
parle de situation xénogénique.
Le TCR ne peut reconnaître un peptide étranger qu’à la condition que ce peptide étranger soit présenté.
La reconnaissance d’un peptide est liée à la reconnaissance du soi. Ce phénomène est très important car le TCR
reconnaît plus les molécules HLA que le peptide.
Explications complémentaires :
On a tous un thymus et nos LT passent obligatoirement passe par le thymus. Dans celui ci, l’éducation
thymique est hard : 95 % des LT qui rentrent dans le thymus meurent.
1ère épreuve : il faut qu’il se fabrique un TCR (chaîne gamma delta ou la majorité qui sortent : chaine alpha et
beta) . Cela se fait de façon systématique et aléatoire.
2ème épreuve : Les LT doivent apprendre chez qui ils sont. Les cellules dendritiques et les cellules épithéliales du
thymus expriment 12 allèles HLA
( on a tous 1 groupe sanguin mais 12 allèles HLA. Pour les groupes HLA : les groupes sont bi
alléliques et co dominants ).
Les LT vont être obligés de tenir compte de ça. Les LT fabriquent des TCR de façon aléatoire et systématique.
Ex du schéma : si le TCR reconnaît DR1 mais que dans la cellule dendritique du thymus n’a pas DR1 le
lymphocyte va se suicider
Mais si il reconnaît DR3 et qu’il y a DR3 dans la cellule dendritique du thymus, il va demeurer. Avant cette étape
le LT porte à la fois les récepteurs CD4 et CD8. Après cette étape le LT ne va en garder qu’un seul ( le récepteur
CD4 adhère aux molécules HLA de classe 2 alors que le récepteur CD8 adhère aux molécules HLA de classe 1 ).
Notre polymorphisme HLA conditionne les peptides que nous prenons en charge (autrefois on appelait ça le
terrain). C’est le site de liaison peptidique qui porte le polymorphisme. Suivant le polymorphisme du « panier »,
le peptide pris dedans n’est pas le même.
On a une inégalité devant l’infection : selon notre carte d’identité génétique HLA nous reconnaissons plus ou
moins bien en charge les peptides, nous n’avons pas le même « édition » de peptides.
Notre édition de peptides est idéale si on est hétérozygote partout ( à chaque fois 2 allèles ).Si un individu est 2
fois DR3 : il a moins de capacité de présentation qui celui qui a DR3 et DR4.
Plus l’espèce humaine croit, plus le polymorphisme augmente (tous les ans on trouve de nouveaux allèles HLA,
favorisé par le brassage de la population), ceci est même favorisé par la nature car on trouvera plus de fausses
couches spontanées dans un couple qui ont des molécules HLA trop semblables.
2
Dernière règle des LT
- LT4 ne reconnaissent un peptide que présenté par des molécules HLA de classe 2 car CD4 =
molécules d’adhésion qui accrochent les HLA de classe 2
LT8 reconnaissent peptides présentés par molécules HLA de classe 1 car CD8 = molécules d’adhésions
qui accrochent les HLA de classe 1.
La reconnaissance = un TCR qui est complémentaire d’un peptide. Mais des fois, ce n’est pas parfait. (agoniste
parfait ou partiel). Il n’y a que 3 acides aminés dans un peptide qui sont cruciaux pour la reconnaissance.
Mais que ce passe t il au moment ou LT et cellule dendritiques se rencontrent ?
Il y a contact entre LT et CPA : déformation de la mb… on estime qu’il y a une « synapse immunologique ».
Celle ci se fait de la façon suivante :
Une cellule dendritique phagocyte une bactérie par ex, elle part vers le follicule lymphoïde le plus proche… les
LT eux arrivent par voie sanguine et ils passent devant les cellules dendritiques et ils essayent d’exercer leur
complémentarité d’AA, ils « butinent… » il y a donc un peu d’adhérence ( molécules d’adhésion ) qui va
permettre un petit contact ( pour butiner ) entre LT et cellule dendritique. Ensuite si le LT a le TCR qui sait
reconnaître le peptide présent : il y a reconnaissance. Cette reconnaissance est très fragile ( 3 aa qui conditionnent
le contact). Qd le LT a reconnu : on a augmentation des molecules d’adhésion au niveau de la synapse. Puis LT et
cellule dendritique restent accrochés pdt 5 à 6 jours. Ils « discutent » : la cellule dendritique et les LT ont des
molécules membranaires qui sont des molécules de costimulation de signalisationdit aussi de co-activation.
Qd LT a reconnu, il se met à exprimer le CD40L (molécule de co activation fabriquée pour stimuler la cellule
dendritique ) puis c’est à la cellule dendritique d’exprimer une molécule de co activation : CD80/86 = il ya a
participation des 2.
Rq : les cellules cancereuses ne fabriquent pas CD80 : elles rompent la discussion donc plus de reconnaissance, ça
ne marche plus.
Qd CD80 stimule CTLA 4 (autre molécule de co stimulation, à voir sur schéma) : cela met un coup de frein à la
prolifération clonale, c’est la phase de contraction clonale qui fait qu’on ne palpe plus d’adénopathie.
CTLA4 est donc une molécule de co activation INHIBITRICE.
Pour le détail, CTLA4 est une phosphatase…
III. Les conséquences de la reconnaissance : ( PAS DE QUESTION LA DESSUS ).
- la prolifération. Pour qu’un LT prolifère, il faut que plusieurs signaux aient été reçus. Ces signaux sont :
- la reconnaissance
- l’adhésion
- CD28 stimulée par CD80
- Pompe à Ca 2++
Ces signaux sont immédiats ( qq sec ), sous membranaires. Puis la cellule va partir dans un processus de
prolifération qui dure 3j.
-contraction clonale (rien dit).
-Apoptose : en rappel : condensation périphérique du noyau, fragmentation de l’ADN… phagocytose par les
macrophages. Ce qui induit : présence du Récépteur FAS : ce système induit une cascade enzymatique qui aboutit
à la mort de la cellule. L’apoptose contrairement à la nécrose n’induit pas d’inflammation !
Dans le thymus : 95 % des lympho de suicident par apoptose et il n’y a pas d’inflammation.
Signaux intercellulaires : les cytokines :
Les cellules vont échanger les signaux.
Cytokines = messager intercellulaire qui intervient dans :
- l’inflammation
- la reponse immunitaire
- l’hématopoïèse.
Ce sont des glycoprotéines synthétisées par une cellule activée obligatoirement et qui se lie à des Récepteurs
mbnaires spécifiques.
On distingue
3
-
des interleukines ( cytokine qui agit entre les lymphocytes ).
Interférons : qd la cellule a été infecté par un virus, elle ne peut pas être infectée par un 2ème virus, il
y a interférence entre les 2 virus grâce aux interférons. Interféron alpha = interféron viral, il sert de
traitement pour l’hépatite B et C.
Une cytokine TNF = facteur de nécrose des tumeurs. TNF alpha = cytokine prà inflammatoire.
CSF : « facteur stimulant les colonies », il stimule les cellules souches de la moelle osseuse.
Chimiokine : favorise le chimiotactisme.
Cytokine est fabriquée par une cellule STIMULEE. Et cette cytokine part de cette cellule et arrive sur une autre
cellulequi a un Récepteur pour accrocher la cytokine. Ce Récepteur favorise la transduction du signal.
Caractéristiques des cytokines :
-Cytokine : petite molécule.
-Elles agissent à de très faible concentration.
-L’activité est non spécifique d’AG.
Ex de l’IL-2 : ce LT fabrique au bout de 36h un petit Récpteur qui est le Récepteur de l’IL 2. Au bout de 48 h
fabrication de l’IL2 : cytokine importante pour les LT car c’est la cytokine qui favorise la prolifération des LT.
C’est une cytokines autocrine : fabriquée par les LT pour lui même.
L’IL2 s’accroche aux R et puis un nouveau Récpteur apparaît et l’IL2 se fixe à tous ces Récepteurs.
Et là, il y a transduction d’un signal qui dit de continuer à proliférer.
Bcp de cytokines fonctionnent comme ça : un petit R qui piège la cytokine et d’autres plus grands qui permettent
la transduction du signal.
-Une même cytokine peut être produite par plusieurs cellules. Les CPA ( macrophages et cellules dendritiques )
produisent les cytokines les pro inflammatoires : cytokines 1, 6, 12 et TNF alpha. Les lymphocytes fabriquent à
peu près tout le reste. ( Il 2…. )
-Une même cytokine peut avoir plusieurs effets.
Ex : IL1 beta : fait bcp de choses. IL1 beta contrôle la T° corporelle. (via l’hypothalamus). ( il y a tjr un bruit de
fond de l’IL1 beta car on a tjs des cellules qui mangent des cellules apoptosées ).
On peut mesurer le taux d’IL1 chez un individus mais pas d’IL2 ( ni en physio, ni en patho ) car l’IL2 est à
consommation immédiate ( c’est en mode autocrine, il n’y en a jms qui circulent ).
- cytokines : mode paracrine, autocrine, endocrine
- Toute l’hématopoïèse de toutes les cellules sanguines (même pour l’érythropoïèse) est contrôlée par des
cytokines de la moelle osseuse.
4