Proposition Sujet de M2 - 2014 - Dominique GERMAIN

PROPOSITION DE SUJET DE MASTER M2 POUR LES ETUDIANTS DU
MASTER M2 GENETIQUE DE L’UNIVERSITE PARIS DESCARTES
ANNEE UNIVERSITAIRE 2014-2015
! Laboratoire (nom, sigle, code unité, adresse) : EA2493 - Unité de Pathologie Cellulaire et
Génétique (UPCG)
! Equipe concernée : Equipe « Biothérapies des Maladies Génétiques Rares »
! Etablissement d’appartenance : Université Versailles-Saint Quentin en Yvelines
UFR des Science de la Santé Simone Veil
2, allée de la source de la Bièvre
78180 Montigny-le-Bretonneux
! Directeur de l’étudiant M2, téléphone, courriel : Pr. Dominique Germain, MD PhD, HDR
[email protected]
Tél. 01 47 10 44 38
! Tuteur : Chercheur post-doctoral.
! Thème scientifique (domaine disciplinaire) : Génétique Moléculaire
! Titre du sujet proposé :
Inactivation du chromosome X et variabilité phénotypique chez les femmes hétérozygotes
pour la maladie de Fabry.
! Résumé du sujet proposé
La maladie de Fabry est une maladie rare de transmission génétique liée au chromosome X due
au déficit de l’enzyme alpha-galactosidase A (α-Gal A) qui conduit à l’accumulation du
globotriaosylcéramide (Gb3) dans les tissus de l’organisme. Du fait de l’hérédité liée au
chromosome X, les femmes hétérozygotes pour cette maladie ont été considérées initialement
comme asymptomatiques. Des travaux récents ont montré que la majorité des femmes
hétérozygotes pour la maladie de Fabry présentent des symptômes mais de façon différée par
rapport aux patients de sexe masculin et avec une variabilité phénotypique très importante.
Un biais d’inactivation du chromosome X a été proposé pour expliquer cette variabilité
phénotypique. Des travaux récents de notre équipe (Echevarria et al., soumis) ont confirmé cette
hypothèse à partir d’études phénotypiques et moléculaires portant sur plus de 70 hétérozygotes.
Un nombre limité de patientes (n=4) ne s’intègrent cependant pas dans ce modèle et expriment
des résultats discordants entre leurs profils tissulaires d’inactivation du chromosome X et le
phénotype clinique prédit. Nous souhaitons approfondir les mécanismes moléculaires contrôlant
l’inactivation du chromosome X chez ces patientes et investiguer les facteurs qui pourraient
avoir un rôle modulateur du phénotype clinique de la maladie de Fabry. Pour cela nous
envisageons l’utilisation du séquençage massivement parallèle (NGS) afin de caractériser au
niveau moléculaire les gènes modulateurs potentiellement impliqués.
Mots-clefs : hérédité liée à l’X, inactivation du chromosome X, gène(s) modificateur(s)
! Collaborations
Service de génétique médicale et centre de référence de la maladie de Fabry, CHU Raymond
Poincaré : Pr Dominique GERMAIN
Laboratoire de Biologie Moléculaire, CHU Ambroise Paré : Pr Philippe de MAZANCOURT
! Financement prévu
! Gratification payée par le laboratoire (Equipe Biothérapies des Maladies Génétiques Rares)