File - L2 Bichat 2012-2013

Métabolisme cardiaque
Médecine Nucléaire
François Rouzet
Service de Médecine Nucléaire
GH Bichat-Claude Bernard
Métabolisme cardiaque
• La plupart des pathologies cardiaques vont
s’accompagner d’une altération du métabolisme
énergétique
• Insuffisance cardiaque : les médicaments qui diminuent la
consommation d’énergie par le myocarde (B-bloquants,
IEC, ARA II) améliorent le pronostic
• Méthodes d’exploration
– Remodelage = anatomique (dilatation / hypertrophie / fibrose)
– Métabolisme = fonctionnel (perfusion, utilisation des substrats)
Énergétique cardiaque
• Consommation énergétique très élevée
• Dans le coeur normal >95% de l’ATP provient de la
phosphorylation oxydative
• Au cours d’un exercise intense, le coeur utilise plus de
90% de ses capacités oxydatives
• Le volume mitochondrial représente 30% du volume
cellulaire
MVO2
• MVO2 = Qcor x DAV
• Extraction O2 pratiquement maximale au repos
• Augmentation de la demande O2 (effort) => Qcor • La demande myocardique en O2 peut être augmentée par :
– La fréquence cardiaque
– La tension pariétale (précharge / post-charge)
– La contractilité
• Approximation : PAS x FC (double produit)
MVO2
Relation linéaire entre MVO2 et travail cardiaque
MVO2
(µmole/min/g tissu)
contractilité
Énergétique cardiaque
Transfert d’énergie de la circulation coronaire aux éléments contractiles
Taegtmeyer H, J Nucl Med 2010
Métabolisme cardiaque
• Apport en substrats : perfusion
• Énergétique cardiaque :
– Utilisation des substrats : Krebs
– Phosphorylation oxydative : ATP
– Transport de l’énergie : Cr/PCr
• Neuromodulation (innervation sympathique)
Perfusion
Perfusion
Analyse de la perfusion myocardique par la scintigraphie
Traceur de perfusion
La captation myocardique des traceurs doit être proportionnelle
au débit sanguin local.
Une baisse du débit sanguin local va se traduire par une diminution
proportionnelle de la captation myocardique du traceur.
Principe : effort
À l’effort, l’augmentation de la consommation cardiaque en O2 provoque
une augmentation du débit sanguin (vasodilatation artériolaire).
Le débit sanguin est
adéquat au repos et à
l’effort.
sténose
Le débit sanguin est adéquat
au repos mais insuffisant à
l’effort = ischémie
la recherche de l’ischémie doit comprendre 2 temps : effort et
repos.
Cascade ischémique
Perfusion
SPECT /
TEP
Contractilité
Anomalies ECG
Symptômes
Épreuve
d’effort
Principes de la scintigraphie
Radiotraceurs (SPECT)
mécanisme
extraction
redistribution
Thallium-201
Marqués au 99mTc
Na/K ATPase
(analogue K+)
Gradient électrochimique
(liaison mitochondriale)
80-90%
40-65%
OUI
NON
La captation et rétention cardiaque de ces traceurs dépend de :
– La perfusion (débit sanguin coronaire)
– La viabilité des myocytes (capacité à produire de l’ATP)
fixation Thallium (%)
1 heure
2 heures
3 heures
4 heures
Effort
Injection
Acquisition
Acquisition
Effort
Repos
(redistribution)
Hypofixation
focale du
Thallium
Redistribution
Examen normal
Ischémie du territoire antéro-septo-apical
artère inter-ventriculaire antérieure
effort
repos
Ischémie du territoire latéral
artère circonflexe
effort
repos
Perfusion : valeur pronostique
Valeur pronostique
5183 patients, suivi 2 ans
Hachamovitch et al., Circulation 1998
Acquisition : synchronisation à l’ECG
ECG
Analyse : perfusion et fonction
Petit axe
Vertical grand axe
Horizontal grand axe
Analyse : volumes
Viabilité myocardique
Lorsqu’ils sont injectés au repos, la fixation myocardique
des traceurs de perfusion dépend principalement de la
viabilité des myocytes.
% segments
Récupération fonctionnelle après
revascularisation
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0-40
41-50
51-60
61-70
71-80
>80
Fixation du Thallium (% valeur max)
Zimmermann, Circulation 1999
Perrone-Filardi, Circulation 1996
Viabilité myocardique
Infarctus antéro-septo-apical
Viabilité myocardique
Pourquoi est-ce important d’évaluer la viabilité myocardique ?
Allman et al., J Am Coll Cardiol 2002
Perfusion : conclusion
• L’imagerie de la perfusion myocardique permet d’évaluer
l’apport de sang (substrats) au myocarde
• Elle permet de faire le diagnostic
– de l’ischémie myocardique en rapport avec une sténose
coronaire
– de la viabilité après un infarctus du myocarde
• Mais aussi d’évaluer le pronostic des patients
Utilisation
Perfusiondes
substrats
Utilisation des substrats
• 60% à partir des acides gras
• 30% à partir du glucose
• 10% à partir d’autres substrats
–
–
–
–
Lactates
Corps cétoniques (jeûne)
Acides aminés
Pyruvate
Acides gras
• Les AG à longue chaîne parviennent au coeur sous la
forme :
– de chylomicrons ou VLDL (triglycérides)
– AG (non esterifiés) liés à l’albumine
• Le taux de captation dépend de la concentration sanguine
– Physiologiquement : 0,2 à 0,8 mM
– Adrénaline : activation de la lipolyse
– En cas de stress métabolique (diabète, jeûne…) : > 1 mM
Acides gras
• Les AG pénètrent dans le cardiomyocyte :
– par diffusion passive
– par liaison protéique (FABPpm ou FAT/CD36)
• Puis activés par esterification par l’acyl-CoA synthétase
• Puis en acyl-carnitine par l’Acyl Carnitine Transférase-1
(ou Carnitine Palmityl Transferase-1 [CPT-1])
• Ou incorporés au pool intra-cardiaque de triglycérides
(10-30%)
ACT = Acyl Carnitine Transférase
CoA-SH
Carnitine
Acyl-Carnitine
Acyl-CoA
ACT I
Carnitine
translocase
ACT II
CoA-SH
Acyl-Carnitine
mitochondrie
Acyl-CoA
Carnitine
β-oxydation
http://wwwarpe.snv.jussieu.fr
Hydrates de carbone
• Glucose et lactate
• Captation du glucose sanguin :
– GLUT 1 : état basal
– GLUT 4 : translocation (insuline, ischémie,
augmentation de la demande…) à partir de vésicules
cytosoliques
GLUT 1
Glucose
GLUT 4 (inductible)
Glucose
Glycogène
sarcolemme
Glucose-6-P
Anaérobie
Glycolyse
Lactate
Production d’ATP
Pyruvate
mitochondrie
Pyruvate
PDH
2 Acétyl-CoA
Cycle de
Krebs
β-oxydation
Acetyl-CoA
NADH
Hydrates de carbone
• Complexe pyruvate deshydrogénase (PDH) régulé
négativement par la PDH kinase régulée positivement
par acétyl-CoA et NADH.
effet inhibiteur de la voie des AGL sur celle du glucose
Cycle de Krebs
Cycle de Krebs
Cycle de Krebs
• Étape commune à l’utilisation des acides gras et des
hydrates de carbone
• Dégradation de l’acétyl-CoA et production des formes
réduites des coenzymes (NADH, FADH2) qui vont servir
de substrats à la chaîne respiratoire
La chaîne respiratoire
Utilisation des substrats
• Le métabolisme des acides gras contribue pour 60 à 90% de la
production totale d’ATP
• Le reste (10 à 40%) provient des hydrates de carbone
• La répartition entre les 2 sources varie en fonction de l’apport en
substrats (cycle alimentaire), en oxygène, de la charge, des
hormones circulantes.
• les acide gras produisent plus d’ATP que les hydrates de carbone
(mol d’ATP par gramme de substrat),
• mais consomment 10 à 15% d’O2 en plus pour produire une
quantité équivalente d’ATP
Utilisation des substrats
Substrat
Rendement en ATP
de l’oxydation d’1
molécule de
substrat
Molécules d’O2
consommées
Mol. O2 / mol. ATP
Glucose
38
6
0,16
AGL
(palmitate)
129
23
0,18
Ischémie
Adaptation métabolique : diminution de l’utilisation
des AGL dans la production énergétique
• AGL consomment plus d’O2 (/ mol. ATP produite)
• Inhibition de la PDH par les produits de la β-oxydation =>
accumulation de lactate et de protons dans la cellule ischémique
• Diminution du pH = diminution de la contractilité des myocytes
• Altération du rendement énergétique : ATP utilisé pour le maintien
de l’homéostasie
Ischémie / glucose
le manque d’O2 provoque une orientation vers le métabolisme anaérobie =
stimulation de la captation de glucose (GLUT4), glycogénolyse et voie de la
glycolyse.
dans l’ischémie sévère, l’extraction myocardique du glucose est inversement
liée au débit coronaire.
Sun et al., Circulation 1994; Stanley et al., Am J Physiol 1992
Ischémie / glucose
18F-deoxyglucose
Glucose
(FDG)
Glucose-6-P
Hexokinase
18FDG
18FDG-6-P
Phosphoglucose
isomerase
Fructose-6-P
X
L’accumulation de 18FDG
est proportionnelle à la
consommation énergétique
(glycolyse) du myocarde.
Nguyen et al., Am J Physiol 1990
En cas de diminution sévère de la perfusion myocardique =>
augmentation de l’utilisation du glucose
myocarde
viable
fibrose
Utilisation des acides gras
Acides gras libres (AGL)
BMIPP = 123I-β-methyl-p-iodophenyl-pentadecanoic acid
le BMIPP est capté par les myocytes, mais n’est pas métabolisé
à la suite d’un épisode ischémique, les anomalies de la voie des
AGL retentissent sur la distribution du BMIPP
ces anomalies peuvent persister plusieurs jours après la fin de
l’épisode ischémique = mémoire ischémique
Taki et al., EJNM 2007
Utilisation des acides gras
Acides gras libres (AGL)
(6 days post AMI)
perfusion
La discordance entre la perfusion (normale) et la captation du BMIPP
(diminuée) est consécutive à l’épisode ischémique (syndrome
coronaire aigu).
Taki et al., EJNM 2007
Utilisation des substrats
Métabolisme oxydatif : 11C-acétate
Identique au substrat physiologique : taux d’utilisation (catabolisme)
Transit du bolus à travers
les cavités cardiaques
Captation par le
myocarde
Phase de
clairance
(élimination)
TEP au 11C-acétate
Comparaison de la mesure de la MVO2 par méthode invasive
(cathétérisme) et par TEP au 11C-acétate.
Non-invasif
Invasif
Sun et al., J Nucl Med 1997
Diminution de l’innervation sympathique au cours
de l’insuffisance cardiaque (1)
• Facteur anatomique : dénervation
– Dégénérescence myocytaire, fibrose
– Lésion des terminaisons nerveuses
– hétérogénéité de la réinnervation sympathique
100 µm
Normal
Immunomarquage protéine S100
TV ischémique
Cao et al, Circulation 2000
Diminution de l’innervation sympathique au cours
de l’insuffisance cardiaque (2)
• Facteur fonctionnel : diminution de la recapture et
du stockage vésiculaire de la NA
Shannon et al, NEJM 2000
123
123II-MIBG
-MIBG
MIBG : quantification
Médiastin
Cœur
Foie
Témoin
C/M < 1.2
• Calcul d’un rapport C/M , valeurs normales:
* à 20 min: 2,3 ± 0,3
* à 4 h : 2 ± 0,3
• Calcul d’une clairance de la 123I-MIBG à partir de ces 2 rapports;
valeurs normales : 30 ± 5 %
Valeur pronostique de la MIBG dans
l’insuffisance cardiaque
Merlet et al, J Nucl Med 1999