p2-ue5-lambert-pharmacologie

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UE5 LAMBERT : Pharmacologie
Date : 09/11/15
Plage horaire : 8h30 à 10h30
Promo : P2 2016/2017
Enseignant : Lambert
Ronéistes : AH-HOC Emilie & MEZINO Leslie
Introduction
I.
Les diurétiques
1. Les diurétiques de l’anse
2. Les diurétiques thiazidiques
3. Les diurétiques distaux
II.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et du récepteur à l’Angiotensine
II
1. Les IEC
2. Les ARA 2
III.
Les anti-arythmiques
1. Classe I : Les stabilisateurs de membrane
2. Classe II : Les bêtabloquants
3. Classe III : Les prolongeurs du potentiel d’action
4. Classe IV : Les inhibiteurs calciques
IV.
V.
Les Hypolipémiants
Les médicaments de l’Hématose (les parties IV et V figurent dans le ronéo
suivant)
Le professeur Lambert conseille de jeter un oeil sur ce site, dont il s’est inspiré pour réaliser
son cours : pharmacomedicale.org.
NB : Le cours de l’année précédente étant traitée par le professeur GUERIN, et celui de cette
année par Monsieur Lambert l’approche est sensiblement différente. De ce fait, pour faciliter
l’apprentissage du cours et ne pas encombrer ce ronéo, il a été choisi de ne faire figurer que
les sujets traités cette année en présentiel. Le professeur souhaite surtout que nous
comprenions les mécanismes biologiques et l’action des médicaments dan une optique de
clinique, il ne s’agit pas d’apprendre bêtement les schémas, etc.
Comment il a construit son cours : Il a tout simplement demandé aux cardiologues de la
Réunion ce qu’ils prescrivent (étude de terrain), et globalement il y environ 10 médicaments
principaux utilisés en clinique, (dont on va entendre parler pendant l’externat ++).
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Introduction :
 Les maladies cardiovasculaire (CV) sont nombreuses de plus il existe de multiples
interaction entre ces maladies
 Elles peuvent avoir un ou plusieurs facteurs de risques commun (tabac,cholestérol,
HTA)
 Certaines classes de médicaments sont retouvées dans le traitement de pahtologies CV
différentes
 Les facteurs de risques causent l’athérosclérose (dépôt de cholestérol + prolifération
de cellules inflammatoire et de cellules musculaire lisses)
 Les complications de ces maladies : IC , troubles du rythme
Un même médicament peut avoir plusieurs effets Par exemple : les béta-bloquants
anti-adrénergiques sont anti HTA + anti arythmie et les IEC sont antihypertenseurs et
vasodilatateurs
Les cibles des médicaments CV sont :
- Des recepterus (ARA II)
- Des canaux (calciques)
- Des traansporteurs (NaK ATPase)
- Enzymes (enzyme de conversion de l’AT2)
- Substances endogènes (vitK, fibrine )
Les grands domaines de la cardiologie en ce qui concerne la pharmacologie te la
thérapeutiques :
- HTA
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-
I.
Insuffisance coronarienne et infarctus du myocarde
Insuffisance cardiques
Artythmie
Dyslipidémies
Complications thrombotiques artérielles ou veineuses
Les diurétiques
Les traitements diurétiques augmente l’élimination urinaire du Na+ en agissant a différent
niveaux du tubule rénal.
 Les inhibiterus de la réabsorption du Na+ au niveau de la branche ascendante de l’anse
de Henlé (diurétiques de l’anse) _ inhibent le cotransprot Na+/K+/Cl Les inhibiteurs de la réabsorption de Na+ au niveau du tube contournée distal
 Les inhibiterus de la réabsorption de Na+ au niveau du tube contourné distale et
surtout du tube collecteur (diurétiques distaux).Certains de ceux-ci sont des inhibiterus
compétitifs de l’aldostérone
Les diurétiques diminuent la PA essentiellement en réduisant les réserves sodées de
l’organisme :
- Diminution du volume sanguin et des débits cardiaques au début qui revient à la
normale. Les résistances vasculaires périphériques diminuent (diminution du tonus
vasculaire, de la résistance vasculaire ou tonus vasoconstricteur artériolaire, la
réactivité vasculaire à l’action de substances vasoconstrictrices comme
l’angiotensione II)
- Chez l’IC, il existe une altération de la capacité du rein à éliminer le Na+ →
rétention hydro-sodé. Phénomène qui s’accentue avec l’avancés de la maladies. Le
systèmes rénine angiotensine aldostérone est stimulé pour maintenir la PA. Ceci
induit une augmentation des pressions du VG lors de son remplissage →
augmentation du travail cardiaque → œdème pulmonaire
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1. Les diurétiques de l’anse
 LASILIX ( furosémide )
- Bloque le contransporteurs Na+/K/2CL- Forte augmentation de la diurèse, de l’excretion de Na+, K+
- Les plus puissants des diurétiques
- Peuevent etre utilisée dans les situations d’urgences à l’oedeme aigue du poumon
→ déplétion hydrosodée rapide
- Augmentation associées de l’excretion urinaire de Mg2+ et de Ca2+ par un
mécanisme indirecte → interet pour traiter une hypercalcémie (rare)
Principales indications : oedeme de l’IC, cyrrhose ou de l’insuffisant rénale
- Effets rapides (10-30 min) et agissent pendant quelques heures
 Obligation de prendre le matin
Ce sont les plus puissants diurétiques.Per os (ou IV), ils doivent etre sécrétés au niveau du
TC proximal dans la lummière pour atteindre leur site d’action.
L’indication de cette classe de diurétiques dans l’HTA n’est pas recommandé en 1ère
intention (sauf HTA resitante de l’IR sèvére chronique)
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2. Les diurétiques thiazidiques
- inhibent le transport NaCL au niveau du tube contourné distal.
- Ils n’inhibent pas la réabsoprtion du Ca2+
ESIDREX (hydrochlorotiazide)
- Principales indications : HTA à fonction rénale conservée
- Leur effet diurétique est moins rapide et moins puissants que les diurétiques de l’anse.
L’action est plus progressive et plus prolongée
FLUDEX (indapamide) : inactifs chez les IR chroniques sévères
3. Les diurétiques distaux (anti-aldostérone et apparentés)
Antagonistes du recepterus de l’aldostérone, diminuant l’expression du transporteur luminale
de Na+ (ENaC) . Les apparentés agissent en inhibant directement ENaC.
ALDACTONE (spironolactone)
- Augmentation de Na+ et une réabsorption de K+. On les diurétiques épargneurs de K+
- Les anti aldostérone sont les + prescrit (vs les apparentés)
- Parmi les natagonistes du recepterus à l’aldostérone. Certains ne sont pas spécifiques
(spironolactone) et interagissent avec les recepterus aux endrogènes et a la
progestérone → effet indésirable hormonaux
- Des atagonistes spécifiques (eplérénone) n’ont pas ces effets secondaires
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Indications : IC chroniques systoliques et HTA essentielle (sauf ephérénone)
- Rarement utilisé seules mais en complément des diurétiques thiazidiques
La prescription de thiazidine, de diurétiques distaux ou de l’anse necessite
- Une surveillance de l’hydratation extracellulaire (poids, oedeme, plis cutanés, TA)
- Un ECG pour surveiller les csq d’une hyperkaliemie
- Une surveillance biologiques : Na+, K+, créatiniémie
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II / Les Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (=IEC)
/inhibiteurs du récepteur à l’Angiotensine II
(=ARAII)
Ce qu’il faut surtout comprendre sur le schéma ci-dessus, c’est que l’Angiotensine I est
clivée en Angiotensine II par l’enzyme de conversion, issue de l’endothélium des vaisseaux
pulmonaire, mais que des voies annexes existent également pour effectuer cette conversion.
De plus, L’angiotensine II a globalement un effet vasoconstricteur mais il faut savoir qu’elle
agit sur deux types de récepteurs, dont l’activation amène à effet différent :
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-
Les récepteurs AT1 qui sont déclenchent surtout la vasoconstriction et l’augmentation de
pression artérielle (ceux qui nous intéresse ici en pathologie cardiovasculaire).
-
Les récepteurs AT2 qui eux induisent une vasodilatation et donc une diminution de
pression artérielle.
Sur ce schéma, il faut comprendre que l’enzyme de conversion va (en plus de la conversion
AI—>AII) convertir la Bradikine en peptide inactif, donc bloquer toutes les voies qui sont en
aval de l’action de celle-ci. A savoir : Synthèse de prostaglandines, vasodilatation,
diminution des résistances vasculaire périphériques et donc baisse de pression artérielle.
DONC :
-
2 voies majeures découlent de l’action de l’enzyme de conversion. 1 vasoconstrictive
avec l’Angiotensine II et une vasodilatatrice avec la Bradikinine.
-
Les IEC vont alors favoriser la vasodilation et inhiber la vasoconstriction par ces 2
voies.
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-
1.
Les SARTAN (=ARAII) agiront eux surtout en bloquant la voie vasoconstrictrice via
AT1.
LES IEC : Suffixe -pril
- Inhibiteurs compétitifs de l’enzyme de conversion.
- Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde.
- L’inhibition de le Bradikinine par les IEC potentialise leur effet vasodilatateurs et
restaure la fonction endothéliale des artères et artérioles si elle est altérée (confère
les facteurs de risques cardiovasculaire cités en introduction).
- On associe généralement des diurétiques Thiazidiques en complément d’ IEC pour un
effet synergique. En effet, certains diurétiques activent le sytème résine
angiotensine aldostérone
- Produit —> COVERSYL ( PERINDOPRIL)
- Question/réponse : Comprenez que les IEC agissent sur 2 voies. Et, dans l’infarctus du
myocarde ils préviennent le risque de « remodelage » vasculaire, surtout lorsque le
ventricule est étendu (dilatation).
2) Antagonistes récepteurs à l’Angiotensine II : suffixe SARTAN
- Antagonistes compétitifs ou non des récepteurs AT1 de l’Angiotensine II.
- Sélectifs ou non. (AT1 ou AT2).
- Les récepteurs AT2 sont moins connus mais peuvent avoir un rôle cardioprotecteur.
- L’angiotensine II a un effet vasoconstricteur très puissant, et cet effet est jusqu’à 10 000
fois plus puissant (à cause d’une spécificité plus importante) pour les récepteurs
AT1, que par rapport aux AT2.
- Les ARA II réduisent donc l’activation des récepteurs AT1 plus efficacement que les IEC
du fait de la présence de voies accessoires (les voies annexes) pour la conversion
d’Angiotensine I en Angiotensine II. Ces voies étant non dépendantes de l’Enzyme
de conversion.
- Les ARA II maintiennent le fonctionnement des AT2 car ils augmentent la synthèse de
rénine, les IEC également.
- Produits —> APROVEL (CONDESARTAN)
—> ATACAN (CANDESARTAN)
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3) Inhibiteurs de la Rénine
Autre voie thérapeutique mais non beaucoup moins utilisée en clinique.
Conclusion sur les médicaments agissants sur le sytème résine angiotensine
aldostérone :
- Indication : tous pour l’HTA, certains pour en cas d’atteinte rénale chez
patients adultes diabétiques, certains dans l’ insuffisance cardiaque,
dans le traitement post-infarctus du myocarde et dans les
néphropathies diabétiques protéinuriques.
- Nécessité d’une surveillance biologique (Potassium, clairance de la
créatinine) et de pression artérielle.
- Jamais d’association IEC/SARTAN
III / Anti-arythmiques (très divers)
Ils sont utiles dans plusieurs situations :
-
ralentissement conduction
-
hyperautomaticité
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-
raccourcissement période réfractaire
—> Les conséquences de ces pathologies étant dépendantes du contexte et de la localisation
de l’arythmie. (Ventriculaire ou auriculaire) :
- Le risque principal d’une fibrillation auriculaire est la formation d’un caillot sanguin et de
sa migration (embole) à l’origine d’AVC ischémiques.
- La fibrillation ventriculaire et le tabac vont quant à eux engager le pronostic vital du
patient.
Il existe 4 classes d’anti-arythmiques.
1) Bloqueurs canaux NA+ rapides (INa) ou stabilisateurs de
membrane
— Diminution des automatismes anormaux, créant le ralentissement conduction permettant
d’interrompre circuits de ré-entrée.
— A l’ECG, allongement du segment QT, et de la durée de QRS d’où le ralentissement des
contractions ventricules.
—3 sous classes : a, b, c. On les distingue par la prolongation du potentiel d’action qui est
de durée variable.
b<a<c
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- Ils agissent par :
—> diminution de la vitesse de dépolarisation initiale du potentiel d’action
—> diminution de vitesse de propagation du potentiel
d’action
—> augmentation du seuil d’excitabilité = ralentissement des hyperautomatismes
—> augmentation du seuil de fibrillation = prévention de celle-ci qu’elle soit
auriculaire ou ventriculaire
—> prolongation de la période réfractaire = arrêt des ré-ntrées.
—Indications : Prévention des récidives de fibrillation auriculaires + prévention des
arythmies.
2) Béta-Bloquants adrénergiques : suffixe -olol
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* L’adrénaline et la noradrénaline sont libérées par les terminaisons nerveuses et stimulent
les récepteurs Béta1 (coeur) et Béta 2 (vasculaire, poumon). Ce sont des RCPG qui
activent l’Adénylate cyclase —> Augmentation du taux d’AMPc intracellulaire (c’est
un second messager) qui va activer la PKA —> Cascade de phophorylation en aval
entraînant contraction ( au niveau du coeur) ou la relaxation (au niveau bronchique
notamment) du muscle.
*Les récepteurs à l’Epinéphrine (=Adrénaline) :
—> Béta 1 = Coeur.
- Effet Inotrope :
Augmentation de la force des contractions cardiaques. Les canaux calciques
phophorylés par la PKA s’ouvrent lors de la dépolarisation membranaire. Ceci
entraine la fixation de calcium sur la Troponine C induisant l’interpénétration des
filaments d’actine et de myosine.
Effet potentialité par le relargage du calcium par le réticule sarcoplasmique.
La phophorilation des canaux calcium augmente la force de contraction cardiaque. La
PKA accélère alors la relaxation par le biais du la repurge des ions CA2+ par le
réticulum sacroplasmique.
-
Effet Chronotrope : Automatisme du noeud sinusal augmenté car la vitesse de
dépolarisation s’accroît.
-
Effet Dromotrope : Augmentation de la vitesse de conduction auriculo-ventriculaire par
augmentation de vitesse de dépolarisation des fibres du noeud atrio-ventriculaire.
-
Excitabilité ventriculaire augmentée à l’origine d’un effet arythmogène.
—> Béta 2 :
Entrée de CA2+ et fixation sur la Calmoduline. Mais à l’inverse, même si le complexe
calcium-calmoduline active l’ATPase de la myosine, son affinité dépend dépendra du
degré de phosphorylation d’une kinase. Lorsque cette kinase est phosphorée via la
PKA, l’affinité calcium-calmoduline pour l’ATPase diminue.
Conséquence = Relaxation des cellules musculaires lisses, vasorelaxation. Effet inverse de
l’effet béta1 cardiaque.
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A droite : Effet Béta1 prédominant d’où la contraction musculaire.
A gauche : le mécanisme généré par l’activation béta 2.Au niveau des cellules musculaires
lisses —> effet calcium calmoduline dépendant du de degré phosphorilation MLCK.
Si très phosphorylée, inhibe contraction. Donc effet inverse qu’au niveau du coeur. (
c’est ce qui a été expliqué précédemment).
* Il existe 2 type Béta-Bloquants :
- Non sélectifs : bloquent B1 (coeur) et B2 (périphérie)
—> AVLOCARDYL (PROPRANOLOL)
-Séléctifs : bloquent uniquement béta1
—> CARDENSIEL (BISOPIOLOL)
*Indications : Ralentissement fréquence de contraction auriculaire (fibrillation auriculaire),
prévention des troubles du rythme surtout post-infarctus du myocarde et/ou en
présence d’insuffisance cardiaque et également dans les syndromes de QT long
congénital.
*Surveillance : Fréquence cardiaque, ECG (on s’assure de l’augmentation de l’intervalle
PR).
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3) Classe III : Prolongeurs du potentiel d’action
Blocage canaux potassium et partiel canaux sodium —> Prolongent la durée du potentiel
d’action. Allongent la durée repolarisation des ventricules. Augmentent l’intervalle
QT sur l’ECG.
Surveillance : Il ne faut pas que QT soit > 500ms (à éviter) sinon risque létal d’arythmie
type Torsade de Point même si c’est un risque rare.
4) Inhibiteurs Calciques
- Blocage canaux CA2+ voltage dépendants de type L (prédominants a.n.
cardiomyocytes et cellules muscu. lisses).
-Diminution entré calcium lors de l’arrivée potentiel d’action au niveau des fibres
cardiaques.
- Diminution de la contractilité et ralentissement de la conduction/contraction auriculoventriculaire.
- Diminution de l’ automaticité sinusale —> baisse de la fréquence cardiaque.
- Produit —> AMLOR (AMLODIPINE)
Donc : Effet chronotrope et Dromotrope négatifs.
Relaxation des cellules musculaires lisses = baisse de
pression atérielle.
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