UE5 LAMBERT : Pharmacologie
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UE5 LAMBERT : Pharmacologie Date : 09/11/15 Plage horaire : 8h30 à 10h30 Promo : P2 2016/2017 Enseignant : Lambert Ronéistes : AH-HOC Emilie & MEZINO Leslie Introduction I. Les diurétiques 1. Les diurétiques de l’anse 2. Les diurétiques thiazidiques 3. Les diurétiques distaux II. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et du récepteur à l’Angiotensine II 1. Les IEC 2. Les ARA 2 III. Les anti-arythmiques 1. Classe I : Les stabilisateurs de membrane 2. Classe II : Les bêtabloquants 3. Classe III : Les prolongeurs du potentiel d’action 4. Classe IV : Les inhibiteurs calciques IV. Les Hypolipémiants V. Les médicaments de l’Hématose (les parties IV et V figurent dans le ronéo suivant) Le professeur Lambert conseille de jeter un oeil sur ce site, dont il s’est inspiré pour réaliser son cours : pharmacomedicale.org. NB : Le cours de l’année précédente étant traitée par le professeur GUERIN, et celui de cette année par Monsieur Lambert l’approche est sensiblement différente. De ce fait, pour faciliter l’apprentissage du cours et ne pas encombrer ce ronéo, il a été choisi de ne faire figurer que 1 les sujets traités cette année en présentiel. Le professeur souhaite surtout que nous comprenions les mécanismes biologiques et l’action des médicaments dan une optique de clinique, il ne s’agit pas d’apprendre bêtement les schémas, etc. Comment il a construit son cours : Il a tout simplement demandé aux cardiologues de la Réunion ce qu’ils prescrivent (étude de terrain), et globalement il y environ 10 médicaments principaux utilisés en clinique, (dont on va entendre parler pendant l’externat ++). Introduction : • Les maladies cardiovasculaire (CV) sont nombreuses de plus il existe de multiples interaction entre ces maladies • Elles peuvent avoir un ou plusieurs facteurs de risques commun (tabac,cholestérol, HTA) • Certaines classes de médicaments sont retouvées dans le traitement de pahtologies CV différentes • Les facteurs de risques causent l’athérosclérose (dépôt de cholestérol + prolifération de cellules inflammatoire et de cellules musculaire lisses) • Les complications de ces maladies : IC , troubles du rythme 2 Un même médicament peut avoir plusieurs effets Par exemple : les béta-bloquants anti-adrénergiques sont anti HTA + anti arythmie et les IEC sont antihypertenseurs et vasodilatateurs Les cibles des médicaments CV sont : - Des recepterus (ARA II) - Des canaux (calciques) - Des traansporteurs (NaK ATPase) - Enzymes (enzyme de conversion de l’AT2) - Substances endogènes (vitK, fibrine ) Les grands domaines de la cardiologie en ce qui concerne la pharmacologie te la thérapeutiques : - HTA - Insuffisance coronarienne et infarctus du myocarde - Insuffisance cardiques - Artythmie - Dyslipidémies - Complications thrombotiques artérielles ou veineuses I. Les diurétiques Les traitements diurétiques augmente l’élimination urinaire du Na+ en agissant a différent niveaux du tubule rénal. • Les inhibiterus de la réabsorption du Na+ au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henlé (diurétiques de l’anse) _ inhibent le cotransprot Na+/K+/Cl• Les inhibiteurs de la réabsorption de Na+ au niveau du tube contournée distal • Les inhibiterus de la réabsorption de Na+ au niveau du tube contourné distale et surtout du tube collecteur (diurétiques distaux).Certains de ceux-ci sont des inhibiterus compétitifs de l’aldostérone 3 Les diurétiques diminuent la PA essentiellement en réduisant les réserves sodées de l’organisme : - Diminution du volume sanguin et des débits cardiaques au début qui revient à la normale. Les résistances vasculaires périphériques diminuent (diminution du tonus vasculaire, de la résistance vasculaire ou tonus vasoconstricteur artériolaire, la réactivité vasculaire à l’action de substances vasoconstrictrices comme l’angiotensione II) - Chez l’IC, il existe une altération de la capacité du rein à éliminer le Na+ → rétention hydro-sodé. Phénomène qui s’accentue avec l’avancés de la maladies. Le systèmes rénine angiotensine aldostérone est stimulé pour maintenir la PA. Ceci induit une augmentation des pressions du VG lors de son remplissage → augmentation du travail cardiaque → œdème pulmonaire " 1. Les diurétiques de l’anse • LASILIX ( furosémide ) - Bloque le contransporteurs Na+/K/2CL- Forte augmentation de la diurèse, de l’excretion de Na+, K+ - Les plus puissants des diurétiques - Peuevent etre utilisée dans les situations d’urgences à l’oedeme aigue du poumon → déplétion hydrosodée rapide - Augmentation associées de l’excretion urinaire de Mg2+ et de Ca2+ par un mécanisme indirecte → interet pour traiter une hypercalcémie (rare) 4 Principales indications : oedeme de l’IC, cyrrhose ou de l’insuffisant rénale - Effets rapides (10-30 min) et agissent pendant quelques heures Obligation de prendre le matin Ce sont les plus puissants diurétiques.Per os (ou IV), ils doivent etre sécrétés au niveau du TC proximal dans la lummière pour atteindre leur site d’action. L’indication de cette classe de diurétiques dans l’HTA n’est pas recommandé en 1ère intention (sauf HTA resitante de l’IR sèvére chronique) " 2. Les diurétiques thiazidiques - inhibent le transport NaCL au niveau du tube contourné distal. - Ils n’inhibent pas la réabsoprtion du Ca2+ ESIDREX (hydrochlorotiazide) - Principales indications : HTA à fonction rénale conservée - Leur effet diurétique est moins rapide et moins puissants que les diurétiques de l’anse. L’action est plus progressive et plus prolongée 5 FLUDEX (indapamide) : inactifs chez les IR chroniques sévères " 3. Les diurétiques distaux (anti-aldostérone et apparentés) Antagonistes du recepterus de l’aldostérone, diminuant l’expression du transporteur luminale de Na+ (ENaC) . Les apparentés agissent en inhibant directement ENaC. ALDACTONE (spironolactone) - Augmentation de Na+ et une réabsorption de K+. On les diurétiques épargneurs de K+ - Les anti aldostérone sont les + prescrit (vs les apparentés) - Parmi les natagonistes du recepterus à l’aldostérone. Certains ne sont pas spécifiques (spironolactone) et interagissent avec les recepterus aux endrogènes et a la progestérone → effet indésirable hormonaux - Des atagonistes spécifiques (eplérénone) n’ont pas ces effets secondaires Indications : IC chroniques systoliques et HTA essentielle (sauf ephérénone) - Rarement utilisé seules mais en complément des diurétiques thiazidiques 6 " La prescription de thiazidine, de diurétiques distaux ou de l’anse necessite - Une surveillance de l’hydratation extracellulaire (poids, oedeme, plis cutanés, TA) - Un ECG pour surveiller les csq d’une hyperkaliemie - Une surveillance biologiques : Na+, K+, créatiniémie 7 II / Les Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (=IEC) / inhibiteurs du récepteur à l’Angiotensine II (=ARAII) Ce qu’il faut surtout comprendre sur le schéma ci-dessus, c’est que l’Angiotensine I est clivée en Angiotensine II par l’enzyme de conversion, issue de l’endothélium des vaisseaux pulmonaire, mais que des voies annexes existent également pour effectuer cette conversion. De plus, L’angiotensine II a globalement un effet vasoconstricteur mais il faut savoir qu’elle agit sur deux types de récepteurs, dont l’activation amène à effet différent : 8 - Les récepteurs AT1 qui sont déclenchent surtout la vasoconstriction et l’augmentation de pression artérielle (ceux qui nous intéresse ici en pathologie cardiovasculaire). - Les récepteurs AT2 qui eux induisent une vasodilatation et donc une diminution de pression artérielle. Sur ce schéma, il faut comprendre que l’enzyme de conversion va (en plus de la conversion AI—>AII) convertir la Bradikine en peptide inactif, donc bloquer toutes les voies qui sont en aval de l’action de celle-ci. A savoir : Synthèse de prostaglandines, vasodilatation, diminution des résistances vasculaire périphériques et donc baisse de pression artérielle. DONC : - 2 voies majeures découlent de l’action de l’enzyme de conversion. 1 vasoconstrictive avec l’Angiotensine II et une vasodilatatrice avec la Bradikinine. - Les IEC vont alors favoriser la vasodilation et inhiber la vasoconstriction par ces 2 voies. 9 - 1. Les SARTAN (=ARAII) agiront eux surtout en bloquant la voie vasoconstrictrice via AT1. LES IEC : Suffixe -pril - Inhibiteurs compétitifs de l’enzyme de conversion. - Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde. - L’inhibition de le Bradikinine par les IEC potentialise leur effet vasodilatateurs et restaure la fonction endothéliale des artères et artérioles si elle est altérée (confère les facteurs de risques cardiovasculaire cités en introduction). - On associe généralement des diurétiques Thiazidiques en complément d’ IEC pour un effet synergique. En effet, certains diurétiques activent le sytème résine angiotensine aldostérone - Produit —> COVERSYL ( PERINDOPRIL) - Question/réponse : Comprenez que les IEC agissent sur 2 voies. Et, dans l’infarctus du myocarde ils préviennent le risque de « remodelage » vasculaire, surtout lorsque le ventricule est étendu (dilatation). 2) Antagonistes récepteurs à l’Angiotensine II : suffixe SARTAN - Antagonistes compétitifs ou non des récepteurs AT1 de l’Angiotensine II. - Sélectifs ou non. (AT1 ou AT2). - Les récepteurs AT2 sont moins connus mais peuvent avoir un rôle cardioprotecteur. - L’angiotensine II a un effet vasoconstricteur très puissant, et cet effet est jusqu’à 10 000 fois plus puissant (à cause d’une spécificité plus importante) pour les récepteurs AT1, que par rapport aux AT2. - Les ARA II réduisent donc l’activation des récepteurs AT1 plus efficacement que les IEC du fait de la présence de voies accessoires (les voies annexes) pour la conversion d’Angiotensine I en Angiotensine II. Ces voies étant non dépendantes de l’Enzyme de conversion. - Les ARA II maintiennent le fonctionnement des AT2 car ils augmentent la synthèse de rénine, les IEC également. 10 - Produits —> APROVEL (CONDESARTAN) —> ATACAN (CANDESARTAN) 3) Inhibiteurs de la Rénine Autre voie thérapeutique mais non beaucoup moins utilisée en clinique. Conclusion sur les médicaments agissants sur le sytème résine angiotensine aldostérone : - Indication : tous pour l’HTA, certains pour en cas d’atteinte rénale chez patients adultes diabétiques, certains dans l’ insuffisance cardiaque, dans le traitement post-infarctus du myocarde et dans les néphropathies diabétiques protéinuriques. - Nécessité d’une surveillance biologique (Potassium, clairance de la créatinine) et de pression artérielle. - Jamais d’association IEC/SARTAN III / Anti-arythmiques (très divers) 11 Ils sont utiles dans plusieurs situations : - ralentissement conduction - hyperautomaticité - raccourcissement période réfractaire —> Les conséquences de ces pathologies étant dépendantes du contexte et de la localisation de l’arythmie. (Ventriculaire ou auriculaire) : - Le risque principal d’une fibrillation auriculaire est la formation d’un caillot sanguin et de sa migration (embole) à l’origine d’AVC ischémiques. - La fibrillation ventriculaire et le tabac vont quant à eux engager le pronostic vital du patient. Il existe 4 classes d’anti-arythmiques. 1) Bloqueurs canaux NA+ rapides (INa) ou stabilisateurs de membrane — Diminution des automatismes anormaux, créant le ralentissement conduction permettant d’interrompre circuits de ré-entrée. 12 — A l’ECG, allongement du segment QT, et de la durée de QRS d’où le ralentissement des contractions ventricules. —3 sous classes : a, b, c. On les distingue par la prolongation du potentiel d’action qui est de durée variable. b<a<c - Ils agissent par : —> diminution de la vitesse de dépolarisation initiale du potentiel d’action —> diminution de vitesse de propagation du potentiel d’action —> augmentation du seuil d’excitabilité = ralentissement des hyperautomatismes —> augmentation du seuil de fibrillation = prévention de celle-ci qu’elle soit auriculaire ou ventriculaire —> prolongation de la période réfractaire = arrêt des ré-ntrées. —Indications : Prévention des récidives de fibrillation auriculaires + prévention des arythmies. 2) Béta-Bloquants adrénergiques : suffixe -olol 13 * L’adrénaline et la noradrénaline sont libérées par les terminaisons nerveuses et stimulent les récepteurs Béta1 (coeur) et Béta 2 (vasculaire, poumon). Ce sont des RCPG qui activent l’Adénylate cyclase —> Augmentation du taux d’AMPc intracellulaire (c’est un second messager) qui va activer la PKA —> Cascade de phophorylation en aval entraînant contraction ( au niveau du coeur) ou la relaxation (au niveau bronchique notamment) du muscle. *Les récepteurs à l’Epinéphrine (=Adrénaline) : —> Béta 1 = Coeur. - Effet Inotrope : Augmentation de la force des contractions cardiaques. Les canaux calciques phophorylés par la PKA s’ouvrent lors de la dépolarisation membranaire. Ceci entraine la fixation de calcium sur la Troponine C induisant l’interpénétration des filaments d’actine et de myosine. Effet potentialité par le relargage du calcium par le réticule sarcoplasmique. La phophorilation des canaux calcium augmente la force de contraction cardiaque. La PKA accélère alors la relaxation par le biais du la repurge des ions CA2+ par le 14 réticulum sacroplasmique. - Effet Chronotrope : Automatisme du noeud sinusal augmenté car la vitesse de dépolarisation s’accroît. - Effet Dromotrope : Augmentation de la vitesse de conduction auriculo-ventriculaire par augmentation de vitesse de dépolarisation des fibres du noeud atrio-ventriculaire. - Excitabilité ventriculaire augmentée à l’origine d’un effet arythmogène. —> Béta 2 : Entrée de CA2+ et fixation sur la Calmoduline. Mais à l’inverse, même si le complexe calcium-calmoduline active l’ATPase de la myosine, son affinité dépend dépendra du degré de phosphorylation d’une kinase. Lorsque cette kinase est phosphorée via la PKA, l’affinité calcium-calmoduline pour l’ATPase diminue. Conséquence = Relaxation des cellules musculaires lisses, vasorelaxation. Effet inverse de l’effet béta1 cardiaque. A droite : Effet Béta1 prédominant d’où la contraction musculaire. 15 A gauche : le mécanisme généré par l’activation béta 2.Au niveau des cellules musculaires lisses —> effet calcium calmoduline dépendant du de degré phosphorilation MLCK. Si très phosphorylée, inhibe contraction. Donc effet inverse qu’au niveau du coeur. ( c’est ce qui a été expliqué précédemment). * Il existe 2 type Béta-Bloquants : - Non sélectifs : bloquent B1 (coeur) et B2 (périphérie) —> AVLOCARDYL (PROPRANOLOL) -Séléctifs : bloquent uniquement béta1 —> CARDENSIEL (BISOPIOLOL) *Indications : Ralentissement fréquence de contraction auriculaire (fibrillation auriculaire), prévention des troubles du rythme surtout post-infarctus du myocarde et/ou en présence d’insuffisance cardiaque et également dans les syndromes de QT long congénital. *Surveillance : Fréquence cardiaque, ECG (on s’assure de l’augmentation de l’intervalle PR). 3) Classe III : Prolongeurs du potentiel d’action Blocage canaux potassium et partiel canaux sodium —> Prolongent la durée du potentiel d’action. Allongent la durée repolarisation des ventricules. Augmentent l’intervalle QT sur l’ECG. Surveillance : Il ne faut pas que QT soit > 500ms (à éviter) sinon risque létal d’arythmie type Torsade de Point même si c’est un risque rare. 4) Inhibiteurs Calciques - Blocage canaux CA2+ voltage dépendants de type L (prédominants a.n. cardiomyocytes et cellules muscu. lisses). 16 -Diminution entré calcium lors de l’arrivée potentiel d’action au niveau des fibres cardiaques. - Diminution de la contractilité et ralentissement de la conduction/contraction auriculoventriculaire. - Diminution de l’ automaticité sinusale —> baisse de la fréquence cardiaque. - Produit —> AMLOR (AMLODIPINE) Donc : Effet chronotrope et Dromotrope négatifs. Relaxation des cellules musculaires lisses = baisse de pression atérielle. 17
