n° 8 mars 2009 - Faculté de Pharmacie de Clermont

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PHARMACOVIGILANCE INFO
PHARMACOVIGILANCE INFO
N°8
N°8
N°8 -
-
- MARS 2009
MARS 2009
MARS 2009
Centre Régional de Pharmacovigilance
et d’Information sur les Médicaments
et services de Pharmacologie et Pharmacologie Clinique
CHU
Centre de Biologie
58, Rue Montalembert – BP 69
63003 CLERMONT-FERRAND Cedex 01
℡: 04.73.75.48.31 – Fax: [phone]
E-mail: [e-mail]
Le Centre de Pharmacovigilance a pour
mission de répondre à vos questions sur les
médicaments et de recueillir et analyser vos
notifications d’effets indésirables.
Les effets indésirables graves ou inattendus
doivent obligatoirement être déclarés au
Centre Régional de Pharmacovigilance
(article R5144-19 du Code de la Santé
Publique).
SOMMAIRE
● Les actualités de pharmacovigilance
► Info Agences p 2
► Point sur le méprobamate p 4
● Forum : la thrombopénie induite par
l’héparine de type II (TIH)
► L’hématologiste p 5
► Le pharmacologue p 7
► Le pharmacovigilant p 8
● Pharmacologie : la P-glycoprotéine p 9
● Actualités régionales : Journée des p 14
Vigilances de la DRASS
● Déclaration : fiche Cerfa p16-17
ÉDITORIAL
Chers collègues,
Le Centre Régional de Pharmacovigilance et d’Information
sur les Médicaments compte parmi ses missions un rôle d’in-
formation sur le bon usage du médicament. C’est pourquoi
nous souhaitions souligner la récente parution de l’Antibio-
guide 2009 du CHU de Clermont-Ferrand et des établisse-
ments de santé de la région Auvergne. Ce document très
intéressant, pratique, d’un format poche, est le fruit d’un tra-
vail collaboratif de praticiens du CHU et de la région, fédéré
par nos collègues des services de maladies infectieuses et du
CClin du CHU. Ce document a pour objectif d’apporter une
information validée, succincte, sur le spectre, les modalités
d’administration, les effets indésirables et les antibiotiques
indiqués dans les principales situations cliniques rencontrées.
Ceci participera à l’amélioration de la balance bénéfice-risque
de ces médicaments ; proposer les antibiotiques efficaces,
dans une situation précise, tout en limitant le risque de résis-
tance, en tenant compte des principaux effets indésirables.
Une double page a été également consacrée à la grossesse.
Une gradation d’utilisation des antibiotiques a été proposée,
de possible à …contre-indiqué, au sein de chaque famille
facilitant l’initiation du traitement ; ceci n’excluant pas une
évaluation plus précise du cas.
Ce document déjà disponible auprès du Clin du Sud-Est sous
format papier, sera bientôt disponible sur le site du CHU en
remplacement de l’édition 2004. Cette version en ligne facili-
tera la mise à jour régulière permettant d’être au plus près
des connaissances médicales.
Dr Marie Zenut – Centre Régional de Pharmacovigilance
Dr Florence Gourdon – Service Maladies infectieuses et Tropicales – CHU

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ACTUALITÉS DE PHARMACOVIGILANCE
INFOS AGENCES
C. Fournier-Choma
A. Perrazi
AFSSaPS - Nouveau site Internet
L’AFSSaPS a mis en ligne son nouveau site Internet en janvier 2009, à l’adresse http://www.afssaps.fr
Une partie complète de ce site est consacrée au système français de pharmacovigilance, accessible via l’onglet
Activités.
Le téléchargement de la fiche Cerfa 10011*01 de déclaration d’effet indésirable s’effectue désormais en accédant
à la partie destinée aux professionnels de santé, puis en cliquant sur Formulaires et constitution de dossiers / pro-
duits de santé . Une section de cette page est consacrée au signalement des vigilances.
AFSSaPS - Mise à jour du thésaurus des interactions médicamenteuses
L’AFSSaPS met à la disposition des professionnels un référentiel régulièrement actualisé des interactions médi-
camenteuses. La dernière version, datée de décembre 2008, est disponible sur le site Internet de l’AFSSaPS
dans la section Dossiers thématiques / interactions médicamenteuses.
Parmi les nouveautés, on retrouve l’interaction « à prendre en compte » entre clopidogrel et IPP, dont nous par-
lions dans notre précédent bulletin.
HAS - Prise en charge du diabète de type 2 : ASMR insuffisante pour la rosiglitazone
La rosiglitazone est employée seule ou en association à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant dans le
diabète de type 2.
Deux spécialités contiennent ce principe actif : AVANDIA
®
et AVANDAMET
®
.
• AVANDIA
®
(rosiglitazone) est indiquée :
- en monothérapie chez les patients (en particulier ceux en surcharge pondérale) qui sont insuffisamment
contrôlés par le régime alimentaire et l’exercice physique et pour lesquels la metformine n’est pas adaptée en
raison de contre-indications ou d’intolérance
- en bithérapie orale en association avec :
- la metformine, chez les patients (en particulier ceux en surcharge pondérale), insuffisamment équilibrés par la
metformine seule à dose maximale tolérée;
- un sulfamide hypoglycémiant, uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la met-
formine est contre-indiquée, et qui sont insuffisamment contrôlés par un sulfamide hypoglycémiant seul;
- en trithérapie orale en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients
(en particulier ceux en surcharge pondérale) qui sont insuffisamment contrôlés par une bithérapie orale.

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• AVANDAMET
®
(rosiglitazone/metformine) est indiquée pour le traitement du patient diabétique de
type 2, en particulier en surcharge pondérale :
- qui est insuffisamment équilibré par sa dose maximale tolérée de metformine seule ;
- en trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant chez les patients qui sont insuffisamment
contrôlés par une bithérapie orale associant la metformine et un sulfamide hypoglycémiant à leur dose
maximale tolérée.
La Commission de Transparence de la HAS a réévalué le SMR et l’ASMR de ces produits d’après des données
récentes.
Ces spécialités ont été comparées :
► à des médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique en bithérapie et en trithérapie orales.
► à des médicaments à même visée thérapeutique
Pour les deux spécialités, et en mono, bi, ou trithérapie, la Commission de Transparence considère que le
SMR, auparavant qualifié d’important, est désormais « modéré ».
Le rapport efficacité/effets indésirables est faible en l’absence de démonstration d’un bénéfice en termes de
morbi-mortalité et d’un profil de tolérance peu favorable confirmé par les données récentes notamment en
termes de tolérance cardiovasculaire (notamment infarctus du myocarde, ischémie cardiaque) et de risque de
survenue de fractures chez la femme.
L’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) conserve le niveau V (absence d’ASMR) dans la prise en
charge des patients diabétiques de type 2.
En pratique :
→ Place d’AVANDIA
®
en monothérapie orale :
En monothérapie orale, en cas de contre indication ou d’intolérance à la metformine, la Commission consi-
dère que la place d’AVANDIA
®
est limitée en l’état actuel des connaissances compte tenu d’un rapport effets/
effets indésirables faible et de l’existence d’alternatives médicamenteuses.
→ Place d’AVANDIA
®
et AVANDAMET
®
et bithérapie et trithérapie orales :
⇒ En bithérapie orale, la Commission considère que les spécialités AVANDIA
®
et AVANDAMET
®
représen-
tent une alternative orale à l’adjonction à la metformne d’un sulfamide, d’un glinide ou d’un IAG (inhibiteurs
des alphaglucosidases intestinales).
⇒ En trithérapie orale, la Commission considère que l’utilisation d’AVANDIA
®
et AVANDAMET
®
doit concer-
ner les patients diabétiques de type 2, traités par l’association metformine et sulfamide n’ayant pas obtenu
un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées. Il s’agit d’un moyen thérapeutique supplé-
mentaire pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2.

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S.Luneau, interne au CRPV
LE POINT SUR...
Sécurité d’emploi du méprobamate (EQUANIL
®
et autres)
Le méprobamate, découvert dans les années 50, est un médicament aux propriétés anxiolytiques de la famille
des carbamates, dont il est le dernier représentant en France. Son usage initialement répandu, s’est restreint
avec l’avènement des benzodiazépines, dont la supériorité en termes d’efficacité et de tolérance est largement
documentée.
Son usage s’est encore restreint récemment après réévaluation des données d’efficacité et de sécurité d’emploi
par l’AFSSAPS de l’ EQUANIL
®
(méprobamate) injectable 400mg/5ml :
• la solution injectable a dorénavant pour seule indication un usage en « 2
e
intention, dans les états aigus d’an-
xiété ou d’agitation », par voie intramusculaire uniquement ; la voie intraveineuse est dorénavant contre-indiquée.
• une précaution d’emploi est ajoutée : « L’utilisation de cette spécialité n’est pas recommandée lors de la
phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux »
Alors qu’en 2007, les indications étaient : états aigus d’anxiété ou d’agitation, prédélirium, délirium tremens (Vidal
2007)
Pour la forme comprimé, les indications de 2006 étaient larges, alors qu’à partir de 2007 son indication se limite à
« l’aide au sevrage chez le patient alcoolodépendant lorsque le rapport bénéfice/risque des benzodiazépines ne
parait pas favorable ».
La conférence de Consensus de l’Haute Autorité de Santé du 17/03/1999 intitulée « Objectifs, indications et mo-
dalités de sevrage du patient alcoolodépendant » nous apprend que « Son action n’a cependant pas été démon-
trée dans des études contrôlées. Il n’a pas d’activité anti-comitiale propre et son risque létal en cas d’intoxication
volontaire est important ».
Il est important de connaître également le risque d’abus et de syndrome de sevrage décrits comme comparables
à ceux des barbituriques et bien plus sévères que ceux des benzodiazépines. (Stahl, 2002)
Les risques concernant le surdosage sont : dépression respiratoire sévère, hypotension, choc et défaillance car-
diaque, coma calme, justifiant une prise en charge rigoureuse en unité de soins intensifs ; il n’existe pas d’anti-
dote.
Les risques toxiques s’observent dès 4g et les formes graves à partir de 8g.
La dose toxique est atteinte pour chacun des conditionnements de ville des 5 spécialités disponibles en France :
en effet, la dose totale contenue dans une boîte d’ EQUANIL 400® est identique à celle d’une boîte de MÉPRONI-
ZINE ® (méprobamate associé à acéprométazine) soit 12g ; les comprimés de ces 2 spécialités sont dosés à
400mg de méprobamate. Une boite de MÉPROBAMATE RICHARD ® (comprimé à 200mg) en contient 10g, 5g pour le
KAOLOGEAIS ® (200mg par cuillère mesure) et 4g pour le Precyclan® (200mg par comprimé).
Le MEPROBAMATE RICHARD ® a la même indication que l’ EQUANIL ® en comprimé. La MEPRONIZINE ® (méprobamate
et acéprométazine) a comme indication l’insomnie, le KAOLOGEAIS
®
(méprobamate et oxyde et sulfate de magné-
sium, kaolin et gomme de sterculia) le traitement symptomatique des troubles fonctionnels digestifs s'accompa-
gnant de manifestations de l'anxiété, le PRECYCLAN ® (méprobamate, bendrofluméthiazide, médroxyprogesté-
rone) le traitement symptomatique du syndrome prémenstruel.
A noter également que malgré un risque d’abus et de dépendance, KAOLOGEAIS ® et PRECYCLAN ® n’ont pas une
durée limitée de prescription.
Compte tenu du risque toxique, il est important de se limiter aux indications de l’AMM et d’évaluer rigoureusement
le rapport bénéfice/risque avant toute initiation, et poursuite, de ces traitements.

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FORUM : TIH, LA THROMBOPÉNIE INDUITE PAR L’HÉPARINE DE TYPE II
L’HÉMATOLOGISTE
Dr A.-F. Sapin
Deux types de thrombopénie peuvent survenir lors d’un traitement par héparines. La première de type I est due à
un effet direct de l’héparine sur les plaquettes, elle est précoce (< 5 jours), modérée, transitoire et asymptomati-
que. La deuxième de type II est due à un mécanisme immunoallergique et est appelée TIH thrombopénie induite
par l’héparine. Elle survient dans la majorité des cas entre le 5
ème
et le 20
ème
jour de traitement, peut apparaître
plus précocement si un traitement héparinique a déjà été administré dans les 3 mois précédents. Elle doit être
suspectée si on observe une vraie thrombopénie (plaquettes < 150 G/L) ou si on observe une chute de 40 % de
la numération plaquettaire depuis la mise en route du traitement. . Elles sont graves et sont associées à des
thromboses.
L’héparine se lie dans la circulation au facteur 4 plaquettaire créant un néoantigène contre lequel l’organisme va
synthétiser des anticorps. Ces anticorps anti-PF4 héparine dépendants sont responsables d’une activation pluri-
cellulaire : plaquettes, cellules endothéliales, monocytes. Les plaquettes recouvertes d’anticorps vont être phago-
cytées par les macrophages entraînant une thrombopénie. Mais ces plaquettes activées vont également libérer
du facteur 4 plaquettaire entretenant le processus de TIH et libérer des microparticules procoagulantes. Les anti-
corps vont également entraîner la production de facteur tissulaire par les monocytes et le vaisseau. Les micropar-
ticules procoagulantes et le facteur tissulaire vont induire la formation de thrombine aboutissant au phénomène
de thrombose.
Modèle de l’iceberg (Warkentin) : la TIH est la résultante d'une succession d'événements.
Une présence d'anticorps peut être observée chez 8 à 50 % des patients sous héparine (50% des patients en
chirurgie cardiaque). Une thrombopénie apparaîtra chez 2 à 3 % des patients et une thrombose chez 0.4 à 2.2 %
des patients.
Du fait de leur plus grande longueur moléculaire, l’immunogénicité des HNF est supérieure à celle des HBPM, le
risque de TIH, tous patients confondus, est évalué à 2 à 3 % avec les HNF et inférieur à 1 % avec les HBPM.
Une TIH doit être suspectée devant une chute de la numération plaquettaire, devant l’apparition d’une nouvelle
thrombose veineuse ou artérielle ou l’aggravation d’une thrombose existante, devant une réaction cutanée au
point d’injection de l’héparine et devant une résistance biologique à l’héparine
Depuis quelques années, un score clinique des 4 T a été proposé pour établir l’éventuelle responsabilité de l’hé-
parine dans la thrombopénie observée et ainsi demander la réalisation de tests biologiques à bon escient.
thrombose
thrombopénie
Ac activant les plaquettes
.
présence d’anticorps