La pénicilliose au Vietnam : une série de 94 - LIFE

La Revue de médecine interne 31 (2010) 812–818
Article original
La pénicilliose au Vietnam : une série de 94 cas
Penicilliosis in Vietnam: A series of 94 patients
V. Vu Hai a,d,f,∗ , A.T. Ngo a , V.H. Ngo a , Q.H. Nguyen b , P. Massip c , J. Delmont d,e , M. Strobel f , Y. Buisson f
a
Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Viet Tiep, Haïphong, Vietnam
Hôpital Viet Tiep, Haïphong, Vietnam
c
Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Purpan, CHU de Toulouse, 31095 Toulouse, France
d
Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Nord, CHU Nord, 13915 Marseille, France
e
Association Asie Horizon 2020/AVEC, 13008 Marseille, France
f
Institut de la francophonie pour la médecine tropicale, Vientiane, Laos
b
i n f o
a r t i c l e
Mots clés :
Pénicilliose
Penicillium marneffei
Infections opportunistes
VIH/sida
Vietnam
r é s u m é
Propos. – Haïphong est la deuxième ville du Vietnam la plus touchée par l’infection par du VIH. La pénicilliose y représente la troisième cause d’infection opportuniste. Pourtant, cette mycose systémique,
spécifiquement asiatique, reste méconnue des praticiens. La présente étude a pour objectif d’en préciser
les aspects cliniques, diagnostiques et thérapeutiques.
Méthodes. – Il s’agit d’une étude descriptive, prospective et rétrospective, réalisée sur une période de trois
ans à l’hôpital Viet Tiep d’Haïphong.
Résultats. – Avec 94 cas, la pénicilliose représentait 11 % des infections opportunistes. Les patients
étaient jeunes (moyenne : 33 ans) et de sexe masculin (87 %). Les principaux symptômes étaient la
fièvre persistante (99 %), l’amaigrissement (88 %), les lésions cutanées (86 %), l’hépatomégalie (69 %) et
la polyadénopathie (68 %). Une anémie était notée dans 77 % des cas. Le taux moyen de CD4 était de
29/␮L. La culture des biopsies de lésions cutanées et les hémocultures étaient positives pour Penicillium
marneffei dans respectivement 94 % et 90 % des cas. Malgré le traitement antirétroviral et antifongique,
le taux de mortalité était de 18 %. La monothérapie par itraconazole, administrée chez 53 patients suite
à l’indisponibilité de l’amphotéricine B, n’a pas affecté la survie de façon significative par rapport au
traitement de référence reçu par les 41 autres patients.
Conclusion. – À Haïphong, la pénicilliose est une des infections opportunistes du sida les plus fréquentes et
les plus graves. Il faut y penser devant tout patient fébrile, immunodéprimé, ayant séjourné au Vietnam.
Le pronostic peut être amélioré par un diagnostic précoce grâce à l’hémoculture systématique et par une
bonne observance du traitement de référence.
© 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Penicilliosis
Penicillium marneffei
Opportunistic infections
HIV/AIDS
Vietnam
Purpose. – Haiphong is the second city of Vietnam most affected by HIV infection. Penicilliosis represents
the third leading cause of opportunistic infection. However, this systemic fungal infection remains poorly
knew by practitioners. This study aimed to clarify the clinical, diagnostic and therapeutic aspects of
penicilliosis.
Methods. – It is a descriptive study, prospective and retrospective, conducted over a 3-year period in Viet
Tiep hospital, Haiphong.
Results. – With 94 cases, penicilliosis represented 11 % of opportunistic infections. The patients were
young (mean: 33 years) and male (87 %). The main symptoms were persistent fever (99 %), weight loss
(88 %), skin lesions (86 %), hepatomegaly (69 %) and lymphadenopathy (68 %). Anemia was noted in 77 %
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (V. Vu Hai).
0248-8663/$ – see front matter © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.revmed.2010.07.019
V. Vu Hai et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 812–818
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of cases. The average CD4 count was 29/␮L. The culture of skin biopsies and blood culture were positive for Penicillium marneffei in 94 % and 90 % of cases, respectively. Despite antiretroviral and antifungal
therapy, the mortality rate was 18 %. Itraconazole monotherapy, administered in 53 patients due to the
unavailability of amphotericin B, did not significantly affect the survival compared to the recommended
treatment received by the 41 other patients.
Conclusion. – In Haiphong, penicilliosis is one of the most frequent and severe opportunistic infections of
AIDS. The diagnosis should be considered in all febrile and immunocompromised patients having spent
time in Vietnam. The prognosis can be improved by early diagnosis through the blood culture and a good
adherence to an appropriate antifungal therapy.
© 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.
1. Introduction
2. Patients et méthodes
La pénicilliose est une infection fongique systémique due à
Penicillium marneffei. Ce champignon dimorphique, endémique
en Asie du Sud-Est et en Chine du Sud, a été décrit pour la
première fois chez le rat de bambou en 1956 par Capponi et
Marneff à l’institut Pasteur de Dalat, Vietnam [1]. En 1973, les
premiers cas de pénicilliose humaine ont été décrits aux ÉtatsUnis chez deux sujets immunodéprimés ayant séjourné en Asie
du Sud-Est [2]. Depuis 1988, de nombreux cas ont été rapportés
en Thaïlande, au sud de la Chine, à Hong-Kong, au Cambodge,
au Laos et au Vietnam chez des patients infectés par le virus
de l’immunodéficience humaine (VIH), représentant l’une des
toutes premières causes d’infection opportuniste (IO). Cette affection entraîne une morbidité et une mortalité élevées en Asie du
Sud-Est [3–8] mais aussi, à un moindre degré, hors de la région
endémique [4,6,9–16]. La maladie apparaît généralement en phase
d’immunodépression majeure, signant le passage au stade sida
[4,8,17–19].
Le mode de contamination par P. marneffei est mal élucidé. Le
rat de bambou (Rhizomys sp., Cannomys sp.) est le seul hôte naturel
connu de ce champignon mais son rôle de réservoir n’est pas établi.
L’infection se transmet probablement par voie aérienne à partir de
sols humides et contaminés surtout pendant la saison des pluies
de mousson [20,21]. Les manifestations cliniques sont peu spécifiques, les signes les plus évocateurs étant la fièvre, la pâleur,
les lésions cutanées, l’amaigrissement, la lymphadénopathie et
l’hépatomégalie. Certains cas sont pauci-symptomatiques [4,8].
Le diagnostic repose sur la mise en évidence de P. marneffei à
l’examen direct ou en culture à partir des prélèvements cutanés,
sanguins, médullaires ou ganglionnaires. La sensibilité des cultures
varie de 50 % (expectoration) à 76 % (sang), 90 % (peau) et 100 %
(moelle) [8,22]. La sérologie et la PCR peuvent aussi être utilisées,
mais ces techniques sont coûteuses et difficiles à promouvoir dans
les pays émergents [4,7,8,23–29].
Le traitement de référence de la pénicilliose comporte
une phase d’attaque par l’amphotéricine B suivie d’un traitement d’entretien par l’itraconazole [30,31]. Sans traitement,
l’évolution est habituellement fatale. La prophylaxie secondaire
par l’itraconazole à 200 mg/j est indiquée jusqu’à restauration
immunitaire attestée par un taux de CD4 stable et supérieur à
200 cellules/␮L [32,33]. L’efficacité du traitement dépend de la précocité du diagnostic [4,8,31].
Malgré sa prévalence élevée, la pénicilliose n’a pas encore fait
l’objet d’étude systématique au Vietnam [5,34]. Haïphong est la
deuxième ville du Vietnam en termes de prévalence de l’infection
VIH/sida avec 339 cas pour 100 000 habitants [35]. Dans une étude
pilote transversale réalisée à Haïphong en 2006, la pénicilliose
représentait 16 % des IO (données non publiées). La présente
étude y a été réalisée pour préciser la place de la pénicilliose
parmi les IO, en décrire les aspects cliniques, diagnostiques et
thérapeutiques.
2.1. Site
L’étude a été conduite dans le service des maladies infectieuses
et tropicales de l’hôpital Viet Tiep, Haïphong.
2.2. Population étudiée
Tous les patients infectés par le VIH hospitalisés du 1er juillet
2005 au 30 juin 2008 ayant un diagnostic de pénicilliose confirmé
par le laboratoire ont été inclus. L’enquête était rétrospective pour
les cas hospitalisés jusqu’au 15 février 2008, reposant sur l’analyse
des dossiers et l’interview des patients, et prospective pour les cas
hospitalisés après le 15 février.
2.3. Définition des cas
La séropositivité pour le VIH était détectée par l’un des trois
tests rapides : SD Bioline HIV1/2 3.0 (Standard Diagnostics, Corée),
HIV1/2 Determine (Abbot Japon), HIV1/2 (Pharmatech, États-Unis).
Elle était confirmée par un autre test rapide et par le test Elisa
GenScreen HIV1/2 (Bio-Rad, France). L’examen direct des biopsies de lésions cutanées après coloration de Gomori-Grocott ou
Giemsa, révélait des éléments levuriformes, ovales, parfois septés,
typiquement intrahistiocytaires, mesurant 3 à 5 ␮m de diamètre.
Le diagnostic de pénicilliose reposait sur la mise en culture des
biopsies cutanées et/ou l’hémoculture standard sur milieu de
Sabouraud-chloramphénicol (Bio-Rad, France). P. marneffei était
identifié par la diffusion de pigment rouge vif dans la gélose, visible après 24 heures de culture au revers de la boîte de Pétri, et sur
son caractère dimorphique, filamenteux à 24 ◦ C et levuriforme à
37 ◦ C. Afin d’éviter tout risque de contamination, en l’absence de
laboratoire de sécurité biologique de classe 3, les cultures étaient
examinées sans réouverture des boîtes dont le couvercle était fermé
à l’aide d’un ruban adhésif.
2.4. Protocole thérapeutique
Le traitement curatif des cas de pénicilliose comportait
l’amphotéricine B à la dose de 0,6 mg/kg par jour pendant deux
semaines, puis l’itraconazole à la dose de 400 mg/j pendant dix
semaines [31]. Il était suivi d’un traitement d’entretien en prophylaxie secondaire par l’itraconazole, à la dose de 200 mg/j, prolongé
à vie ou jusqu’à restauration immunitaire.
2.5. Suivi des patients
Les signes cliniques de pénicilliose et d’éventuelles infections
associées étaient enregistrés à l’entrée. L’évolution de la pénicilliose sous traitement antifongique a été évaluée selon les critères
suivants :
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• disparition de la fièvre ;
• amélioration de l’état général : les patients peuvent reprendre
leurs activités quotidiennes ;
• régression des lésions cutanées : les lésions diminuent en taille
et en nombre, aucune nouvelle lésion n’apparaît ;
• guérison des lésions cutanées : aucune lésion en relief, la peau ne
présente plus que des cicatrices planes.
2.6. Considérations éthiques
Le projet s’est déroulé dans le cadre de la prise en charge
habituelle des patients infectés par le VIH, sans intervention supplémentaire, sous la supervision du programme Esther (coopération interhospitalière franco-vietnamienne) et avec l’agrément de
la direction de l’hôpital Viet Tiep. Les données recueillies ont été
rendues anonymes pour préserver la confidentialité.
2.7. Analyses statistiques
Les données ont été traitées par le logiciel EpiData 3.1 (The
EpiData Association ; http://www.epidata.dk) et analysées par
le logiciel Stata 9.2 (StataCorp LP ; http://www.stata.com). Les
comparaisons ont été faites par le test Khi2 avec un seuil de significativité égal à 0,05.
3. Résultats
Tableau 1
Principaux symptômes et signes cliniques de 94 cas de pénicilliose à l’admission
(hôpital Viet Tiep, Haïphong, juillet 2005–juin 2008).
Symptômes
Patients
n
Fièvre
Fatigue
Amaigrissement
Lésions cutanées
Anorexie
Pâleur
Hépatomégalie et/ou splénomégalie
Polyadénopathie (à prédominance cervicale)
Diarrhée
Douleurs abdominales
Toux sèche
Ictère
Ascite
Dyspnée
93
92
83
81
79
72
65
64
43
43
34
25
13
5
Total
94
98,9
97,9
88,3
86,2
84,0
76,6
69,2
68,1
45,7
45,7
36,2
26,6
13,8
5,3
100
à centre ombiliqué (aspect dit de « pseudomolluscum contagiosum »), indolores et non prurigineuses, disséminées sur la face, le
tronc et les membres (Fig. 1). Parmi ces patients, trois patients ne
présentaient cliniquement que des douleurs abdominales.
3.1. Résultats globaux
Au cours des trois années d’étude, 1363 patients infectés par le
VIH ont été hospitalisés, dont 874 (64 %) pour des IO et 94 (6,9 %)
pour une infection à P. marneffei. Par sa fréquence, la pénicilliose
(11 %) se situait au troisième rang des IO classantes après la tuberculose (41 %) et la candidose oropharyngée et/ou œsophagienne
(36 %), avant la neurotoxoplasmose (9 %), la cryptococcose (9 %), les
infections à Mycobacterium avium (MAC) (8 %) et la pneumocystose
(5 %).
3.2. Profil général des patients
Les 94 patients, âgés de 23 à 67 ans (moyenne 33 ans), étaient
en majorité de sexe masculin (87 %), chômeurs (62 %), d’un niveau
d’éducation primaire ou secondaire (97 %), d’origine urbaine ou
périurbaine (83 %). Deux tiers avaient été hospitalisés en saison des
pluies, 46 % avaient eu un contact avéré avec le sol et 21 % se souvenaient avoir eu des contacts avec des rats de bambou. Les principaux
modes présumés d’infection par le VIH étaient l’utilisation de
drogues injectables avec partage des aiguilles (58 %) et les rapports
hétérosexuels non protégés (37 %). Dans 78 % des cas, la pénicilliose succédait tardivement à d’autres IO classantes : tuberculose
(49 %), candidose à prédominance oropharyngée (52 %), neurotoxoplasmose (16 %), pneumocystose (11 %) et infection à MAC (11 %).
La prévalence des co-infections était de 46 % pour le VHC et de 30 %
pour le VHB.
3.3. Caractéristiques cliniques
Le motif d’hospitalisation le plus fréquent était la fièvre (99 %).
La température moyenne à l’admission était de 38,8 ◦ C (extrêmes :
37,4–40 ◦ C). Il s’agissait d’une fièvre persistante, évoluant depuis
trois à 90 jours (moyenne : 23,5 jours), à recrudescence nocturne
(40 %), accompagnée de frissons (86 %), de myalgies (67 %), de
sueurs (47 %). L’atteinte de l’état général était fréquente avec
fatigue (98 %), amaigrissement (88 %) et anorexie (84 %). Des lésions
cutanées étaient présentes dans 86 % des cas (Tableau 1). Il s’agissait
de lésions papulopustuleuses, acnéiformes ou ulcérées, souvent
%
Fig. 1. Lésions cutanées observées au cours de la pénicilliose.
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Tableau 2
Co-infections des patients atteints de pénicilliose.
Co-infections
Nombre de
patients
(n = 78)
Pourcentage (%)
Candidose (surtout buccale)
Tuberculose
Infection à MACa
Pneumocystose
Zona
Infection à Herpes simplex
Autres infections bactériennesb
42
19
12
4
2
2
10
53,8
24,4
15,4
5,1
2,6
2,6
12,8
a
Infection à Mycobacterium avium.
Staphylococcus aureus (deux cas), Streptococcus pneumoniae (deux cas), Staphylococcus epidermidis (un cas), Samonella typhi (un cas), Samonella paratyphi (un cas),
Escherichia coli (un cas), rickettsiose (un cas), bacille à Gram négatif (un cas).
b
3.4. Caractéristiques biologiques, microbiologiques et
radiologiques
Le taux moyen de lymphocytes CD4 à l’admission était de
29/mm3 (extrêmes : 2–196/mm3 ). La plupart des patients (87 %)
avaient des lymphocytes CD4 inférieurs à 50/mm3 .
Les autres perturbations biologiques étaient l’augmentation de
la protéine C-réactive (CRP) (fréquence : 94 %, moyenne : 36 mg/L),
une anémie modérée à sévère (fréquence : 77 %, taux moyen
d’hémoglobine : 9 g/dL), une atteinte hépatique avec élévation
des alanine-aminotransférases (ALAT) (fréquence : 72 %, moyenne :
84 UI/L) et de la bilirubinémie (fréquence : 40 %, moyenne :
61 ␮mol/L) ; une hypoprotidémie (fréquence : 27 %, moyenne :
51 g/L).
La radiographie thoracique et l’échographie abdominale ont été
pratiquées systématiquement. Les clichés thoraciques montraient
des lésions pulmonaires chez 29 % des patients, se répartissant en infiltrats réticulonodulaires parenchymateux (67 %) et en
lésions interstitielles (33 %). L’échographie abdominale révélait une
hépatomégalie ou une hépatosplénomégalie (72 %), des ganglions
abdominaux (50 %), une ascite modérée (15 %).
Sur 80 patients présentant des lésions cutanées, 75 (94 %)
avaient des levures visibles à l’examen direct après coloration
de Giemsa ou de Gomori-Grocott, ou cultivables sur milieu de
Sabouraud. Les hémocultures étaient positives dans 90 % des cas.
3.5. Diagnostic et classification
Parmi les 94 patients avec une infection confirmée à P. marneffei,
85 avaient une forme disséminée, neuf une forme localisée cutanée.
Soixante-dix-huit patients (83 %) étaient au stade sida lors de
l’apparition de la pénicilliose, avec des IO dominées par les candidoses et la tuberculose (Tableau 2). Parmi les 16 autres cas
(17 %), la pénicilliose a révélé l’infection à VIH chez trois patients,
13 connaissant déjà leur séropositivité VIH.
3.6. Traitement et évolution
Sur ces 94 patients, 68 (72 %) ont bénéficié d’un traitement
antirétroviral, 22 avant l’apparition de la pénicilliose et 46 après.
Pour les patients déjà sous antirétroviraux, le délai moyen entre
le début du traitement antirétroviral et l’apparition de la pénicilliose était de 1,5 mois, 86 % des patients ayant débuté le traitement
depuis moins de trois mois. Il s’agissait d’un traitement de première ligne (zidovudine ou stavudine + lamivudine + névirapine ou
éfavirenz) pour 67 patients et un traitement de deuxième ligne
(ténofovir + abacavir + lopinavir) chez un patient.
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Le traitement curatif de la pénicilliose a pu suivre le schéma
de référence (amphotéricine B relayée par itraconazole) pour
41 patients. Une rupture d’approvisionnement en amphotéricine
B a contraint de traiter les 53 autres patients par l’itraconazole seul
à la dose de 400 mg/j pendant 12 semaines. Le taux de mortalité
était de 17 % et 19 % chez les patients traités respectivement par
amphotéricine B puis itraconazole ou par itraconazole seul. Il n’y
avait pas de différence de terrain entre les deux groupes, en termes d’âge, d’antécédents, de co-infections ou de profondeur de
l’immunodépression (Tableau 3).
Au total, 75 des patients (80 %) ont guéri et 17 (18 %) sont
décédés, dix de façon précoce dans les premiers jours suivant
l’admission et sept plus tardivement, dans les quatre à 12 mois
après le diagnostic de pénicilliose (deux patients ont été perdus
de vue). Parmi les 17 patients décédés, neuf avaient une coinfection sévère (six infections respiratoires, deux encéphalites et
une septicémie à Staphylococcus epidermidis), trois avaient une maladie associée (insuffisance rénale chronique, hémorragie digestive,
hépatite toximédicamenteuse). La mort des patients était directement attribuable à la pénicilliose dans deux cas et indirectement
dans un cas, le patient étant décédé à la suite d’une réaction de
type IRIS (syndrome de restauration immunitaire). Dans les deux
cas restants, aucune cause précise de décès n’a été identifiée.
Prescrit dans un contexte épidémiologique, clinique et paraclinique comparable, le traitement de référence a montré une
meilleure efficacité que la monothérapie par itraconazole en termes de reprise d’activité quotidienne, de disparition de la fièvre, de
régression et de guérison des lésions cutanées (Tableau 3).
Sur 75 patients qui ont bénéficié d’une prophylaxie secondaire
par itraconazole, quatre (5 %) ont eu une rechute et 11 (15 %) ont
pu arrêter le traitement prophylactique grâce à une restauration
immunitaire après huit à 32 mois de traitement antifongique et
antirétroviral, attestée par un taux de lymphocytes CD4 supérieurs
à 200/␮L pendant six mois.
4. Discussion
Avec 94 cas de pénicilliose documentés sur une période de trois
ans, cette série est numériquement la plus importante rapportée.
Elle a permis de confirmer la fréquence de cette mycose systémique,
tropicale et quasi exclusivement asiatique qui se place à Haïphong
au troisième rang des IO au cours du sida, après la tuberculose et
la candidose, mais avant la cryptococcose, à la différence du Cambodge et de la Thaïlande [7]. Elle confirme aussi la survenue tardive
de cette IO au cours du sida : 83 % des patients avaient en effet
déjà présenté une ou plusieurs IO antérieurement à la pénicilliose
et 87 % avaient moins de 50 lymphocytes CD4/mm3 . Ces résultats
corroborent ceux d’une étude indienne réalisée en 2002 dans l’état
de Manipur où 25,3 % des patients hospitalisés infectés par le VIH
étaient atteints de pénicilliose, ainsi que des observations similaires faites dans le Nord-Est de la Thaïlande [7,18]. Notons que,
au cours de cette période, aucun cas de pénicilliose n’a été observé
à Haïphong chez des patients non infectés par le VIH ni chez des
patients infectés par le VIH mais immunocompétents.
La recrudescence des cas au cours de la saison des pluies, également constatée en Thaïlande, suggère que l’humidité pourrait être
un facteur favorable à la transmission de P. marneffei [20,21]. La plupart des patients vus à Haïphong habitent des arrondissements du
centre-ville où n’existent ni bambous, ni rats de bambou. Bien que
45 % d’entre eux aient eu des contacts avec la terre et 21 % avec les
rats de bambou, les sources de contamination par P. marneffei et les
voies de transmission restent pour une grande part inconnues.
Sur le plan clinique, la pénicilliose est en général disséminée
(90 % des cas de cette série). Trois éléments sont évocateurs sans
être spécifiques :
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Tableau 3
Caractéristiques des patients et évolution comparée sous traitement de référence par amphotéricine B (amB) suivie par itraconazole (Itra) et sous monothérapie par
itraconazole.
Traitement antifongique
Sexe
Homme
Femme
Âge moyen (ans)
p
amB + Itra (n = 39)
Itra (n = 53)
33
6
47
6
0,57
33,0 (30,6–35,3)
32,7 (31,3–34,1)
0,82
ATCD-ART
Oui
Non
11
28
10
43
0,29
AZT/3TC/NVP
Oui
Non
8
3
3
7
0,05
AZT/3TC/EFV
Oui
Non
1
10
4
6
0,10
D4T/3TC/NVP
Oui
Non
1
10
2
8
0,48
D4T/3TC/EFV
Oui
Non
1
10
1
9
0,94
ATCD-IO
Oui
Non
34
5
42
11
0,32
ATCD-TB
Oui
Non
15
19
20
22
0,76
Co-infection à VHB
Oui
Non
14
25
14
39
0,33
Co-infection à VHC
Oui
Non
21
18
20
33
0,12
Fièvre
Oui
Non
39
0
52
1
0,39
Fatigue
Oui
Non
37
2
53
0
0,10
Amaigrissement
Oui
Non
34
5
47
6
0,83
Lésions cutanées
Oui
Non
34
5
45
8
0,76
Anorexie
Oui
Non
33
6
44
9
0,84
Pâleur
Oui
Non
28
11
42
11
0,41
Hépatomégalie
Oui
Non
20
19
37
16
0,07
Splénomégalie
Oui
Non
7
32
18
35
0,09
Polyadénopathie
Oui
Non
29
10
33
20
0,22
Diarrhée
Oui
Non
21
18
21
32
0,18
Douleurs abdominales
Oui
Non
15
24
28
25
0,17
Toux sèche
Oui
Non
16
23
18
35
0,49
Ictère
Oui
Non
10
29
15
38
0,78
Ascite
Oui
Non
4
35
8
45
0,50
Dyspnée
Oui
Non
2
37
3
50
0,91
Lésions pulmonaires
Oui
Non
11
28
15
38
0,99
Échographie abdominale anormalea
Oui
Non
30
9
47
6
0,13
V. Vu Hai et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 812–818
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Tableau 3 (Suite )
Traitement antifongique
CD4 moyen/mm3 b
CRP moyenne (mg/L)b
Hémoglobinémie moyenne (g/dL)b
ALAT moyenne (UI/L)b
Bilirubinémie moyenne (␮mol/L)b
Protidémie moyenne (g/L)b
Créatininémie moyenne (␮mol/L)b
Disparition de la fièvrec
Reprise d’activitéc
Régression des lésions cutanéesc
Guérison des lésions cutanéesc
p
amB + Itra (n = 39)
Itra (n = 53)
32,0 (20,1–43,9)
38,5 (30,6–46,4)
9,2 (8,4–10,0)
66,4 (56,1–76,6)
9,8 (8,4–11,2)
63,4 (60,6–66,2)
94,0 (81,2–106,8)
4,9 (4,4–5,5)
5,1 (4,6–5,7)
7,7 (7,1–8,3)
14,6 (13,6–15,6)
28,5 (22,4–34,6)
33,7 (27,9–39,6)
9,0 (8,3–9,6)
67,7 (54,3–81,0)
9,8 (8,5–11,0)
64,1 (61,5–66,6)
89,4 (80,6–98,2)
8,4 (7,7–9,1)
8,2 (7,2–9,2)
13,9 (12,9–14,9)
25,3 (23,4–27,2)
0,57
0,32
0,67
0,88
0,998
0,72
0,54
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
Guérison sans rechute
Oui
Non
34
5
41
12
0,23
Décès
Oui
Non
5
34
10
43
0,44
ATCD-ART : antécédent du traitement antirétroviral ; AZT : zidovudine ; D4T : stavudine ; 3TC : lamivudine ; NVP : névirapine ; EFV : efavirenz ; ATCD-IO : antécédent d’infection
opportuniste ; ATCD-TB : antécédent de tuberculose ; VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; CRP : C-réactive protéine ; ALAT : alanine-aminotransférase.
a
Hépatomégalie et/ou splénomégalie et/ou adénopathie(s) abdominale(s) et/ou ascite.
b
Valeur moyenne (intervalle de confiance à 95 %).
c
Durée moyenne (jours) (intervalle de confiance à 95 %).
• une fièvre persistante, avec frissons, myalgies et sueurs ;
• une éruption de lésions cutanées papulopustuleuses ou
« pseudomoluscum contagiosum », prédominant sur le visage, le
tronc et les membres ;
• une altération franche de l’état général avec amaigrissement.
Les diagnostics différentiels à évoquer sont les mycobactérioses
(tuberculose en premier lieu et infection à MAC), et les autres
mycoses profondes opportunistes, essentiellement la cryptococcose et l’histoplasmose. Très fréquente en Asie, la cryptococcose
est activement recherchée devant tout signe évocateur pulmonaire
ou méningé, mais elle peut aussi présenter des lésions cutanées
semblables à celles de la pénicilliose. En revanche, la pénicilliose ne comporte pas d’atteinte méningée ni d’hypertension
intracrânienne. L’histoplasmose, répandue sur le continent américain et dans la région Caraïbe, n’a été qu’exceptionnellement
documentée en Asie du Sud-Est [36]. L’anémie au cours des pénicillioses est habituelle et peut nécessiter des transfusions [19] ; elle
traduit le tropisme de P. marneffei pour la moelle osseuse dans les
formes disséminées. Une atteinte hépatique clinique (hépatomégalie, ictère) et surtout biologique est également fréquente. À
souligner l’observation de formes pauci-symptomatiques à ne pas
méconnaître [37]. Dans cette série, trois patients avaient un taux
de lymphocytes CD4 très bas (14 à 59/mm3 ) et ne présentaient
ni lésions cutanées, ni signes généraux, ni fièvre, mais seulement
des douleurs abdominales ; le diagnostic a pu être établi sur les
hémocultures réalisées systématiquement dans le service chez tous
les patients infectés par le VIH, hospitalisés avec une immunodépression profonde. Le recours au laboratoire est indispensable. Le
diagnostic est suspecté dès la découverte de levures à l’examen
direct d’un frottis de lésion cutanée à l’état frais et après coloration au Giemsa ou au Grocott. Il est généralement confirmé après
48 à 72 heures par l’isolement de P. marneffei à partir de prélèvements cutanés ou d’hémocultures sur milieu de Sabouraud à 24 ◦ C.
Le recours aux prélèvements ganglionnaires ou médullaires est
rarement nécessaire. Ces examens complémentaires sont simples,
non coûteux et faciles à mettre en pratique dans les pays en voie
de développement comme le Vietnam.
Seulement 44 % des patients ont bénéficié d’un traitement
antifongique conforme aux recommandations internationales
avec deux semaines d’amphotéricine B suivies de dix semaines
d’itraconazole. Les autres patients ont reçu une monothérapie par
l’itraconazole pendant 12 semaines. L’amphotéricine B, sous forme
originale ou générique, est inconstamment disponible au Vietnam,
à la différence de l’itraconazole. La régression des symptômes a
été plus rapide dans le groupe des patients sous traitement de
référence, comparativement au groupe sous itraconazole seul, mais
les taux de guérison et de mortalité n’étaient pas significativement différents. Le fait que la monothérapie par l’itraconazole, de
maniement plus simple et d’accès plus facile, ne soit pas associée
à une surmortalité doit être confirmé par des études comparatives
randomisées. En attendant, le traitement initial de référence reste
l’amphotéricine B malgré les difficultés d’approvisionnement et la
fréquence des réactions d’intolérance [31].
Parmi les 31 patients ayant bénéficié d’un traitement antirétroviral par stavudine + lamivudine + éfavirenz, 16 ont reçu un traitement d’attaque par l’itraconazole seul. Des interférences médicamenteuses sont possibles, l’éfavirenz risquant d’augmenter le
métabolisme et de diminuer la concentration plasmatique de
l’itraconazole [38]. Aussi est-il nécessaire de doser l’itraconazole au
cours du traitement pour bien contrôler et adapter la dose prescrite.
Alors que la pénicilliose non traitée est presque constamment
mortelle, l’instauration d’un traitement efficace permet d’obtenir
un taux de survie allant de 59 à 97 % selon les études [4,7,8,31]. Bien
que le taux de létalité de 18 % observé à Haïphong soit compatible
avec les données publiées, on pourrait probablement le réduire avec
un diagnostic et un traitement plus précoces ainsi qu’une excellente
observance thérapeutique. En effet, comme cela a déjà été rapporté
[19], la majorité des cas fatals de cette série ont été pris en charge
très tardivement, le décès survenant avant mise en route ou dans
les premiers jours du traitement.
Un tiers des patients (22 sur 68) ont développé leur pénicilliose après l’instauration du traitement ARV. Ce constat soulève
l’hypothèse d’une réactivation clinique sous traitement ARV, correspondant au syndrome de restauration immunitaire, évoquée deux
fois dans la littérature [39,40].
5. Conclusion
Cette première étude systématique de la pénicilliose au Vietnam
révèle les difficultés de prise en charge de cette mycose opportuniste systémique, liées à la fréquence des co-infections et à la
disponibilité inconstante des médicaments. Le diagnostic de pénicilliose devrait être évoqué chez tout patient immunodéprimé
818
V. Vu Hai et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) 812–818
ayant moins de 100 lymphocytes CD4/mm3 , ayant séjourné en
Asie du Sud-Est, même dans un passé lointain, présentant une
fièvre persistante et une altération de l’état général, en particulier s’il existe des lésions cutanées à centre ombiliqué, traité
ou non par les anti-rétroviraux. Il doit être confirmé au laboratoire par la culture et l’identification de P. marneffei. Il ne faut pas
hésiter à faire des hémocultures en cas de suspicion, surtout lorsque
l’immunodépression est profonde. Le traitement curatif doit suivre
le schéma de référence utilisant d’abord l’amphotéricine B puis
l’itraconazole. Dans les situations particulières où l’amphotéricine
B n’est pas disponible ou contre-indiquée, notamment en cas
d’insuffisance rénale, ou devant une forme localisée de la maladie, la monothérapie par l’itraconazole représente une alternative
acceptable.
Conflit d’intérêt
Aucun auteur n’a de conflit d’intérêt avec ce travail.
Remerciements
Cette étude a été réalisée grâce au support de l’Institut de la francophonie pour la médecine tropicale et de l’Agence universitaire
de la francophonie (IFMT/AUF), RDP Laos, du programme Esther
à Haïphong (coopération interhospitalière franco-vietnamienne
entre l’hôpital Purpan, Toulouse et l’hôpital Viet Tiep, Haïphong),
de la Direction de l’hôpital Viet Tiep et de l’Association Asie Horizon
2020/AVEC, Marseille.
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