Société d'histiocytes HLH-2004 Lymphohistiocytose hémophagocytaire Groupe d'étude Protocole de traitement du Deuxième étude internationale HLH 2004 Début de l'étude: janvier 2004 Président: Jan-Inge Henter, MD, Ph.D., Stockholm, Suède 2 HLH-2004, janvier 2004 CONTENU ADRESSES Comité d'étude, coordinateurs locaux, responsable des données d'étude Comité de surveillance de la sécurité des données, conseillers principaux FIGURE 1 FIGURE 2 FIGURE 3 Schéma de principe pour les enfants atteints de HLH dans HLH-2004 Aperçu du protocole de traitement pour HLH-2004 Fiche de documentation pour le traitement initial dans HLH-2004 FIGURE 4-5 Fiches de documentation pour la thérapie de continuation dans HLH-2004 TABLEAU 1 Évaluation des patients atteints de HLH dans HLH-2004 CONTEXTE GÉNÉRAL INTRODUCTION Résumé des résultats du HLH-94 DIAGNOSTIC ET PRÉSENTATION CLINIQUE TABLEAU 2: Lignes directrices de diagnostic pour HLH-2004 CONTEXTE THÉRAPEUTIQUE CONCLUSIONS DE HLH-94 CONCEPTION D'ÉTUDE GÉNÉRALE Admissibilité du patient Investigations pré-traitement surveillance TRAITEMENT Prise en charge aiguë Thérapie initiale Thérapie continue Traitement ultérieur (chez les patients non-SCT) Traitement de réactivation Syndrome d'activation des macrophages Thérapie de récupération Fin de la thérapie DÉFINITION DES ÉTATS DE MALADIE GREFFE DE CELLULES SOUCHES Suggestion de schéma SCT INFORMATIONS SUR LES MÉDICAMENTS ET TOXICITÉ Modifications de la thérapie COLLECTE ET ÉVALUATION DES DONNÉES ÉTUDES BIOLOGIQUES Études de génétique et d'expression Études sur l'activité des cellules NK et des cellules T cytotoxiques PUBLICATION RÉFÉRENCES ANNEXE (copiez les formulaires pour chaque patient avant de les remplir!) Rapport sur les critères de diagnostic primaires Formulaire d'inscription Formulaires de rapport de suivi (2 mois, 6 mois, 1 an, 2 ans et plus) Formulaires de rapport de suivi SCT (jour +100, +1 an et plus) Formulaire de rapport de mortalité Formulaire d'événement indésirable grave Adresses pour les études biologiques Information parentale / patient et formulaire de consentement 3 4 5 6 sept 8 dix 11 12 12 13 15 16 17 19 20 20 21 21 21 21 22 22 22 23 23 23 24 25 25 27 27 28 28 29 29 29 30 A-1 A-2 A-4 A-12 A-16 A-17 A-19 A-20 3 HLH-2004, janvier 2004 COMITÉ D'ÉTUDE Président d'étude Jan-Inge Henter, MD, PhD Unité de recherche sur le cancer de l'enfant Département de pédiatrie Hôpital Karolinska, Q6: 05 Prof Dr Gritta Janka-Schaub Hôpital Marion Schneider, PhD universitaire pour enfants Sektion Experimentelle Département de Ped Hematol Oncol Universitätsklinikum Ulm 20246 Hambourg, Allemagne Steinhövelstrasse 9 Tél: +49-40 42803-3796 (4270) Fax: 89075 Ulm, Allemagne +49-40 42803-2580 (4601) E: [email protected] Tél: + 49-731 500-27940 (7943) Fax: + 49-731 500-26755 S-171 76 Stockholm, Suède Tél: +46 8 5177 2870 (secr), Fax: +46 - 8 5177 3184 E: [email protected] Coordinateur d'étude AnnaCarin Horne, MD Unité de recherche sur le cancer de Stephan Ladisch, MD Centre médical national des enfants 111 Michigan Avenue NW Washington DC, 20010-2970 Tél: +1 - 202 884 3898 Fax: +1 - 202 884 3929 E: [email protected] S-171 76 Stockholm, Suède Tél: +46 - 8 5177 7098 (bureau) Fax: +46 - 8 5177 3184 E: [email protected] Groupe d'étude clinique Ken McClain, MD, PhD Hématologie / oncologie pédiatriques Hôpital pour enfants du Texas CC 1510.00, 6621 Fannin St, 832-822-4208 Fax: +1 832-822-1503 E: [email protected] Le représentant du Royaume-Uni doit être Ospedale dei Bambini annoncé. En attendant, contactez: 90100 Palerme, Italie David Webb, MD Département d'hématologie / oncologie Télécopieur: +39 - 091-6666-001 (202) E: [email protected] Les hôpitaux pour enfants malades, Great Ormond Street Pediatrics, Rm J6-222 Leiden University Medical Center PO Box 9600 2300 RC Leiden, Pays-Bas Tél: +31 71526-4131 / 2824 Fax: +31 71524-8198 Email: [email protected] Lisa H Filipovich, MD Children's´ś Hosp Medical Center Div of Hematology / Oncology 3333 avenue Burnet COORDINATEURS LOCAUX L'AUTRICHE: Milen Minkov, MD Kinderspitalgasse 6 A-1090 Vienne, Autriche Tél: +43 - 1 40170250 Fax: +43 - 1 40170430 E: [email protected] ESPAGNE: Itziar Astigarraga, MD, PhD Unité d'oncologie pédiatrique Oncoematologia Pediatrica R Maarten Egeler, MD, PhD Dept of ulm.de Houston, TX 77030, USA Tél: +1 - Maurizio Aricò, MD Tél: +39 - 091-6666-131 E: [email protected] Hôpital pour enfants Sainte-Anne l'enfant Département de pédiatrie Hôpital Karolinska, Q6: 05 Anästhésiologie Martinistrasse 52 Londres WC1N 3JH, Angleterre Tél: + 44 - 207 405 9200 Fax: + 44 - 207 813 8410 E: David.Webb@gosh- tr.nthames.nhs.uk Hôpital de Cruces 48903. Barakaldo. Vizcaya. Espagne Tél: + 34 94 6006331 Fax: + 34 94 6006155 [email protected] AMÉRIQUE DU SUD: Jorge Braier, MD Hem / Onc, Hôpital Garrahan Combate de los Pozos 1881 Buenos Aires 1245, Argentine Tel: +54 11 43084 300 Conseiller BMT Télécopie: +54 11 4308 5325 E: [email protected] Jacek Winiarski, MD, PhD Département de pédiatrie ÉTUDE DE DATAMANAGER Hôpital universitaire de Huddinge S-141 86 Huddinge, Suède Tél: +46 - 8 Martina Löfstedt 5858 7336 Fax: +46 - 8 5858 7390 E: [email protected] Unité de recherche sur le cancer infantile Hôpital Karolinska, Q6: 05 Cincinnati, Ohio 45229, États-Unis Tél: S-171 76 Stockholm, Suède Tél: +46 - +1 - 513 636-7206 Télécopieur: +1 - 513 636-5845 E: [email protected] Conseillers en études de biologie 8 5177 7098 (2870) Fax: +46 - 8 5177 3184 E: [email protected] Shinsaku Imashuku, MD, Dir, Institut des sciences de la santé et de l'environnement de la ville de Kyoto 1-2 Higashitakada-cho, Mibu Nakagyo-ku, Kyoto, Japon 604 Tél: +81 - 75 312 4941 Télécopie: +81 - 75 311 3232 [email protected] Bengt Fadeel, MD, PhD Inst of Environmental Medicine Nobels Inscriptions au Nord-Am väg 13, Karolinska Inst S-171 77 Société d'histiocytes Stockholm, Suède Tél: + 46 8 728 75 72 East Holly Ave Suite 101 Pitman, 56 NJ 08071, États-Unis Tél: +1856589 Télécopie: + 46 8 32 90 41 E: [email protected] 6606 Télécopie: +1856589 6614 E: [email protected] HLH-2004, janvier 2004 CONSEILLERS SÉNIORS SÉCURITÉ DES MÉDICAMENTS CARTE DE SURVEILLANCE Göran Elinder, MD, PhD Hôpital pour enfants de Sachs PRÉSIDENT: S-118 83 Stockholm, Suède Tél: Finn Wesenberg, MD, PhD +46 - 8 616 4048 Département de pédiatrie Télécopie: +46-8 616 4110 E: [email protected]ôpital national N-0027 Oslo, Norvège Tél: + 47 2307 3207 Fax: Prof Dr Helmut Gadner + 47 2307 4570 Hôpital pour enfants Sainte-Anne [email protected] Kinderspitalgasse 6 A-1090 Vienne, Autriche Åke Jakobson, MD, PhD Tél: +43 - 1 40170250 Fax: +43 - 1 Hématologie / oncologie pédiatriques 40170430 E: [email protected] Hôpital Karolinska, Q6: 04 S-171 76 Stockholm, Suède Tél: +46 - 8 5177 9576 Fax: +46 - 8 5177 Diane Komp, MD 3184 Tél & Fax: +1 - 203 453 3821 E: [email protected]: [email protected] James Whitlock, MD Centre médical Vanderbilt Univ 2220 Pierce Ave 397 PRB Pediatric Hem / Onc Nashville, TN 37232-6310 Tél: +1615936 1762 Fax: +1615936 1767 E: [email protected] 4 bero w treated verified •• • • • → fotherdisea is are L H butbe ispers disease,a sesa e aw t fam ilialform s nt mot a r ha er t nsid lignancies, c htism verified no nR noe -g n-fso am lv enetically il e d ial, urring ay ofH L H , c ha dt is th ee as p ea s ti the ae nn d tm patientm issevere,persistent,orrecurrent. m ea taby h m ste il n ia t C py ontinuation :t # ne -r fasi C th S t ra op eactivation e sta • • r ith • • • • → H em op h agocytic non-genetically no P F disease → R ↓ orifthe disease oa v ilce • • → • • • • • • • • → rheum e tbe sufficientand eeks aG me il n iaeti l cally v l, → co on ar ti t py verified ontinuation eri • fie • d • o • r • • • • → C ontinuation L ym p h oh H L H 2004,Jan istiocytosis(H 2004 L H ) in H L H - ay d na iso u rd nd ei rs ag ,n re os qe ud ir i innh ge 2004 need H L H therapy therapy therapy treatm entin untilS untilS untilS C C C - a rited differe s di addition. 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W G ta localsubcente tio n S h eetfo r/coordinator, r eight:…iven th nam 32 33 34 35 * = E V A L U A T IO 36 3 7 3 8 see T 3 9 ab le 1 4 0 * e:… … … … .. kg … … L ength:…… … … … … … … e wo it ht Fi o D O B (yy/m m C n n H L H 2004,Jan llow ua t -U io pn R T h 2004 eportS era . cm S N , … … … … p y heet12 in m o H L H nthsaft ize:… /dd):… o 2 er 004 … n … ../ . s . w … … et oe … ../..… hera 2ft e .. m ² k p5 y - 40 ) 9 ten d ed fo rp e f o .wa 2 s, re 1). w i t to h ec d er itisn f a , l e dd y c st ers m hp o o es, n treadr s atien o f lo w se e e ily cp tssto y av to a ailabm d ,l ive ge r e A or try p C in pS le,b g p ne F p p th erapu st u y g atth g b e reticu e locytes,seru o (x) (x (x ( (x) ) ) x) ________________________ ( _) nly in ifthere laterevery association recom m sc ) isp o in t. g ailabisreco le.A m m m m previoussignsofinvolvem C S , in p articu second ended ended ended A (x (x ( _x _) (x) ) ) x) __________________ (x w everyevery every eek start,atleastifcreatinine se x cond o lu n . 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Les troubles histiocytaires sont, à l'heure actuelle, brièvement classés comme suit (1): TROUBLES DE COMPORTEMENT BIOLOGIQUE VARIÉ • Troubles liés aux cellules dendritiques (y compris histiocytose à cellules de Langerhans) • Troubles liés aux macrophages TROUBLES MALIGNÉS La lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) comprend la grande majorité des patients atteints de troubles liés aux macrophages (1-5). HLH comprend deux conditions différentes qui peuvent être difficiles à distinguer l'une de l'autre (4-7): (je) Lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (FHL) ( HLH primaire) La FHL est une maladie autosomique récessive, chez certains patients associée à une diminution du déclenchement de l'apoptose (8). L'un des défauts géniques sous-jacents peut être des mutations du gène de la perforine (9-15), qui représentent 20 à 40% de toutes les familles FHL touchées (10). Cela provoque un défaut de cytotoxicité des cellules NK et T (12, 16-22). Des mutations dans le gène hMunc 13-4, essentiel pour la fusion des granules cytolytiques, peuvent également provoquer la FHL (23). Malgré le nom, lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (érythrophagocytaire) (FHL ou FEL), les antécédents familiaux sont souvent négatifs, car la maladie est récessive. L'apparition de la FHL et les épisodes de la maladie peuvent être déclenchés par des infections. L'incidence de la FHL a (en Suède) été estimée à 1,2 / 1 000 000 enfants / an (environ 1: 50 000 nés vivants) (24). (ii) Syndrome hémophagocytaire secondaire ( secondaire HLH, sHLH) Un syndrome d'activation des macrophages (MAS) avec hémophagocytose peut également se développer à la suite d'une forte activation immunologique du système phagocytaire mononucléaire, telle qu'une infection sévère. La condition a été décrite chez des hôtes immunodéprimés en association avec des infections virales et le terme syndrome hémophagocytaire associé au virus (infection) (VAHS ou IAHS) est également fréquemment utilisé (5,25), mais la plupart des patients ne pas immuno-supprimée. Les bactéries et les parasites peuvent également induire une HLH secondaire (5,6), ainsi que des troubles rhumatoïdes. sHLH peut également se développer au cours de tumeurs malignes ( syndrome hémophagocytaire associé à la malignité, MAHS), en association avec des troubles métaboliques et après une nutrition intraveineuse prolongée (syndrome de surcharge graisseuse) (5,6). Surtout, bien que la sHLH puisse disparaître spontanément, elle peut également être associée à une mortalité prononcée (5). Il est important de se rappeler que certains patients sans signe de mutation ou de maladie familiale peuvent être atteints d'autres anomalies génétiques actuellement inconnues. Chez ces patients, la preuve d'une activité NK altérée de façon persistante doit être considérée comme une information pertinente avec une implication pronostique possible (26). NOTA BENE 1: Il est important de noter que bien que le HLH soit traditionnellement et théoriquement séparé en HLH familial (primaire) et secondaire, cette distinction peut ne pas être possible dans le cadre clinique initial jusqu'à ce qu'un diagnostic moléculaire amélioré soit disponible. Prouver une infection aiguë au début n'a pas d'importance thérapeutique majeure, car non seulement la sHLH mais aussi la FHL comportent souvent un agent infectieux déclencheur (27). Aperçu thérapeutique (je) La FHL est une maladie invariablement mortelle, avec une survie médiane <2 mois après le diagnostic si elle n'est pas traitée (2). La survie et la guérison comprennent d'abord une thérapie initiale / continue, et ensuite une SCT (ii) allogénique réussie. Les patients atteints de HLH secondaire peuvent également avoir besoin d'un traitement HLH initial. Le traitement peut alors devoir être adapté en fonction de la cause sous-jacente de la maladie. Le présent protocole de traitement HLH-2004 a été conçu pour la maladie primaire héréditaire FHL, ainsi que pour toute forme sévère de HLH, chez les patients âgés de moins de 18 ans. HLH-2004, janvier 2004 12 INTRODUCTION Objectifs 1) 3) Fournir et évaluer une version révisée thérapie initiale et continue, dans le but d'initier et de maintenir une condition acceptable afin de réaliser une SCT curative, pour les patients atteints de HLH familiale, récidivante ou sévère et persistante. Évaluer et améliorer les résultats de SCT avec différents types de donateurs, et d'évaluer le importance pronostique de l'état de rémission au moment du SCT. Pour évaluer le complications neurologiques à long terme, en ce qui concerne les altérations neurologiques précoces et les résultats du LCR. 4) Amélioration de la compréhension de la physiopathologie en HLH par études biologiques sur la génétique et la 2) cytotoxicité chez les patients affectés, y compris les études de génotype-phénotype et la valeur pronostique du sous-typage de l'activité des cellules NK. Raisonnement Ad 1. Le pronostic des enfants HLH s'est amélioré récemment avec le protocole HLH-94 (28,29). Cependant, bien que le HLH-94 ait réussi chez la grande majorité des enfants affectés qui ont été admis en SCT, environ 20 à 25% des enfants sont décédés pendant la phase pré-SCT (29). Une tentative pour améliorer le protocole est suggérée. La plupart de ces décès étant survenus au cours des 2 premiers mois, cette période est étudiée plus en détail. Ad 2. Les données HLH-94 suggèrent que bien que les enfants qui ont bien répondu à l'induction initiale pré-SCT aient mieux réussi, HLH actif ne peut pas automatiquement empêcher d'effectuer SCT (30). Il est important de clarifier l'importance pronostique de l'activité de la maladie au moment de la SCT. Ad 3. Les complications neurologiques sont les séquelles à long terme les plus importantes du HLH. Ad 4. Le génotype et le sous-typage de l'activité des cellules NK semblent avoir une valeur pronostique (15), et les patients présentant un déficit en NK-type 3 semblent avoir très probablement besoin de la SCT pour survivre (22, 23). Hypothèses - Les résultats des enfants atteints de HLH peuvent être encore améliorés, par rapport à HLH-94, par des modifications modérées du protocole de traitement. - Le génotype et le sous-type d'activité des cellules NK peuvent avoir une valeur pronostique. RÉSUMÉ DES RÉSULTATS DU HLH-94 (29) 113 patients éligibles âgés ≤ 15 ans de 21 pays ont commencé HLH-94 entre le 1er juillet 1994 et le 30 juin 1998. Ils avaient tous soit un frère ou une sœur atteint (n = 25) et / ou respectaient les directives diagnostiques de la Histiocyte Society (6). À un suivi médian de 3,1 ans, la probabilité de survie globale estimée à 3 ans était de 55% (intervalle de confiance à 95% +/- 9%) et dans les cas familiaux de 51% (+/- 20%). Vingt enfants inscrits étaient en vie et hors traitement pendant> 12 mois sans SCT. Pour les patients transplantés (n = 65), décédés avant la SCT (n = 25) ou encore sous traitement (n = 3), la survie à 3 ans était de 45% (+/- 10%). Le traitement initial et le traitement de continuation ont été couronnés de succès chez 88/113 enfants (78%), en ce qu'ils ont été soit admis pour SCT (n = 65), soit encore en vie au dernier recul (n = 23). De même, 80% (20/25) des patients ayant des antécédents familiaux positifs ont reçu une SCT. Survie telle que rapportée dans les trois plus grands rapports sur le HLH. ______________________________________________________________________ Publication Année No. pts Survie ______________________________________________________________________ Janka (avis) (2) 1983 121 5% (1 an) § Arico et coll. (3) 1996 122 22% (5 ans) * HLH-94 (29) 2002 113 55% (5 ans) * HLH-94 (cas familiaux) (29) 2002 25 51% (5 ans) * _______________________________________________________________________ § Sur 121 patients examinés, 5/101 avec des données de suivi ont survécu plus de 12 mois * Probabilité de survie selon l'estimation de Kaplan-Meier HLH-2004, janvier 2004 13 DIAGNOSTIC ET PRÉSENTATION CLINIQUE Les signes les plus typiques de HLH sont la fièvre, l'hépatosplénomégalie et la cytopénie. D'autres signes courants comprennent l'hypertriglycéridémie, la coagulopathie avec hypofibrinogémie, un dysfonctionnement hépatique, des taux élevés de ferritine et de transaminases sériques et des symptômes neurologiques pouvant être associés à une hyperprotéinémie du liquide céphalo-rachidien et une pléocytose modérée (2-4, 6, 31). D'autres signes cliniques peuvent être une lymphadénopathie, une éruption cutanée, une jaunisse et un œdème. Les rémissions partielles spontanées sont fréquentes (32). Les résultats histopathologiques comprennent une accumulation généralisée de lymphocytes et de macrophages matures, parfois avec une hémophagocytose affectant en particulier la rate, les ganglions lymphatiques (s'ils sont hypertrophiés), la moelle osseuse, le foie et le LCR. Dans le foie, un tableau histologique similaire à celui de l'hépatite chronique persistante est fréquemment retrouvé (33). D'autres résultats de laboratoire anormaux fréquents dans HLH sont une faible activité des cellules tueuses naturelles (NK) (12,16-22), et une hypercytokinémie dans le sérum et le LCR (34-41), en particulier le récepteur soluble de l'interleukine-2 élevé (sIL-2R ) niveaux (sCD25) (21,35,41). De nombreuses affections peuvent conduire au tableau clinique du HLH, y compris des tumeurs malignes (leucémie, lymphome, autres tumeurs solides), des infections (virales, bactériennes ou parasitaires) et des troubles rhumatoïdes (pour la thérapie MAS, voir page 23). En outre, il existe des maladies qui peuvent ressembler à HLH à première vue, comme l'histiocytose à cellules de Langerhans, le syndrome lympho-prolifératif lié à l'X (XLP) et les syndromes de Chédiak-Higashi et Griscelli (5,6,42-48). Notamment, XLP, syndrome de Chédiak-Higashi et syndromes de Griscelli ont été traités avec succès avec le protocole HLH-94. D'autres diagnostics différentiels sont l'intolérance aux protéines lysinuriques (49), le SCID (50), DiGeorge avec HLH et le syndrome d'Omenn (51). En particulier, il existe une difficulté dans le diagnostic différentiel entre HLH primaire et secondaire dans les cas non familiaux. Les infections virales, en particulier l'EBV, peuvent déclencher une HLH primaire et secondaire (5). Ces patients peuvent développer un HLH non familial sévère et persistant qui peut être traité avec ce protocole (52). Les infections aiguës peuvent déclencher une FHL et provoquer une HLH secondaire, et la preuve d'une infection associée peut donc ne pas avoir d'importance thérapeutique majeure (27). Dans les cas de sHLH moins graves, l'absence de traitement ou une courte durée de traitement peuvent suffire, mais des études futures sont nécessaires pour définir ces sous-ensembles, éventuellement avec des marqueurs génétiques supplémentaires. Si la maladie est familiale, récidivante ou grave et persistante, même sans antécédents familiaux, la SCT du meilleur donneur disponible est fortement recommandée (29, 30). Diagnostic moléculaire En 1999, des mutations du gène de la perforine (10q21) ont été révélées chez des patients FHL (9). Des analyses ultérieures ont révélé qu'elles affectent 20 à 40% des patients FHL (10). La perforine, qui est co-localisée avec le granzyme B en granules dans les cellules cytotoxiques, est sécrétée par les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules NK lors de la conjugaison entre l'effecteur et la cellule cible. En présence de calcium, il est capable de s'insérer (perforer) dans la membrane de la cellule cible, où il polymérise pour former un pore induisant la mort cellulaire (53-55). Il est suggéré que la formation de pores entraîne la destruction des cellules cibles par lyse osmotique et en permettant l'entrée de granzymes, qui déclenchent l'apoptose (56, 57), mais des concentrations de perforine inférieures au niveau nécessaire à la formation de pores avec la granzyme B peuvent induire la mort cellulaire. En 2003, il a été montré que des mutations dans hMunc 13-4 (17q25) provoquent la FHL (23). HMunc 13-4 est essentiel pour l'étape d'amorçage de la sécrétion de granules cytolytiques précédant la fusion de la membrane vésiculaire et une carence entraîne une exocytose défectueuse des granules cytolytiques. Dans XLP, 60 à 70% des patients ont des mutations dans le gène SAP (protéine associée à SLAM), également appelé SH2-DIA (gène 1A contenant le domaine SH2) ou DSHP. Ce gène, localisé à Xq25, régule une protéine impliquée dans la transduction du signal dans les cellules T et NK. Dans les cellules T, la protéine se lie à la molécule d'activation des lymphocytes de signalisation (SLAM, connue sous le nom de CDw150) et dans les cellules NK, elle se lie à 2B4, un récepteur d'activation des cellules NK (43-46). HLH-2004, janvier 2004 14 Chédiak-Higashi est lié au gène LYST (gène régulateur du trafic lyzosomal, 1q42), au syndrome de Griscelli à deux gènes sur 15q21, RAB27a (qui est un effecteur clé de l'exocytose des granules cytotoxiques) et MYO5a (impliqué dans les mécanismes de transport des organites) (47 , 48). Directives de diagnostic clinique Pour de nombreux patients, le diagnostic moléculaire n'est pas disponible. Les lignes directrices diagnostiques pour le HLH ont été présentées en 1991 par le groupe d'étude FHL de la société histiocytaire, voir ci-dessous (6), sur la base des résultats cliniques, de laboratoire et histopathologiques courants. _____________________________________________________________________ Les Directives diagnostiques de 1991 pour le HLH * ( adapté de la réf 6) _____________________________________________________________________ Critères cliniques * Fièvre * Splénomégalie Critères de laboratoire * Cytopénies (affectant ≥ 2 lignées sur 3 dans le sang périphérique: Hémoglobine (<90 g / L), plaquettes (<100 x 109 / L), neutrophiles (<1,0 x 109 / L) * Hypertriglycéridémie et / ou hypofibrinogénémie (triglycérides à jeun ≥ 2,0 mmol / L ou ≥ 3 ET de la valeur normale pour l'âge, fibrinogène ≤ 1,5 g / L ou 3 SD) Critères histopathologiques * Hémophagocytose dans la moelle osseuse, la rate ou les ganglions lymphatiques. Aucune preuve de malignité _____________________________________________________________________ Révision des directives de diagnostic pour HLH-2004 Comme déjà mentionné dans la publication de 1991 sur les directives diagnostiques, le HLH «peut également avoir une évolution atypique et insidieuse chez certains patients, chez lesquels tous les critères ne sont pas toujours remplis» (6). De plus, un certain nombre de patients peuvent développer un ou plusieurs des critères diagnostiques tardivement au cours de l'évolution de la maladie (6, 59). Sur la base de ces résultats et des connaissances supplémentaires sur le diagnostic moléculaire, les directives de diagnostic ont été révisées. Premièrement, les patients avec un diagnostic moléculaire de HLH primaire ne ne pas doivent également remplir les critères de diagnostic. Deuxièmement, des critères supplémentaires sont introduits: A. Activité des cellules NK faible ou absente (selon la référence du laboratoire local). B. Ferritine> 500 microgrammes / L C. CD25 soluble (c'est-à-dire récepteur IL-2 soluble)> 2400 U / ml. Activité des cellules Ad NK: L'activité des cellules NK est bien connue pour être le plus souvent faible ou absente dans HLH (12, 16-22). Les données préliminaires indiquent que presque tous les patients déficients en PRF1 ont une activité anormale des cellules NK. Ad Ferritin: Dans l'étude HLH-94, 48 enfants éligibles enregistrés de 1994 à juin 2002 avaient une maladie familiale (définie comme un frère ou une sœur atteint). Des données sur la ferritine, un paramètre diagnostique important (31), étaient disponibles pour 31 enfants, dont 26 avaient> 500 microgrammes / L (sensibilité 0,84) et 23 avaient une ferritine> 1000 microgrammes / L (sensibilité 0,74). Ad Soluble CD25: Soluble CD25 (> 2400 U / ml) semble être un paramètre sérique précieux dans le diagnostic de HLH (12, 15-19). Par rapport à d'autres maladies (septicémie, leucémie myélo-monocytaire juvénile, histiocytose à cellules de Langerhans), la spécificité était de 1,0 et la sensibilité de 0,93. Les valeurs correspondantes pour le ligand CD95 (> 500 pg / ml) étaient de 1,0 et 0,72 (60). Ces marqueurs ne sont pas facilement disponibles pour de nombreux patients. HLH-2004, janvier 2004 ___________________________________________________________________ TABLEAU 2. 15 LIGNES DIRECTRICES DE DIAGNOSTIC POUR HLH-2004 ( révision de la réf 6) _____________________________________________________________________ Le diagnostic HLH peut être établi si l'un des 1 ou 2 ci-dessous est satisfait. 1. Un diagnostic moléculaire compatible avec HLH. 2. Critères diagnostiques de HLH remplis (5 des 8 critères ci-dessous). UNE) Critères diagnostiques initiaux (à évaluer chez tous les patients atteints de HLH). Critères cliniques * Fièvre * Splénomégalie Critères de laboratoire * Cytopénies (affectant ≥ 2 lignées sur 3 dans le sang périphérique: Hémoglobine (<90 g / L), plaquettes (<100 x 109 / L), neutrophiles (<1,0 x 109 / L) (chez les nourrissons <4 semaines: hémoglobine <100 g / L) * Hypertriglycéridémie et / ou hypofibrinogénémie (triglycérides à jeun ≥ 3,0 mmol / L (soit ≥ 265 mg / dL), fibrinogène ≤ 1,5 g / L) Critères histopathologiques * Hémophagocytose dans la moelle osseuse, la rate ou les ganglions lymphatiques. Aucune preuve de malignité B) Nouveaux critères de diagnostic. * Activité des cellules NK faible ou absente (selon la référence du laboratoire local) * Ferritine ≥ 500 microgrammes / L * CD25 soluble (c'est-à-dire récepteur IL-2 soluble) ≥ 2400 U / ml _____________________________________________________________________ Commentaires: 1. Si l'activité hémophagocytaire n'est pas prouvée au moment de la présentation, une recherche plus approfondie de l'activité hémophagocytaire est encouragée. Si l'échantillon de moelle osseuse n'est pas concluant, du matériel peut être obtenu à partir d'autres organes. Des aspirations de moelle en série au fil du temps peuvent également être utiles. 2. Les résultats suivants peuvent fournir des preuves solides à l'appui du diagnostic: (a) Pléocytose du liquide céphalorachidien (cellules mononucléées) et / ou élévation des protéines du liquide céphalo-rachidien, (b) Tableau histologique du foie ressemblant à une hépatite chronique persistante (biopsie). 3. Les autres résultats cliniques et de laboratoire anormaux compatibles avec le diagnostic sont: symptômes cérébro-méningés, hypertrophie des ganglions lymphatiques, jaunisse, œdème, éruption cutanée. Anomalies des enzymes hépatiques, hypoprotéinémie, hyponatrémie, VLDL ↑, HDL ↓. NOTA BENE 2: Tous les patients ne remplissent pas tous les critères diagnostiques présentés dans le tableau 2. De plus, un certain nombre de patients peuvent développer un ou plusieurs des critères diagnostiques tardivement au cours de l'évolution de la maladie (6,59). Donc, le traitement peut parfois devoir être instauré en cas de forte suspicion clinique de HLH, avant qu'une maladie écrasante ne rende les dommages irréversibles et une réponse au traitement moins probable. (Contactez votre sous-centre local ou votre coordinateur local en cas de questions). NOTA BENE 3: Il n'y a pas de critères fiables pour distinguer HLH primaire et secondaire, cliniquement et histologiquement. L'apparition de la FHL est plus fréquente chez les nourrissons, mais a également été signalée chez les adolescents et les jeunes adultes (61,62). Le HLH secondaire se trouve à tous les âges. Chez les nourrissons, une cause principale de HLH est plus probable qu'une cause secondaire. HLH-2004, janvier 2004 16 CONTEXTE THÉRAPEUTIQUE Chimiothérapie: Sans traitement, le FHL est généralement rapidement mortel et une survie médiane de deux mois a été rapportée (2,24). Un certain nombre de traitements comprenant des agents cytotoxiques ont été initialement essayés avec un effet nul ou modéré (2). Des échanges répétés de plasma ou de sang ont induit une résolution transitoire chez certains patients (63). Il a été démontré que l'utilisation des dérivés d'épipodophyllotoxine étoposide (64) et plus tard téniposide (65) en association avec des stéroïdes induisait une résolution prolongée. Un protocole de traitement comprenant l'étoposide, les stéroïdes, le méthotrexate intrathécal et l'irradiation crânienne s'est avéré efficace pour induire une résolution et une survie prolongée (66). Plus tard, un schéma thérapeutique comprenant également des lignes directrices pour le traitement d'entretien et la réactivation a été présenté, basé sur des médicaments similaires, mais l'irradiation crânienne avait maintenant été exclue (32). La biologie des effets remarquablement bénéfiques de l'étoposide dans la HLH, jusqu'alors mal comprise, peut être expliquée par les découvertes récentes selon lesquelles la FHL est associée à un déclenchement défectueux de l'apoptose, et que l'étoposide est connu pour être un excellent initiateur de l'apoptose (8, 67). De même, l'effet de la dexaméthasone pourrait être expliqué par ses propriétés anti-inflammatoires et pro-apoptotiques, particulièrement précieuses puisque le médicament pénètre également bien dans le SNC, et le CSA est connu pour réduire l'activité des lymphocytes T, qui est augmentée dans HLH. Un dérivé d'épipodophyllotoxine (étoposide) et des corticostéroïdes (dexaméthasone) ont été utilisés dans le protocole HLH-94 (29). SCT: Une avancée thérapeutique majeure a été réalisée lorsqu'il a été démontré que la SCT hématopoïétique allogénique induisait non seulement une résolution prolongée mais aussi une guérison (68). La SCT allogénique est nécessaire pour guérir un enfant atteint de FHL (68-72). Des séries récentes de SCT ont rapporté des données allant d'une probabilité de survie à 3 ans de 45% (n = 20) à une survie globale de 64% avec des donneurs HLA non identiques (n = 14) et de 100% dans un matériel monocentrique avec donneurs jumelés frères et sœurs et donneurs non apparentés (n = 12) (73-76). Maladie du SNC: l'atteinte cérébrale peut provoquer des lésions graves et irréversibles (59,77-80) et un traitement intrathécal a été utilisé bien que son effet thérapeutique n'ait été ni suffisant ni persistant. Chez les enfants atteints de HLH, la maladie du SNC au moment du diagnostic se résout souvent avec un traitement systémique alors que le traitement intrathécal semble moins efficace. Par conséquent, un traitement systémique comprenant de la dexaméthasone, qui pénètre bien la barrière hémato-encéphalique, était un traitement de première intention dans HLH-94, également en cas d'atteinte du SNC. Un traitement intrathécal peut être ajouté dans certaines situations cliniques, voir pages 18 et 22. Immunothérapie: Le médicament immunosuppresseur cyclosporine A (CSA) s'est révélé efficace dans la FHL (80-82). En outre, ATG a réussi à induire une résolution (82). Pourtant, la majorité des patients qui n'ont pas été transplantés dans les mois suivant le traitement ATG ont rechuté dans le SNC malgré le traitement par CSA. Dans HLH-94, CSA était combiné avec des stéroïdes et VP-16 (28, 29). Infections virales associées à l'apparition de la maladie: la FHL est souvent déclenchée par une infection. Ainsi, la présence d'une infection virale, telle que l'EBV, chez un enfant atteint de HLH n'exclut pas une maladie héréditaire, à savoir la FHL (27). De plus, les caractéristiques cliniques de nombreux cas associés à l'EBV ne sont contrôlées que par l'administration continue d'une chimiothérapie (52, 83). Le pronostic pour les enfants atteints de HLH est mauvais, qu'une infection virale soit associée ou non (6,27,84). Par conséquent, dans HLH-94, tous les enfants atteints de HLH ont commencé initialement une chimiothérapie, qu'une infection virale ait été associée ou non à l'apparition. HLH-94: Dans HLH-94, le traitement initial était basé sur l'étoposide (initialement deux fois par semaine, puis une fois par semaine) et des corticostéroïdes (conformément à un schéma précédemment présenté, 32) suivi d'une thérapie de poursuite avec de l'étoposide et des impulsions stéroïdiennes, en association avec CSA et , dans certains cas, méthotrexate intrathécal. En outre, la SCT a été suggérée pour les enfants atteints d'une maladie persistante et réactivante (28, 29). HLH-2004, janvier 2004 17 CONCLUSIONS DE HLH-94 Les résultats de survie avec le protocole HLH-94 ont dépassé nos attentes (29). Plus d'enfants que prévu ont survécu à la phase intensive de la maladie en utilisant le traitement initial et de continuation, et donc plus d'enfants pourraient être admis en SCT. De plus, plus de patients que prévu ont survécu à la SCT allogénique. Vue d'ensemble des résultats de HLH-94 au cours des 4 premières années (à partir de la référence 29) Chez les enfants avec un frère ou une sœur atteint, c'est-à-dire une maladie familiale vérifiée, la probabilité de survie à 3 ans (pSU) était de 51% (niveau de confiance de 95% ± 9%) pour les patients éligibles recrutés au cours de la période de 4 ans de juillet 1994 à juin 1998 (éligibilité définie comme aucun traitement cytotoxique ou CSA antérieur, maladie familiale ou tous les critères diagnostiques remplis et traitement HLH-94 débuté avant le 1er juillet 1998 ). À un suivi médian de 3,1 ans, la probabilité de survie globale estimée à 3 ans était de 55% (+/- 9%) (n = 113). Vingt enfants inscrits étaient en vie et hors traitement pendant plus de 12 mois sans SCT. Pour les patients transplantés (n = 65), décédés avant la SCT (n = 25) ou encore sous traitement (n = 3), la survie à 3 ans était de 45% (+/- 10%). La probabilité de survie à 3 ans après SCT était de 62% (+/- 12%). En bref, 25 des 113 patients éligibles (22%) sont décédés avant la SCT (pour plus de détails, voir ci-dessous). En outre, 25 enfants sont décédés après la SCT. Le présent protocole vise à améliorer encore les résultats. Traitement initial (semaines 1-8) Sans surprise, dans une maladie caractérisée par une cytopénie sévère et un déficit immunitaire, les modifications de dose de HLH-94 étaient courantes. En particulier, le traitement de VP-16 a été diminué chez un nombre substantiel de patients. Pour la dexaméthasone, la quantité administrée a augmenté chez plus de patients qu'elle n'a été diminuée. Au cours des 4 premières années d'analyse, 6 patients sont décédés au cours du premier mois de traitement et 6 supplémentaires au cours du deuxième mois de traitement. Il est suggéré d'augmenter l'intensité du traitement pendant les 2 premiers mois de traitement, avec un médicament qui n'induit pas d'augmentation de la myélotoxicité. Action proposée: • La CSA, précédemment introduite après 8 semaines, est plutôt initiée au début. Neutropénie au début du traitement initial (semaine 1) À notre avis, la neutropénie au début est causée par la maladie et ne justifie donc pas à elle seule une réduction de dose. Action proposée si le NAN au début du traitement est <0,5 x10 9 / L et la moelle osseuse est hypocellulaire (qui n'est rarement cas): Pensez à omettre les deux premières doses de VP-16 et à discuter du traitement avec le sous-centre local. Neutropénie se développant pendant le traitement initial (semaines 2-8) • Si la maladie a commencé à régresser (la fièvre s'atténue, la numération plaquettaire s'améliore), une ou deux doses d'étoposide peuvent être omises si la moelle osseuse est hypocellulaire, période pendant laquelle la dexaméthasone est administrée à 10 mg / m2, et l'ASC comme prévu. Pensez à discuter du traitement avec le sous-centre local. • Si la maladie n'a pas du tout commencé à régresser: C'est une situation très difficile, qu'il est recommandé d'en discuter avec le sous-centre local. Envisager la possibilité d'une infection (virale) en cours déclenchant le système immunitaire et un traitement approprié. HLH-2004, janvier 2004 18 Thérapie de continuation (semaine 9-) Sur les six enfants décédés au cours des semaines 9 à 24 du protocole HLH-94, tous ont été signalés comme morts de la maladie, dont au moins trois avaient une atteinte du SNC. Action proposée: • Étant donné que des réactivations du SNC peuvent survenir pendant la poursuite du traitement, il est suggéré d'analyser le LCR (au moins pour les cellules et les protéines, et le cytospin si le LCR-pléocytose) s'il existe une réactivation systémique ou des symptômes neurologiques, afin de détecter précocement la réactivation du SNC. Des informations supplémentaires peuvent être fournies par l'analyse des cytokines (sous forme de néoptérine) (37). L'IRM cérébrale est également fortement recommandée. • En cas de réactivation pendant la poursuite du traitement, il est recommandé de recommencer à la semaine 2 du protocole, voir paragraphe séparé (page 22). Dans ce cas, la période de traitement initiale peut être plus courte et la poursuite du traitement peut être plus intensive, et une dexaméthasone continue à 2,5 mg / m2 entre les impulsions de dexaméthasone peut être envisagée. • En outre, si le patient est un candidat pour la SCT, il doit être effectué dès qu'un donneur acceptable est disponible. Si aucun autre donneur n'est disponible, la SCT avec un donneur de famille haplo identique est suggérée, à réaliser dans un centre SCT expérimenté (voir chapitre SCT ci-dessous et page 25). Thérapie intrathécale Avec les données HLH-94 disponibles, il n'a pas encore été possible de déterminer si la thérapie intrathécale est bénéfique ou non, en plus de la thérapie systémique HLH-94 (29). Le comité d'étude est d'avis que le traitement systémique, en particulier avec des corticostéroïdes, réduira l'activité de la maladie du SNC, en particulier l'activité du SNC au moment du diagnostic. Il ne peut être exclu que le traitement intrathécal puisse avoir des effets bénéfiques supplémentaires, au moins chez certains patients. Un traitement intrathécal peut être bénéfique chez les patients présentant une réactivation du SNC, et est suggéré en cas de réactivation du SNC. Comme dans HLH-94, jusqu'à quatre doses intrathécales sont recommandées aux semaines 3, 4, 5 et 6, mais uniquement si les symptômes neurologiques sont progressifs au cours des deux premières semaines, ou si un LCR anormal au début ne s'est pas amélioré après deux semaines. En gardant à l'esprit l'effet bénéfique des corticostéroïdes systémiques, il est suggéré d'ajouter des corticostéroïdes au MTX IT lors de l'administration d'un traitement informatique aux patients atteints d'une atteinte du SNC. Greffe de cellules souches (SCT) (voir aussi page 25) L'analyse des SCT réalisées entre 1995 et 2000 a révélé une survie globale estimée à 3 ans après la SCT de 64% (+/- 10%) (n = 86); 71% (+/- 18%) avec des donneurs apparentés appariés (MRD, n = 24), 70% (+/- 16%) avec des donneurs appariés non apparentés (MUD, n = 33), 50% (+/- 24% ) avec des donneurs haplo-identiques de la famille (n = 16), et 54 +/- 27% avec des donneurs non apparentés non appariés (n = 13) (78). Une analyse univariée (n = 86) a révélé une survie à 3 ans plus faible chez les enfants atteints de maladie active au SCT (54%, n = 37) par rapport aux enfants atteints de maladie non active (71%, n = 49) (p = 0,065). Il y avait une tendance non significative vers une meilleure survie chez les enfants qui avaient reçu de l'étoposide dans le cadre de leur conditionnement (70% contre 58%, analyse univariée). En résumé: 1 / le taux de guérison avec la GCSH avec MRD ou MUD n'est pas très différent, HLH-2004, janvier 2004 19 CONCEPTION D'ÉTUDE GÉNÉRALE Pour un aperçu général, voir la figure 1. Le protocole HLH-2004 est conçu pour la maladie héréditaire primaire FHL, mais peut également être bénéfique chez les patients atteints de HLH secondaire. Le protocole est basé sur l'étoposide, les stéroïdes, la cyclosporine A, la thérapie intrathécale chez certains patients (méthotrexate et prednisolone) et la SCT. L'objectif principal est de parvenir à une résolution cliniquement stable de la maladie et de guérir par SCT. Après 8 semaines de traitement initial, tous les enfants atteints d'une maladie familiale ou avec un diagnostic vérifié par biologie moléculaire, ainsi que les enfants atteints d'une maladie non familiale sévère et persistante, ou réactivée, continuent avec VP-16 / stéroïdes en association avec immunothérapie à la cyclosporine A. La SCT est réalisée le plus tôt possible, lorsqu'un donneur accepté est disponible. Dans les cas non familiaux, le traitement est arrêté chez les patients ayant une résolution complète de la maladie après 8 semaines de traitement initial, afin d'éviter la SCT chez un enfant avec un HLH qui peut être une maladie secondaire non révélée. Chez les enfants atteints de HLH secondaire, telle qu'une HLH associée à une infection ou une HLH associée à une tumeur maligne, la cause sous-jacente de l'activation immunitaire est traitée en premier. Si nécessaire, une chimio-immunothérapie est également administrée, comme dans HLH-2004. Déclaration d'intention Chez de nombreux enfants, il peut ne pas être possible de déterminer si la maladie est une maladie primaire héréditaire ou un HLH secondaire. Si la maladie est sévère et persistante, ou réactive, un traitement selon HLH-2004 est suggéré, initialement pendant 8 semaines. Sachez qu'une infection virale, telle que l'EBV et le CMV, peut déclencher un HLH primaire. L'intention avec ce protocole est que les enfants atteints de HLH primaire recevront un traitement de continuation et une SCT. Chez les enfants atteints de HLH secondaire, la cause de l'activation immunitaire est d'abord traitée et, si nécessaire, HLH-2004 est également administrée. Si l'on ne sait pas si la maladie est primaire ou secondaire et qu'une enquête approfondie n'a révélé aucune malignité sous-jacente, aucune infection bactérienne ou parasitaire et aucune autre cause de l'activation immunitaire, le patient reçoit un traitement initial, qu'une infection virale soit associée ou ne pas. Le traitement est arrêté après 8 semaines, si la maladie a été complètement résolue. Si la maladie est sévère et persistante, ou en cours de réactivation, un traitement continu et une SCT sont suggérés. Bref aperçu du protocole (voir également la figure 1-2) Ad Traitement initial: au moment du diagnostic, de nombreux patients sont gravement malades et les principaux objectifs du traitement initial sont 1 / de maintenir les patients en vie et de réduire le nombre et le degré de complications permanentes pendant cette période critique et 2 / de parvenir à une résolution de la maladie. Le traitement initial couvre les 8 premières semaines de traitement et comprend VP-16, dexaméthasone, CSA et, chez certains patients, un traitement intrathécal (méthotrexate et prednisolone) (voir page 22). Ad Continuation thérapie: L'objectif principal est de maintenir la résolution de la maladie. La SCT est effectuée lorsqu'un donneur accepté est disponible. La thérapie est intensive avec une combinaison de VP-16, d'impulsions de dexaméthasone et de cyclosporine A afin de réduire le risque de réactivation. Étant donné que l'activité de la maladie est différente chez chaque enfant, la thérapie peut devoir être intensifiée davantage chez certains patients (voir page 22). Ad SCT: La SCT est recommandée dès qu'un donneur accepté est disponible et est de préférence effectuée lorsque la maladie est en voie de résolution. Cependant, une maladie HLH active ne devrait probablement pas empêcher automatiquement la réalisation d'une SCT (page 25) (30). Le choix de réaliser ou non la SCT, ainsi que le choix du donneur, est fait par le médecin traitant. HLH-2004, janvier 2004 ÉLIGIBILITÉ DU PATIENT Tous les patients nouvellement diagnostiqués qui répondent aux critères suivants sont éligibles pour être pleinement inscrits et suivis dans l'étude: - Les patients qui remplissent les critères de diagnostic de HLH. - Âge <18 ans au début du traitement. - Pas de traitement antérieur cytotoxique ou cyclosporine A pour HLH. Patients avec HLH débutant le protocole HLH-2004 qui ne remplissent pas les critères diagnostiques ou âgés ≥ 18 ans peuvent également être inscrits à l'étude mais seront étudiés séparément. Les patients atteints de XLP, de syndrome de Chediak-Higashi, de syndrome de Griscelli et de syndromes similaires, ainsi que les patients présentant un syndrome d'activation des macrophages (MAS) secondaire à des maladies rhumatoïdes connues peuvent également être enregistrés et seront étudiés séparément. Il faut souligner que les patients atteints de HLH active peuvent être extrêmement malades mais que ce n'est pas une raison pour éviter le traitement puisque le traitement initial induit généralement une régression rapide des symptômes. Tout médecin ou patient est libre de quitter l'étude à tout moment. Un exemple de consentement éclairé est fourni en annexe. ENQUÊTES PRÉ-TRAITEMENT Clinique * Historique complet: Antécédents familiaux (consanguinité, décès antérieurs de l'enfance dans cette famille ou des parents, fausses couches tardives de la mère), infections et vaccinations récentes, épisodes antérieurs avec des symptômes similaires, fièvre (durée et niveau), symptômes neurologiques (y compris irritabilité, ataxie, convulsions et autres ), œdème, jaunisse, éruption cutanée. * Examen physique complet: Température, taille, poids, éruptions cutanées, jaunisse, purpura, saignements, œdème, amygdalite, lymphadénopathies, dyspnée, tachypnée, taille du foie, taille de la rate, ascite, tension artérielle, examen neurologique, y compris anomalies du nerf crânien et dysfonctionnement cérébelleux. Laboratoire et radiographie Évaluations de base pour tous les patients: - Hémoglobine, WBC et différentiel, numération plaquettaire, réticulocytes, ferritine - Fonction hépatique (transaminases sériques, bilirubine, albumine, LDH) - Profil de coagulation (fibrinogène, APTT, PT, D-dimères) - Évaluation des lipides (triglycérides à jeun) - Fonction rénale (créatinine) et électrolytes sériques - Le récepteur soluble de l'IL-2 (sCD25) n'est pas facilement disponible, mais suggéré s'il est disponible. - Niveaux d'immunoglobulines (y compris également les IgA) - lombaire Robinet - teneur en cellules et en protéines (envisager d'ajouter du lactate et du glucose) - analyses morphologiques et immunologiques (si cellules dans le LCR) - Investigation infectieuse incluant CMV, EBV, VIH, HSV, HHV6 + 8, rubéole, virus de la varicelle, parvovirus, adénovirus et autres virus appropriés. Il est suggéré que les investigations incluent la PCR. Considérez les diagnostics de leishmaniose, brucellose, tuberculose, mycoplasme, syphilis, entre autres. - Aspiration de la moelle osseuse (hémophagocytose, diagnostic différentiel) (envisager une biopsie de la moelle osseuse en cas de ponction sèche ou d'un échantillon de moelle diluée) - Une biopsie par aspiration à l'aiguille fine d'un ganglion lymphatique hypertrophié ou une biopsie hépatique peut également être utile (voir également les Directives de diagnostic, page 15). 20 HLH-2004, janvier 2004 21 - Activité des cellules NK (étudiée dans des laboratoires d'étude spécifiques, voir page Annexe-19). - Diagnostic moléculaire (perforine, hMunc 13-4 et autres gènes pertinents). Certaines institutions effectuent un dépistage par cytométrie en flux de la perforine dans les cellules NK et les cellules T cytotoxiques (12). Pour les adresses des laboratoires d'étude, voir page Annexe-19. - Taux de filtration glomérulaire (en raison de la thérapie à la cyclosporine), dès que possible, au moins chez les patients présentant des taux de créatinine élevés. - Échographie abdominale (ou TDM) (taille du foie et de la rate, autres anomalies) - Imagerie - Radiographie thoracique (ou TDM du thorax) (infiltrats pulmonaires) - L'IRM du cerveau est recommandée, car l'affection du SNC est courante, et elle est fortement recommandée chez les patients présentant des symptômes neurologiques - Le typage HLA du patient et de la famille est effectué dès que possible. Nous recommandons un recherche préliminaire de donneur chez les nourrissons (<6 mois au moment du diagnostic) même si le patient a une réponse complète et est éligible pour arrêter le traitement à 8 semaines. SURVEILLANCE • Pour le suivi et l'évaluation, voir le tableau I (page 10). • L'évaluation de suivi de l'étude est effectuée après 2 mois, 6 mois, 12 mois et plus tard une fois par an. Si le SCT est effectué, passer à SCT +100, SCT + 1 an, et ensuite annuellement, voir les formulaires de rapport de suivi en annexe. • Les fiches de documentation de la thérapie initiale et continue, ainsi que les fiches de suivi, sont envoyées au sous-centre local. TRAITEMENT GESTION AIGUË Le traitement initial couvre les 8 premières semaines de traitement. Il comprend l'étoposide, la dexaméthasone, l'ASC et, chez certains patients, un traitement intrathécal. Les dosages sont calculés au m2 également chez les enfants de moins de 10 kg. Thérapie de soutien précoce: * Soins de soutien maximaux. * Antibiotiques à large spectre appropriés (jusqu'à ce que les résultats de la culture soient disponibles). Traitement complémentaire recommandé et continu: * Cotrimoxazole prophylactique, éq 5 mg / kg de triméthoprime, 2-3 fois par semaine. * Un antimycosique oral, au choix du médecin, lors du traitement initial. * Envisager une thérapie antivirale chez les patients souffrant d'infections virales en cours. * IgIV (0,5 g / kg iv) une fois toutes les 4 semaines (pendant le traitement initial et de continuation). THÉRAPIE INITIALE 1. Étoposide - 150 mg / m2 iv deux fois par semaine (semaines 1-2). Uniquement dans certaines conditions, si ANC <0,5 x10 9 / L et la moelle osseuse est hypocellulaire (ce qui n'est que rarement le cas), peut-on les omettre. - 150 mg / m2 iv une fois par semaine (semaines 3-8). 2. Dexaméthasone - Dexaméthasone 10 mg / m2 par jour, pendant les 2 premières semaines (semaine 1-2). - Dexaméthasone 5 mg / m2 par jour, pendant encore 2 semaines (semaine 3-4). - Dexaméthasone 2,5 mg / m2 par jour, pendant 2 semaines supplémentaires (semaines 5-6) - Dexaméthasone 1,25 mg / m2 par jour, pendant une semaine supplémentaire (semaine 7). Les stéroïdes sont réduits et arrêtés au cours de la semaine 8. * Une gastroprotection avec de la ranitidine ou un autre agent gastroprotecteur est suggérée. HLH-2004, janvier 2004 3. 22 Cyclosporine A - Les taux sanguins déterminent les dosages, visent des taux autour de 200 microgrammes / L (valeur résiduelle) (dosage des anticorps monoclonaux sur sang total). Commencez avec 6 mg / kg par jour (divisé en 2 doses quotidiennes) dès la semaine 1, si la fonction rénale est normale. 4. Injections intrathécales de méthotrexate et de prednisolone Le LCR est évalué au moment du diagnostic et après 2 semaines. Si, après 2 semaines, il existe des signes cliniques de symptômes neurologiques progressifs ou si un LCR anormal (numération cellulaire et protéines) ne s'est pas amélioré, un traitement supplémentaire du SNC est initié avec 4 injections intrathécales hebdomadaires. Sachez que certains patients peuvent avoir une augmentation de la pression intracrânienne. - Méthotrexate: - Prednisolone: <1 an 6 mg, 1 à 2 ans 8 mg, 2 à 3 ans 10 mg,> 3 ans 12 mg. <1 an 4 mg, 1-2 ans 6 mg, 2-3 ans 8 mg,> 3 ans 10 mg. THÉRAPIE DE CONTINUATION Le traitement de continuation est une continuation du traitement initial dans le but principal de maintenir la maladie non active de la semaine 9 à 40. L'augmentation de l'activité de la maladie peut rendre nécessaire l'intensification du traitement chez certains enfants. Il est suggéré aux patients atteints d'une maladie non familiale et sans preuve génétique de HLH de commencer le traitement de poursuite uniquement si la maladie est active après le traitement initial (voir également le schéma de la figure 1, page 5). 1. Étoposide - 150 mg / m2 iv, toutes les deux semaines. 2. Prednisolone - Impulsions de dexaméthasone toutes les deux semaines, 10 mg / m2 pendant 3 jours. 3. Cyclosporine A - Visez des taux sanguins d'environ 200 microgrammes / L, comme ci-dessus. Surveiller le GFR. THÉRAPIE SUBSÉQUENTE (chez les patients non-SCT) Chez les enfants atteints de HLH primaire, la guérison ne peut être obtenue que par SCT. Même chez les patients déficients en perforine, une résolution transitoire induite par le traitement ou même spontanée peut être observée, mais finalement tous ces patients aboutiront à une maladie progressive. Si un donneur apparié ne peut être trouvé, un SCT donneur non apparié est suggéré, comme avec un donneur haploidentique familial. Le but du traitement ultérieur est de maintenir une résolution chez les patients pour lesquels la SCT n'a pas été réalisée, si possible avec une réduction du traitement. Dans le HLH secondaire, le traitement ne doit pas se poursuivre au-delà de 40 semaines, généralement seulement 8 semaines sont nécessaires. Quatre stratégies de traitement sont proposées et le traitement peut être réduit et arrêté s'il n'y a pas de réactivation. Le médecin traitant peut choisir l'un ou l'autre: 1. Continuez le traitement de continuation tel quel (comme la semaine 9-40). 2. Prolongez les intervalles entre chaque perfusion de VP-16 et l'impulsion de dexaméthasone de 2 à 4 semaines, et continuez l'ASC comme précédemment. Ainsi, le patient recevra un traitement alterné toutes les deux semaines (au lieu d'une semaine) avec VP-16 ou pouls de dexaméthasone. 3. Excluez VP-16. Continuez avec CSA et dexa uniquement, à des doses et à intervalles de la semaine 9 à 40. 4. Excluez VP-16. Continuez avec CSA ou dexa uniquement. Il faut noter que de nombreux patients devront peut-être revenir au schéma de continuation initial, car une réduction du traitement ne suffira pas à maintenir la maladie inactive. THÉRAPIE DE RÉACTIVATION Des réactivations peuvent survenir après le déclenchement d'une réponse immunitaire, comme des infections et des vaccinations. En cas de réactivation, envisagez des antibiotiques à large spectre, un traitement antiviral et un traitement antifongique. HLH-2004, janvier 2004 23 La FHL se caractérise par des réactivations fréquentes, voire une activité de la maladie plus ou moins continue. En particulier, la réactivation de la maladie est courante car l'intensité thérapeutique est réduite. En conséquence, une réactivation répondra généralement à une intensification de la thérapie ordinaire. Le traitement d'une réactivation doit être individualisé pour chaque patient. Action suggérée si le patient développe une réactivation: 1. Il est recommandé d'intensifier le traitement, par exemple pour redémarrer à partir de la semaine 2, mais le traitement initial peut durer moins de 8 semaines, puis continuer avec le traitement de continuation modifié. 2. Ajouter un traitement intrathécal en cas de réactivation du SNC. 3. Envisagez la dexaméthasone tous les jours, également entre les impulsions de dexa, dans le traitement de poursuite, mais sachez que cela peut entraîner des effets secondaires graves, de sorte qu'une SCT précoce est alors suggérée. 4. En cas de réponse inadéquate, contactez votre centre secondaire local. SYNDROME D'ACTIVATION DE MACROPHAGE On pense que le syndrome d'activation des macrophages (MAS), une complication grave de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres troubles inflammatoires systémiques de l'enfance, est causé par une activation et une prolifération excessives des lymphocytes T et des macrophages. La reconnaissance de l'appartenance du MAS aux syndromes hémophagocytaires secondaires ou réactifs a conduit à proposer de le renommer selon la classification contemporaine des troubles histiocytaires (85, 86). En plus des corticostéroïdes, l'ASC s'est avérée efficace chez les patients atteints de MAS résistant aux corticostéroïdes (87). THÉRAPIE DE SAUVAGE Le protocole actuel n'inclut pas de protocole de récupération. Nous souhaitons évoquer une approche alternative d'induction de la rémission, avec un schéma thérapeutique incluant un traitement par stéroïdes (2 à 5 mg / kg / j de méthylprednisolone par voie intraveineuse, suivi d'une diminution progressive) et ATG (82). Il n'y a eu qu'une petite fraction des patients qui n'ont pas répondu à un certain degré au protocole HLH-94, et beaucoup d'entre eux n'ont pas non plus répondu à l'ATG. Il est donc suggéré de discuter de la thérapie de sauvetage avec le sous-centre local. En cas de réactivation après le rejet du greffon, il est suggéré de recommencer à partir de la semaine 2. Notez que tôt après la SCT, l'immunosuppression peut induire un tableau HLH secondaire, qui peut être dû à une récupération tardive des lymphocytes, nécessitant un traitement HLH. En bref: il est recommandé de discuter des non-répondants avec le coordinateur local de l'étude. FIN DE LA THÉRAPIE La fin du traitement n'est recommandée que chez les enfants dont la maladie a disparu. Un suivi étroit, y compris des signes de réactivation, est justifié (tels que fièvre, hépato-splénomégalie, anomalies neurologiques; hémoglobine, plaquettes, GB, ANC, ferritine, transaminases). HLH-2004, janvier 2004 24 DÉFINITION DES ÉTATS MALADIES * Réponse clinique: Critères à utiliser pendant le traitement d'induction (à 2 semaines et 4 semaines) pour savoir s'il faut poursuivre le traitement comme indiqué: • • • • • Pas de fièvre Réduction de la taille de la rate Plaquettes ≥ 100 x 10 9 / L Fibrinogène normal Diminution des niveaux de ferritine (de 25%) Si tous les critères ne sont pas remplis, contactez votre centre secondaire local pour discuter de la poursuite du traitement. * Maladie non active (résolution): Critères à utiliser au point de décision pour savoir s'il faut poursuivre le traitement après 8 semaines: • • • • • • • Pas de fièvre Pas de splénomégalie (une splénomégalie modérée isolée peut persister chez certains patients) Pas de cytopénie (Hb ≥ 90 g / L, plaquettes ≥ 100 x 10 9 / L, ANC ≥ 0,5 x 10 9 / L) Pas d'hypertriglycéridémie (<3 mmol / L, soit <265 mg / dL) Pas d'hyperferritinémie ≥ 500 µ g / L LCR normal (pour les patients précédemment positifs au LCR) (Diminution du sCD25 au cas où le test serait disponible) * Maladie active: Les patients qui n'ont pas de maladie non active, telle que définie ci-dessus. * Réactivation de la maladie: Les enfants qui ont obtenu une rémission, puis se développent à nouveau ≥ 3 de ces 8 signes: • • • • • • • • Fièvre Splénomégalie Plaquettes <100x10 9 / L Hypertriglycéridémie (niveau à jeun ≥ 3,0 mmol / L, soit ≥ 265 mg / dL) Hypofibrinogénémie ≤ 1,5 g / L Hémophagocytose Augmentation des niveaux de ferritine CD25 soluble (c'est-à-dire récepteur IL-2 soluble) ≥ 2400 U / ml Le développement de nouveaux symptômes du SNC suffit comme critère unique de réactivation. 25 HLH-2004, janvier 2004 TRANSPLANTATION DE STEMCELL (SCT) Dans le HLH primaire, c'est-à-dire le FHL, la SCT allogénique est la seule thérapie curative (29, 68-76). Certains problèmes majeurs sont 1 / de trouver un donneur de SCT acceptable et 2 / de maintenir les patients en vie et sans séquelles jusqu'à ce que la SCT soit réalisée. Dans la maladie familiale et dans la maladie non familiale sévère et persistante, la SCT est réalisée, de préférence lorsque la maladie n'est pas active, lorsqu'un donneur acceptable est disponible. Dans la maladie non familiale avec résolution complète après le traitement initial de 8 semaines, la SCT est réalisée uniquement si la maladie a été réactivée (indiquant une maladie primaire). Un donneur identique à HLA est préférable. Le risque qu'un frère ou une sœur soit porteur de la maladie doit être pris en compte et est moins probable s'il utilise un frère plus âgé, mais ce critère d'âge ne peut pas être utilisé comme un indicateur de non-atteinte. Si un marqueur génétique (comme la perforine / hMunc) n'est pas disponible, l'activité des cellules NK a été considérée comme un marqueur de substitution du dysfonctionnement immunitaire, mais des données récentes suggèrent que les frères et sœurs en bonne santé peuvent également avoir une faible activité des cellules NK (20). Si un parent HLA-identique n'est pas disponible, la SCT avec un donneur non apparenté apparié est recommandée. S'il n'y a pas de donneur apparié disponible, un donneur non apparié (y compris un donneur familial haploidentique) ou du sang de cordon est suggéré, sur décision du médecin. Les résultats avec des donateurs non appariés s'améliorent (73-76). Sur décision du médecin, le PBSCT peut être envisagé, en particulier si la moelle n'est pas disponible. _____________________________________________________________________ Résultat après SCT dans HLH-94 (réf 29) Donateur SCT Tous les cas (n = 65) Donateur associé jumelé 15 25 4 14 5 2 Donateur indépendant jumelé Donateur indépendant non apparenté Famille haploidentique Corde Données incomplètes * Vivant (%) (n = 40) 10 (67%) 17 (68%) 1 (25%) 6 (43%) 4 (80%) 2 * Comprend: donneur lié avec correspondance non déclarée (n = 2, tous deux vivants) _____________________________________________________________________ Le traitement préparatoire de la SCT et de la prophylaxie GVHD appartient au médecin traitant et à l'unité de transplantation; une suggestion est fournie ci-dessous. Cependant, nous recommandons d'inclure également l'étoposide, en plus du busulfan et du cyclophosphamide, dans le régime de conditionnement, conformément à l'expérience antérieure (29-30, 73-76). SUGGESTION POUR LE RÉGIME SCT Régime préparatif * Jour -8 Busulfan 2 mg / kg po, ou équivalent iv (sous forme de 1,6 mg / kg), deux fois par jour. * Jour -7 Busulfan 2 mg / kg po, ou équivalent iv (sous forme de 1,6 mg / kg), deux fois par jour. * Jour -6 Busulfan 2 mg / kg po, ou équivalent iv (sous forme de 1,6 mg / kg), deux fois par jour. * Jour -5 Busulfan 2 mg / kg po, ou équivalent iv (sous forme de 1,6 mg / kg), deux fois par jour. * Jour -4 Etoposide 30 mg / kg iv (perfusion de 6 heures) (maximum 1800 mg) * Jour -3 Cyclophosphamide 60 mg / kg iv (perfusion de 1 h) Cyclophosphamide 60 mg / kg iv (perfusion de 1 h) * Jour 2 * Jour 0 Infusion de moelle (de préférence ≥ 3 x 108 cellules nucléées / kg, non appauvries en lymphocytes T). Prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) 1. Perfusion continue de cyclosporine à partir du jour -1 avant la transplantation avec 3 mg / kg jusqu'au rétablissement de la nutrition orale, puis 12,5 mg / kg par voie orale par jour. Le dosage de la CSA est ajusté en fonction de la surveillance de la CSA à travers les niveaux de concentration. L'immunosuppression est interrompue après 6 à 12 mois, si possible. HLH-2004, janvier 2004 26 2. Méthotrexate de courte durée: 15 mg / m2 iv 10 mg / m2 iv 10 mg / m2 iv * Jour +1 * Jour +3 * Jour +6 Le méthotrexate peut être remplacé par le mycophénolate mofétil (MMF) (comme dans les greffes de sang de cordon et chez les patients présentant une fonction hépatique diminuée) 15 mg / kg x 2 par jour par voie orale, à partir du jour 0 et administré jusqu'au jour 40 après la transplantation, puis progressivement réduit pour être interrompu . Traitement supplémentaire pour les greffes de donneurs non apparentés * ATG (Antithymocyte Globulin) (perfusion de 12 heures iv) les jours –3, -2 et –1. Ajustez la dose d'ATG selon les recommandations du fabricant. (Méthylprednisolone 2 mg / kg iv et clémastinhydrogénofumarate 1 mg iv 30 min avant chaque perfusion d'ATG.) * Métronidazole 22 mg / kg par jour (po ou iv) du jour –8 jusqu'à la sortie. Lignes directrices sur les soins de soutien Les soins de support incombent au médecin traitant et au centre de transplantation. Suggestions: * Surveillance de la concentration de busulfan * Clonazépam ou phénytoïne administrés avant et parallèlement au busulfan comme prophylaxie anticonvulsivante * Dexaméthasone jours –4, –3 pour prévenir les symptômes de type anaphylactique induits par VP-16 * Mesna pour la protection urinaire en association avec des perfusions de cyclophosphamide * Hydratation iv 2-3 L / m 2 / 24h du début du conditionnement à 24 heures après la dernière dose de cyclophosphamide * Triméthoprime / Sulfaméthoxazole: prophylaxie contre la pneumocystose 2-3 jours / semaine * Prophylaxie à l'acyclovir du jour +1 à +100, au moins pour tapoter avec des titres élevés d'herpès simplex Surveillance avant et après la transplantation pour l'étude * Statut d'activité de la maladie avant le conditionnement SCT; au jour +100, à 1 an, à 2 ans, etc. * Activité protéines) de la maladie du SNC dans les 2 semaines précédant la SCT (augmentation du nombre de cellules ou haute teneur en * IRM du SNC avant conditionnement SCT, et à + 1 an si pré-SCT anormal * Activité des cellules NK et CTL avant le conditionnement SCT, et au jour + 100 et à + 1 an * Échelle de jeu de Lansky: au SCT, et au jour + 100, + 1 an, etc. (voir l'annexe pour la définition) * Greffe (premier jour avec ANC> 0,5 x 10 9 / L) * Jour d'analyse du chimérisme +100, et à 1 an recommandé. * Stadification de la GVHD aiguë (réf 88) * Stadification de la GVHD chronique (réf 89) Surveillance supplémentaire avant et après la transplantation * Maladie veino-occlusive hépatique (VOD): Critères de Seattle modifiés (réf 90). Bilirubine ≥ 34,2 µ / L (avant le jour 20) + gain de poids ≥ 5%, foie ≥ 3 cm de plus que la ligne de base sous la marge costale. * Stadification de la mucosite (réf 91) * Syndrome de fuite capillaire défini comme: Œdème généralisé + prise de poids ≥ 10% + épanchements pleuraux ou ascite (Il existe un risque potentiel d'hypercytokinémie avec greffe +/- GVHD aiguë - une urgence qui pourrait être traitée avec de très fortes doses de stéroïdes). Conditionnement à intensité réduite Il existe encore peu de données disponibles sur le conditionnement à intensité réduite dans le HLH. Il n'est pas possible pour le moment de faire des suggestions fermement fondées sur de tels schémas dans le HLH. HLH-2004, janvier 2004 27 INFORMATIONS SUR LES MÉDICAMENTS ET TOXICITÉ Étoposide Diluer à une concentration ne dépassant pas 0,4 mg / ml dans du chlorure de sodium à 0,9% ou du dextrose à 5%. Administrer en perfusion intraveineuse pendant 1 à 3 heures. Toxicité: myélosuppression (leucopénie, thrombocytopénie), hypotension (si le médicament est perfusé trop rapidement), lésions hépatocellulaires, nausées, vomissements, fièvre, maux de tête, douleurs abdominales, diarrhée, anorexie, alopécie, réactions allergiques et, rarement, tumeurs secondaires ( leucémie / syndrome myélodysplasique). Les secondes tumeurs malignes sont très rares dans le HLH (trois cas rapportés et un non publié) (29,92,93). L'étoposide est inclus dans le protocole car il a montré qu'il avait un tel effet positif dans le FHL, qui sans traitement est uniformément mortel. L'étoposide a également été utilisé dans des cas familiaux diagnostiqués et traités par chimiothérapie in utero (94). Dexaméthasone Augmentation de l'appétit, obésité centripète, rétention hydrique, hyperglycémie, immunosuppression, myopathie, ostéoporose, nécrose aseptique, ulcération peptique, pancréatite, altération mentale, cataractes, hypertension, précipitation du diabète, retard de croissance, aménorrhée, altération de la cicatrisation des plaies, atrophie du tissu sous-cutané Cyclosporine UNE Néphrotoxicité (généralement dose-dépendante mais peut être irréversible), hypertension, hypertrichose, nausées, vomissements, anorexie, hyperplasie gingivale, affection hépatique avec élévation des transaminases sériques et de la bilirubine, tremblements, hypomagnésémie, fatigue, paresthésie, œdème, céphalées, convulsions (moins fréquent ), diarrhées, éruptions cutanées, prise de poids, élévation du potassium sérique et de l'acide urique et réactions anaphylactiques (rare). THÉRAPYMODIFICATIONS Si <10 kg: Les dosages sont calculés par m2 également chez les enfants de moins de 10 kg. Le HLH peut provoquer une grande variété de symptômes et il peut être difficile d'évaluer si un signe ou un symptôme est dû au traitement ou à la maladie. Le traitement peut devoir être individualisé. Toxicité médullaire: la cytopénie est un signe courant d'activité de la maladie, en particulier au début, mais une myélotoxicité peut également survenir après un traitement intensif par l'étoposide. Une administration retardée ou des doses réduites peuvent être nécessaires, en particulier si aucun autre signe d'activité de la maladie n'est disponible (voir page 24). Le diagnostic différentiel entre la cytopénie induite par la maladie ou la myélotoxicité de l'étoposide peut être difficile. Une ferritine sérique élevée, une thrombocytopénie persistante ou une sCD25 constamment élevée suggèrent fortement la persistance de la maladie basale plutôt que la myélotoxicité induite par le traitement. Envisagez un examen de la moelle osseuse. Néphrotoxicité: La cyclosporine A peut provoquer des lésions rénales irréversibles. En cas d'augmentation des valeurs de créatinine et d'urée ou d'autres signes de diminution de la fonction rénale, une réduction de la posologie de la cyclosporine doit être envisagée d'urgence. Vérifiez le GFR. Hépatotoxicité: La maladie elle-même peut affecter considérablement la fonction hépatique et une réduction de dose due au traitement est rarement nécessaire. Neurotoxicité: Le méthotrexate intrathécal peut entraîner une neurotoxicité. La cyclosporine a été associée à des complications neurologiques. Cependant, de nombreux patients atteints de HLH développent également une maladie du SNC et cela doit être envisagé de toute urgence. 28 HLH-2004, janvier 2004 COLLECTE ET ÉVALUATION DES DONNÉES Des questionnaires de données (voir annexe) seront utilisés à la fois lors de l'inscription initiale du patient et lors des évaluations de suivi. Les données sont transmises aux sous-centres d'étude / coordinateurs locaux en remplissant et en livrant les questionnaires. Le sous-centre / coordinateur local sera disponible pour les questions cliniques des médecins traitants, pour examiner les fiches de données pour en vérifier l'exhaustivité et l'exactitude, et pour transférer les fiches de données révisées au centre de référence de l'étude à Stockholm. L'évaluation finale sera réalisée dans le centre de référence de l'étude, en collaboration avec les sous-centres d'étude. Le centre de référence de l'étude à Stockholm examinera la collecte des données, effectuera la saisie globale des données et préparera l'évaluation finale des données. L'accès aux données communes de la base de données de l'étude ne sera accordé qu'avec l'approbation du comité scientifique et la permission du conseil d'administration de la société d'histiocytes. Centre de référence d'étude (Stockholm / Henter) Sous-centres d'étude Allemagne/ Italie/ Europe centrale / S Europe / Asie / Janka Aricò Japon/ Pays-Bas/ Benelux / Imashuku Egeler Suède/ Scandinavie/ Henter ROYAUME-UNI/ Grande-Bretagne / ETATS-UNIS/ Canada / HAA-New Jersey En outre, il existe des coordinateurs locaux en Autriche (Dr Minkov, Vienne), en Amérique du Sud (Dr Braier, Buenos Aires) et en Espagne (Dr Astigarraga, Bilbao). Pour les adresses, voir page 3. L'examen des analyses statistiques sera effectué par le Dr Scott MMontgomery, Unité d'épidémiologie clinique, Hôpital Karolinska L1: 00, SE - 171 76 Stockholm, Suède; téléphone: +46 - 8 5177 9325, télécopieur: +46 - 8 5177 9304. Un comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) indépendant composé de trois experts internationaux suivra l'avancement de l'étude pour des raisons éthiques et scientifiques, les Drs Finn Wesenberg, Åke Jakobson et JimWhitlock, pendant la durée de l'étude. Rapports de suivi Pour l'évaluation de la réponse thérapeutique initiale, le formulaire de suivi 1 (voir annexe) est envoyé au centre secondaire local peu après la fin du traitement initial. Les prochains rapports de suivi sont programmés 2, 6 et 12 mois après le début du traitement et plus tard une fois par an, à moins qu'une SCT n'ait été réalisée à ce moment-là. Les fiches de documentation pour le traitement initial, les semaines de traitement de continuation 9-24 et 25-40, respectivement, sont envoyées une fois terminées. Si la SCT a été réalisée, le formulaire SCT suivi + 100 jours est utilisé, puis le formulaire SCT + 1 an est délivré une fois par an après SCT. Point final Le critère d'évaluation de l'étude est la survie. L'intention initiale est d'avoir un minimum de 4 ans de recrutement. Il y aura des évaluations annuelles concernant le besoin de modifications. ÉTUDES BIOLOGIQUES Le HLH-94 avait un certain nombre d'études biologiques associées, y compris des analyses de la cytotoxicité des cellules NK et des cellules T, la préparation d'ADN pour des analyses génétiques, ainsi que des études associées à l'EBV. Ces études ont été couronnées de succès et ont amélioré les diagnostics et la thérapie, et augmenté la compréhension biologique de la maladie ainsi que de la modulation immunitaire humaine normale. Afin d'améliorer encore les diagnostics, la thérapie et la compréhension biologique, la participation aux études biologiques associées à HLH-2004 est encouragée. HLH-2004, janvier 2004 29 Des études récentes ont montré que la maladie est associée à une diminution du déclenchement de l'apoptose (8, 67, 94). Cela provoque le défaut de cytotoxicité des cellules NK et T qui est connu depuis longtemps (12, 16-22). Deux défauts génétiques sous-jacents ont été révélés, des mutations dans le gène de la perforine (9-15), qui représentent 20 à 40% de tous les cas de FHL affectés (10), et dans le gène hMunc 13-4 (23). Il est possible d'identifier les individus porteurs de mutations perforine en utilisant la cytométrie en flux pour la protéine perforine (12). De plus, il a également été récemment montré que le défaut de cytotoxicité peut être regroupé en quatre sous-types (21), et que les patients du groupe 3 auront très probablement besoin d'un SCT pour survivre (22). Les études biologiques de HLH-2004 abordent ces découvertes récentes. Les objectifs sont de: 1. Étudier la corrélation des mutations génétiques et les résultats de cytométrie en flux associés. 2. Rassemblez du matériel biologique afin d'identifier d'autres défauts génétiques. 3. Étudiez les associations génotype-phénotype. 4. Étudier la signification biologique et clinique des sous-groupes cytotoxiques. 5. Documentez l'agent déclencheur infectieux dans les HLH génétiques et secondaires. Il est donc suggéré de prélever des échantillons pour l'analyse génétique, y compris la cytométrie en flux, des patients de l'étude. Il est également suggéré d'échantillonner pour l'analyse de la cytotoxicité des cellules NK et T. Le Groupe d'étude HLH-2004 ne fournit aucun soutien financier pour les études ci-dessus. ÉTUDES GÉNÉTIQUES ET D'EXPRESSION L'analyse de la perforine fait partie des diagnostics de routine en HLH, utilisant le séquençage et / ou la cytométrie en flux. Cela peut être effectué dans certains laboratoires spécifiés pour les patients de l'étude. Les laboratoires disposant de ce service (décembre 2003) sont répertoriés dans l'annexe (page 19). De même, l'analyse de hMunc 13-4 peut également faire partie des diagnostics de routine, mais ce n'est pas encore le cas (décembre 2003). La collecte de matériel afin d'identifier des défauts génétiques supplémentaires est importante dans le but d'identifier d'autres défauts génétiques que les mutations perforine et hMunc 13-4 qui sont responsables du développement de HLH. Ces études peuvent être effectuées dans chaque centre respectif, ou dans le cadre d'un effort collaboratif sur décision de chaque centre participant. La mise en commun des données génotypiques et phénotypiques permettra également de réaliser d'importantes études sur les corrélations génotype-phénotype. Nous espérons que cela fournira des informations utiles pour les soins cliniques à l'avenir. ÉTUDES DE L'ACTIVITÉ DES CELLULES NK ET CYTOTOXIQUES T L'analyse de l'activité des cellules NK et cytotoxiques T fait partie des diagnostics de routine dans HLH. Cela n'a pas seulement une valeur diagnostique, mais il apparaît également que l'activité des cellules NK peut avoir une valeur pronostique (21, 22). L'activité des cellules NK peut être analysée dans certains laboratoires spécifiés pour les patients de l'étude. Les laboratoires disposant de ce service (décembre 2003) sont répertoriés dans l'annexe (page 19). PUBLICATION La publication des données globales de l'étude ou des projets issus de l'ensemble de la population étudiée ne peut être entreprise qu'avec l'accord du Comité d'étude. Chaque centre secondaire ou clinique participante peut à tout moment présenter et publier ses propres données et observations, à l'exception des résultats de traitement, concernant les patients HLH que ce centre ou clinique particulier a signalé à l'étude. HLH-2004, janvier 2004 30 RÉFÉRENCES 1. Favara BE, Feller AC, Pauli M, Jaffe ES, Wiess LM, Arico M, Bucsky P, Egeler M, Elinder G, Gadner H, Gresik M, Henter JI, Imashuku S, Janka-Schaub G, Jaffe R, Ladisch S, Nezelof C, Pritchard J.Classification contemporaine des troubles histiocytaires. Med Pediatr Oncol 1997; 29: 157-166. 2. 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