Leishmanioses viscerales_Dr Morand
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19/10/2010 CAS CLINIQUE Monsieur C., 52 ans, Major / Armée de Terre Admission en Médecine HIA Robert Picqué, fin janvier 2008. Fièvre prolongée / fin novembre 2007 Anarchique (38° (38° à 40 40°°), désarticulée, prédominance nocturne. Traitement (paracétamol, Salecylés) peu efficaces. Sueurs nocturnes, frissons… Altération de l’état général : asthénie amaigrissement 4 kg Appétit conservé Retour d’un séjour de 2 ans, en famille, à Djibouti début juillet 2007. Antécédents - Terrain suivi / coloscopie / colopathie – polypes Dyslipidémie HTA essentielle. Traitement : ISOPTINE 240 LP (1/jour) « Allergie » / Macrolides Absence d’habitudes toxiques Séjours « outreoutre-mer » multiples 1977 : Sahara Algérien 1990 : Tunisie 1991 : RCA 2000 : Macédoine 2002 : Bosnie 2005 : Kosovo 2005--2007 : Djibouti 2005 Statut vaccinal réglementaire conforme Animal domestique / chien / suivi vétérinaire Examen Clinique Courbe Thermique : Fièvre oscillant entre 38 et 39° 39°5 Poids : 98 kg Taille : 1m87 IMC : 27,5 Sensibilité douloureuse modérée : Fosse iliaque droite et Hypochondre droit Hépatomégalie modérée, homogène non indurée Absence de douleurs à l’ébranlement ou percussion Absence de signe de Murphy Absence de défense ou de contracture abdominale Splénomégalie modérée, homogène, non douloureuse Absence d’Adénopathies Absence d’ictère Pâleur cutanéocutanéo-muqueuse Examen cardiocardio-vasculaire normal : absence de souffle ou de frottement Examen pleuropleuro-pulmonaire normal… ECG : normal Examens biologiques Syndrome inflammatoire : CRP : 70 mg/l VS : 100 mm la 1ère heure Fibrinogène : 6 g/l Pancytopénie Hémoglobinémie : 10,3 g/dl Anémie Normocytaire Normochrome non régénérative Absence d’Hémolyse Neutropénie : 600/mm3 Thrombopénie : 100000/mm3 Hyper gammagamma-globulinémie polyclonale / IgG Hyperprotidémie : 90 g/l Bilans hépato--pancréatique hépato rénal Normalité ionique phosphocalcique Examens Complémentaires Radiographie thoracique normale Scanner thoracothoraco-abdomino abdomino--pelvien / contraste Adénopathies / hile hépatique Adénopathies / coeliomésentériques Hépato--splénomégalie homogène Hépato Flèche hépatique droite : 23 cm Rate : 19,5 cm de plus grand axe Absence d’autre anomalie / organes pleins ou creux intra--abdominaux intra 1 19/10/2010 Diagnostic Etiologique Fièvre hectique, anarchique Hépato--splénomégalie Hépato Pâleur cutanéocutanéo-muqueuse Pancytopénie Syndrome inflammatoire Hyper gammagamma-globulinémie IgG Diagnostic Etiologique Infections Eliminer : Tuberculose des organes hématopoïétiques Brucellose Endocardite d’Osler Parasitoses : Paludisme plasmodium falciparum plasmodium vivax (prophylaxie / Doxypalu*) Amibiase Hépatique Leishmaniose viscérale… viscérale… Hémopathies malignes : Diagnostic / Leishmaniose viscérale sepsis / bactéries pyogènes Fièvre Typhoïde Viroses : MNI, CMV Lymphomes… Leucémies : « leucémie à tricholeucocytes » EXAMEN DIRECT / MICROSCOPE Myélogramme (et B.O.M.) Présence de très nombreuses Leishmanies, sur le frottis médullaire « Formes amastigotes extra et intra cellulaires » : macrophages… B.O.M. Nombreuses petites formations intra cytoplasmiques arrondies de 2 à 4 µ au sein du cytoplasme des histiocytes = « corps de Leshman » P.C.R. / prélèvement médullaire LV Infantum ! Absence de coinfection VIH « FORMES AMASTIGOTES » LV Formes Amastigotes en position intraintramacrophagiques mais plus souvent extracellulaire (2 à 5 µ) « Appariement d’un noyau rond ou ovalaire, pourpre et d’un kinétoplaste punctiforme ou bacilliforme, pourpre plus foncé « FORMES AMASTIGOTES » LV 2 19/10/2010 « FORMES AMASTIGOTES » LV « FORMES AMASTIGOTES » LV « FORMES AMASTIGOTES » LV « FORMES AMASTIGOTES » LV « FORMES AMASTIGOTES » LV « FORMES AMASTIGOTES » LV 3 19/10/2010 Diagnostic SEROLOGIE DE LA LEISHMANIOSE Immunofluorescence BIOMERIEUX) Titre indirecte (IFI – Infection LV Infantum Contamination à DJIBOUTI ? Peu vraisemblable… Contamination Bassin Méditerranéen : 640 > 160 Séjour d’une semaine en juillet 2007 : Provence – Côte d’Azur « Absence d’Immuno d’Immuno--Dépression » Evolution Prise en charge thérapeutique ANTIMONIES PENTAVALENTS : Antimoniate de Méglumine : Glucantime 20 mg Sbv / kg / jour, voie intramusculaire : quatre semaines Ampoule = 1,5 grammes = 405 mg Antimoine Posologie 20 mg / kg / jour antimoine sans dépasser 850 mg antimoine 3 g / jour IM Glucantime Surveillance / Toxicité hépatique Pancréatite « Cytopénies » Toxicité cardiaque Evolution clinique rapidement favorable / environ une semaine Normalisation Biologique / Hématologique : environ un mois « Myélogramme : normalité » TRANSMISSION LEISHMANIOSE VISCERALE Anatomopathologiste militaire écossais William Boog LEISHMAN : 1901 Maladies communes / Homme, certains mammifères Réticulo--endothéliose parasitaire Réticulo Protozoaires flagellés : genre Leishmania Piqûre, douloureuse, du PHLEBOTOME femelle; petit diptère hématophage, 2 à 4 mm. Aspect : « très petit moustique velu; ailes lancéolées, relevées au repos »… Activité surtout VespéroVespéro-nocturne Perannuelle / Régions Inter tropicales Eté / Régions Tempérées Hémisphère Nord Biotopes humides, riches en matières organiques / larves de phlébotome. Clapiers, poulaillers, terriers, trous d’arbres… 4 19/10/2010 RESERVOIR « Deux types » de Leishmanioses Viscérales (LV) L. INFANTUM L. DONOVANI RESERVOIR (suite) L.V. Zoonotique : L. Infantum Réservoir : Canidés : chien chien… … Un animal séropositif sur deux, asymptomatique. Maladie mortelle : incubation 3 à 7 mois Syndrome cutané : aires dépilées, desquamation, ulcérations Chronicité : anorexie, fièvre irrégulière, apathie, polypnée, pâleur, amaigrissement Géographie Bassin Méditerranéen (endémo endémo--sporadique sporadique)) Chine Pakistan Amérique Latine (Brésil : « L.Chagasi ») 5 19/10/2010 RESERVOIR (suite) L.V. Anthroponotique : L. Donovani Réservoir : homme Epidémies / géographie (« Endémo Endémo--épidémique ») : Inde Bangladesh Népal Soudan Ethiopie Irak, Syrie Arabie Saoudite Yemen Kenya Chine CYCLE PARASITAIRE Phlébotome : repas sanguin / Homme ou Animal réservoir Prélèvement de formes amastigotes parasitaires Multiplication / formes promastigotes / tube digestif de l’insecte Phlébotome « contaminant » au bout d’une semaine… Homme : Inoculation / piqûre intradermique. Parasites cellules du système des phagocytes Diffusion / formes amastigotes à l’ensemble du système RéticuloRéticulohistiocytaire : Multiplication / scissiparité dans les macrophages Eclatement cellulaire Invasion d’autres cellules. Atteintes Foie Rate Ganglions Moelle osseuse 6 19/10/2010 REPARTITION GEOGRAPHIQUE Tous continents, « hormis Océanie »… « 350 millions de personnes exposées »… 500 000 nouveaux cas de LV / An ; 60 000 morts/an 90 % des cas = cinq pays (Inde (50 % de la charge mondiale de la L.V.), Népal, Bangladesh, Soudan, Brésil) Brésil) Foyer Méditerranéen : dont Sud / France (« Midi », Corse…) quelques dizaines de cas/an Foyer Indien Foyer Chinois Foyer d’Asie Centrale Foyer Afrique Tropicale : Orientale (Soudan (Soudan : 100 000 morts entre 1989 et 1994…), Centrale, Occidentale… Foyer SudSud-Américain EXPRESSION CLINIQUE / LV Relation Hôte / Parasite Diagnostic clinique : « 1 malade/30 à 100 infections asymptomatiques »… (Etudes / Donneurs de sang / endémie) ― Facteurs modulant le développement de la Maladie « prédisposition génétique »… Immuno Immuno--Dépression : malnutrition, VIH, VIH, Iatrogène… Quantité de parasites inoculés Virulence de la souche Co--infection VIH / LV Co 34 pays MSF : 30 % des Malades traités / MSF en Ethiopie « Bassin Méditerranéen, Sud/Ouest Europe » émergence cocoinfection / années 1980 LV « Infantum » : maladie opportuniste / VIH 7 19/10/2010 LEISHMANIOSE VISCERALE ET IMMUNO--DEPRESSION VIH IMMUNO Sud-Ouest Europe : plus de 1500 cas : co Sudco--infection LV/VIH LV Infantum : Rive Nord Méditerranée (France, Italie, Espagne, Portugal) 2 cas sur 3 : adulte 1 cas sur 2 : VIH ou ImmunoImmuno-dépression thérapeutique Incubation : silencieuse, variable : 2 semaines à 6 mois (15 jours à 3 ans !) Tableau clinique « classique » / jeune enfant Jusqu’en 1970 : SYMPTOMATOLOGIE ET DIAGNOSTIC LV OU KALAKALA-AZAR LV : plupart des cas : petit enfant « Kala Kala--Azar » Méditerranéen infantile NB : le cas au Maghreb Maghreb,, actuellement Années 1980 : Emergence coco-infection. LV Zoonotique / pourtour méditerranéen méditerranéen.. Début insidieux : « Transmission Inter humaine » / Toxicomanes / « seringues, aiguilles IV » Infection opportuniste / lymphocytes CD 4 < 200/mm3 Formes multimulti-viscérales, disséminées généralement.. « Mauvaises réponses thérapeutiques » « quelques semaines ou mois » Troubles du caractère Asthénie Amaigrissement Pâleur Accès de fièvre intermittent Période d’état : « Triade » clinique Fièvre irrégulière, hectique, folle anarchique Pâleur cutanéo cutanéo--muqueuse, « vieille cire » Splénomégalie homogène indolore souvent importante Parfois, hépatomégalie, rares adénopathies superficielles, voire profondes… LV / ADULTE LV zoonotique « Triade » inconstante chez l’adulte. Possible « forme fébrile prolongée »… « splénomégalie isolée »… LV anthroponotique (« tout âge ») « forme descriptive classique / Adulte » en Inde « KalaKala-Azar » : « Maladie Noire » en sanscrit. Triade quasiment constante Adénopathies Syndrome cutané Tâches noirâtres ou bistres fréquentes.Possibles macules erythémateuses, tâches dépigmentées ou hyper pigmentées, nodules (face, membres…) DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE « Biologie standard » DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE Hémogramme : Anémie Normochrome Normocytaire non régénérative PANCYTOPENIE Leuco Leuco--neutropénie Thrombopénie Hyper protidémie (adulte…) Hyper gammagamma-globulinémie / IgG Syndrome inflammatoire Sérologies Présomption diagnostique forte Immuno--fluorescence indirecte : « référence » Immuno Seuil + : 1/100 à 1/160… Faux + : Trypanosomiases, Paludisme, maladies de système Faux - : Grands ImmunoImmuno-déprimés Tests Elisa : supplantent IFI Western--Blot : ImmunoWestern Immuno-Empreinte (Laboratoires spécialisés) « Terrain » / « Pays en Voie de Développement » DAT : test d’Agglutination DIPSTICK : ImmunoImmuno-chromatographie (Bandelettes sensibilisées) « Antigénurie » : en cours de développement… 8 19/10/2010 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DE CERTITUDE Le parasite Myélogramme Frottis Médullaire Coloration M.G.G. (May(May-GrunwaldGrunwald-Giemsa) cultures Sang périphérique Leucocentrifugation (tube citraté) Recherche formes Amastigotes Culture / milieux spéciaux (< 7 jours…) Formes Promastigotes, mobiles avec flagelle antérieur Diagnostic spécifique / caractères biochimiques « Ponction splénique » / Pays Anglosaxons, Inde… (« dangereux » !) Adénopathies ? Aléatoire… Diagnostic Moléculaire / Acides Nucléïques du parasite Patient VIH : L.V. FORMES PROMASTIGOTES Examen direct Culture PCR : Myélogramme, sang Biopsies digestives Biopsies cutanées… Diagnostic / 30 % cas LBA… Analyses « classiques » dans les autres cas. EVOLUTION LV Evolution fatale en l’absence de traitement, généralement en quelques mois (< un an) Possibles formes prolongées, peu fébriles, quelques années Cachexie Infection bactérienne Syndrome Hémorragique, Purpura Dysentérie Evolution favorable avec thérapeutiques précoces, et en l’absence d’Immunod’Immuno-dépression majeure… Guérison : « absence de parasites / échantillons » (myélogramme…) THERAPEUTIQUES Antimonies Pentavalents (1916) Glucantime Pentostam Amphotéricine B (1955) Formulation lipidique de l’Amphotéricine B : « Ambisome » MILTEFOSINE « IMPAVIDO » - voie orale SITAMAQUINE : Aminoquinoléïne voie orale en cours de développement PARAMOMYCINE : Aminoside Effets secondaires rares Essais en Inde et Afrique… Efficacité, économique… PENTAMIDINE : (Diamidines) THERAPEUTIQUES Antimonies Pentavalents Graves effets indésirables Non indication actuellement. THERAPEUTIQUES Antimonies Pentavalents Action : « Inhibition du Métabolisme Energétique du parasite »… Antimoniate de Méglumine : Glucantime (Coût 120 dollars US) Stibogluconate de Sodium : PENTOSTAM (Coût 150 dollars US / générique : 30 dollars US) Traitement « classique » Voie parentérale IM profonde Posologie 20 mg SBV / kg / jour d’Antimoine (ne pas dépasser 850 mg d’Antimoine d’Antimoine)) 4 semaines Contre--indications Contre Insuffisance rénale Insuffisance cardiaque Insuffisance hépatique 9 19/10/2010 THERAPEUTIQUES Amphotéricine B THERAPEUTIQUES ANTIMONIES PENTAVALENTS suite « Stibio Stibio--intolérance » : risque vital Précocité Fièvre, frissons Toux coqueluchoïde Myalgies Eruption cutanée Fièvre, toux Manifestations cutanées Polynévrite Toxicité hépatique, cardiaque, rénale… (troubles du rythme ventriculaire) Pancytopénies… « Résistances / Antimoniés » Inde Amphotéricine B (Coût 60 Dollars US) 65 % de résistance / Contre--indications Contre Effets Indésirables Rares cas de réactions anaphylactoïde (Coût (Coût 1500 dollars US) US) « Contre indication » Hypersensibilité connue / Amphotéricine B Dose cumulative de 18 à 24 mg / kg en 6 perfusions. perfusions. IV en 30 à 60 minutes Effets secondaires « rares » Une perfusion / jour / cinq jours consécutifs : 4 mg/kg Une sixième perfusion le 10ème jour chez l’enfant et le sujet ImmunoImmunocompétent Immuno--déprimé : jusqu’à 40 mg/kg (répartis sur 10 à 20 jours consécutifs) Immuno Insuffisance Rénale Cardiovasculaires Allergies… Cytopénies Bronchospasmes, œdème pulmonaire… Intérêt : Pays économiquement fort Fièvre Frissons Insufisance Rénale Forte Néphrotoxicité Hypokaliémie Anémie THERAPEUTIQUES Miltéfosine :Alkylphospholipide (Coût 150 Dollars US) Ambisome : « Efficacité et Tolérance » hypersensibilité / Amphotéricine B insuffisance rénale Toxicité Formulations lipidiques de l’Amphotéricine B 0,5 à 1,5 mg/kg/jour : perfusions IV Lentes (sérum glucosé, en 2 à 6 heures) Environ 3 semaines au minimum THERAPEUTIQUES Antibiotique polygénique « 1ère intention en zone de Résistance / Antimoniés » Fungizone* « Stibio Stibio--toxicité », plus tardive / « Posologie excessive »… Arrêt IMPAVIDO* : voie orale 100 mg/jour pour poids > 25 kg 50 mg/jour pour poids < 25 kg 4 semaines Tératogénicité « Toxicité digestive » Longue demidemi-vie et faible indice thérapeutique. « Résistance en Monothérapie »… Europe,, France… Europe SITUATIONS A PRIVILEGIER POUR PREVENIR LA RESISTANCE AUX ANTIANTILEISHMANIENS Etudes Foyer de LV anthroponotique à L. Donovani, à forte utilisation médicamenteuse (Inde, Soudan) LV à L. Infantum des drogués intraveineux Foyers à LV zoonotique à L. Infantum ou traitement intensif de la leishamniose canine / Association de deux médicaments pour prévenir l’apparition de Résistances dans les foyers anthroponotiques… 10 19/10/2010 THERAPEUTIQUES Associations médicamenteuses THERAPEUTIQUES Associations médicamenteuses Avantages recherchés Traitements courts Meilleure efficacité avec moins d’effets secondaires Prévention d’apparition des résistances Quels produits ? AmBisome® + Miltéfosine AmBisome® AmBisome® AmBisome ® + Paromomycine Miltéfosine + Paromomycine Antimoniés + Paromomycine (MSF Hollande) Quels produits ? Action en synergie / addition Complément pharmacocinétique Différence pharmacodynamique ‘demi‘demi-vie) Sécurité, utilisation large possible, coût réaliste,… THERAPEUTIQUES SYNTHESE LV / Infantum. Infantum. « Bassin Méditerranéen » France « Ambisome » THERAPEUTIQUES SYNTHESE LV Donovani Dérivés Antimonies : Pierre Angulaire du traitement, hors zones de Résistance : Inde, Soudan… « En théorie : traitement réservé aux cas de Résistance ou d’Intolérance aux Antimoniés »… Rapport Risque / efficacité Coût / bénéfice Très favorable Amphotéricine B en 1ère intention en « zones de résistance »… Miltefosine : alternative ? (commercialisé en Inde…, Associations Thérapeutiques ?) Indication de 1ère intention THERAPEUTIQUES SYNTHESE LV / VIH CONCLUSIONS Deux Leishmanioses viscérales Bassin Méditerranéen Traitement d’attaque : ambisome Prophylaxie secondaire / récidive Perfusion IV Abelcet : 3 mg/kg/jour pendant 21 jours (Amphotéricine B en complexe lipidique) Inde, Soudan, Ethiopie, Brésil… Coûts thérapeutiques Résistance / LV Anthroponotiques Lutte antianti-vectorielle « LV Infantum » : Peu d’incidence / Santé Publique Co--infection VIH Co Enjeu médical individuel et collectif / « LV Donovani » L. Infantum L. Donovani Moustiquaires imprégnés / Pyréthrinoïdes Vêtements protecteurs Répulsifs (DEET 50 %) Insecticides rémanents / Domicile Recherche / vaccins… 11
