Activer le nerf vague

Université de Montréal
EFFETS NEUROPHYSIOLOGIQUES DE LA STIMULATION DU
NERF VAGUE : IMPLICATION DANS LE TRAITEMENT DE LA
DÉPRESSION RÉSISTANTE ET OPTIMISATION DES
PARAMÈTRES DE STIMULATION
par
Stella Manta
Département de physiologie
Faculté de médecine
Thèse présentée à la Faculté des études supérieures et postdoctorales
en vue de l’obtention du grade de PhD
en Sciences neurologiques
Janvier, 2012
© Stella Manta, 2012

Université de Montréal
Faculté des études supérieures et postdoctorales
Cette thèse intitulée:
EFFETS NEUROPHYSIOLOGIQUES DE LA STIMULATION DU NERF
VAGUE : IMPLICATION DANS LE TRAITEMENT DE LA
DÉPRESSION RÉSISTANTE ET OPTIMISATION DES PARAMÈTRES
DE STIMULATION
Présentée par :
Stella Manta
a été évaluée par un jury composé des personnes suivantes :
Dr Pierre-Paul Rompré, président-rapporteur
Dr Pierre Blier, directeur de recherche
Dr Laurent Descarries, co-directeur
Dr Paul Lespérance, membre du jury
Dr Bruno Giros, examinateur externe
Dr Pierre Rainville, représentant du doyen de la FES

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RÉSUMÉ
La dépression est une pathologie grave qui, malgré de multiples stratégies
thérapeutiques, demeure résistante chez un tiers des patients. Les techniques de stimulation
cérébrale sont devenues une alternative intéressante pour les patients résistants à diverses
pharmacothérapies. La stimulation du nerf vague (SNV) a ainsi fait preuve de son
efficacité en clinique et a récemment été approuvée comme traitement additif pour la
dépression résistante. Cependant, les mécanismes d’action de la SNV en rapport avec la
dépression n’ont été que peu étudiés.
Cette thèse a donc eu comme premier objectif de caractériser l’impact de la SNV
sur les différents systèmes monoaminergiques impliqués dans la pathophysiologie de la
dépression, à savoir la sérotonine (5-HT), la noradrénaline (NA) et la dopamine (DA),
grâce à l’utilisation de techniques électrophysiologiques et de la microdialyse in vivo chez
le rat. Des études précliniques avaient déjà révélé qu’une heure de SNV augmente le taux
de décharge des neurones NA du locus coeruleus, et que 14 jours de stimulation sont
nécessaires pour observer un effet comparable sur les neurones 5-HT. Notre travail a
démontré que la SNV modifie aussi le mode de décharge des neurones NA qui présente
davantage de bouffées, influençant ainsi la libération terminale de NA, qui est
significativement augmentée dans le cortex préfrontal et l’hippocampe après 14 jours.
L’augmentation de la neurotransmission NA s’est également manifestée par une élévation
de l’activation tonique des récepteurs postsynaptiques α2-adrénergiques de l’hippocampe.
Après lésion des neurones NA, nous avons montré que l’effet de la SNV sur les neurones
5-HT était indirect, et médié par le système NA, via l’activation des récepteurs α1-
adrénergiques présents sur les neurones du raphé. Aussi, tel que les antidépresseurs
classiques, la SNV augmente l’activation tonique des hétérorécepteurs pyramidaux 5-

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HT1A, dont on connait le rôle clé dans la réponse thérapeutique aux antidépresseurs. Par
ailleurs, nous avons constaté que malgré une diminution de l’activité électrique des
neurones DA de l’aire tegmentale ventrale, la SNV induit une augmentation de la DA
extracellulaire dans le cortex préfrontal et particulièrement dans le noyau accumbens,
lequel joue un rôle important dans les comportements de récompense et l’hédonie.
Un deuxième objectif a été de caractériser les paramètres optimaux de SNV
agissant sur la dépression, en utilisant comme indicateur le taux de décharge des neurones
5-HT. Des modalités de stimulation moins intenses se sont avérées aussi efficaces que les
stimulations standards pour augmenter l’activité électrique des neurones 5-HT. Ces
nouveaux paramètres de stimulation pourraient s’avérer bénéfiques en clinique, chez des
patients ayant déjà répondu à la SNV. Ils pourraient minimiser les effets secondaires reliés
aux périodes de stimulation et améliorer ainsi la qualité de vie des patients.
Ainsi, ces travaux de thèse ont caractérisé l’influence de la SNV sur les trois
systèmes monoaminergiques, laquelle s’avère en partie distincte de celle des
antidépresseurs classiques tout en contribuant à son efficacité en clinique. D’autre part, les
modalités de stimulation que nous avons définies seraient intéressantes à tester chez des
patients recevant la SNV, car elles devraient contribuer à l’amélioration des bénéfices
cliniques de cette thérapie.
Mots-clés : Dépression, Stimulation du nerf vague, Sérotonine, Noradrénaline, Dopamine,
Paramètres de stimulation, Électrophysiologie, Microdialyse, Rat.

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SUMMARY
Depression is a severe psychiatric disorder, in which a third of patients do not achieve
remission, despite the wide variety of therapeutic strategies that are currently available.
Brain stimulation has emerged as a promising alternative therapy in cases of treatment
resistance. Vagus nerve stimulation (VNS) has shown promise in treating resistant-
depressed patients, and it has been approved as an adjunctive treatment for resistant
depression. However, the mechanism of action by which VNS exerts its antidepressant
effects has remained elusive.
The first goal of this thesis was therefore to characterize the impact of VNS on
monoaminergic systems known to be implicated in the pathophysiology of depression such
as serotonin (5-HT), norepinephrine (NE) and dopamine (DA), by means of
electrophysiologic techniques and microdialysis in the rat brain. Previous research has
indicated that one hour of VNS increased the basal firing activity of locus coeruleus NE
neurons and, secondarily, that of 5-HT neurons, but only after 14 days of stimulation. Our
work demonstrated that VNS also modified the firing pattern of NE neurons towards a
bursting mode of discharge. This mode of firing was shown to lead to enhanced NE release
in the prefrontal cortex and hippocampus after 14 days. Increased NE neurotransmission
was also evidenced by enhanced tonic activation of postsynaptic α2-adrenoceptors in the
hippocampus. Selective lesioning of NE neurons was then used to demonstrate that the
effects of VNS on the 5-HT system were indirect, and mediated by the activation of α1-
adrenoceptors located on the dorsal raphe 5-HT neurons. Similar to classical
antidepressants, VNS also enhanced the tonic activation of pyramidal 5-HT1A
heteroreceptors, which are known to play a key role in the antidepressant response. We
also found that in spite of a diminished firing activity of ventral tegmental area DA