Genetiquedesmaladiec..

Génétique des maladies
cardiaques à risque de mort subite
Dr Philippe Charron
Centre de Référence pour les Maladies cardiaques héréditaires
Département de Cardiologie; Inserm U956; Université Paris VI;
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
DU Cardiologie du Sport
Maladies cardiovasculaires monogéniques
Cardiomyopathies

Cardiomyopathie Hypertrophique
(prévalence 1/500)

Cardiomyopathie Dilatée
Maladies paroi Troubles du rythme
artérielle
et conduction

Maladie de Marfan

(prévalence 1/5.000)
(prévalence 1/5.000)
(prévalence 1/3.000 à 1/1.000)


Cardiomyopathie Restrictive



Associées à Myopathies
(Steinert, Becker, Duchenne…)


Non classifiées
(Non compaction VG…)
Syndrome de Brugada
(prévalence 1/1.000-2.500)
Ehlers Danlos (type
vasculaire)
Amylose, Hémochromatose,
Desminopathie, Idiopathique
Dysplasie ventriculaire droite
arythmogène (prévalence 1/2.000)
Syndrome du QT long

TV catécholergique
(prévalence 1/10.000?)
Valvulopathies


Prolapsus valv. mitral
Bicuspidie aortique

Bloc A-V familial

Fibrillation auriculaire
Syndrome du QT court

Charron P. Concours Medical 2006 & Heart 2006
Epidémiologie de la mort subite
chez le jeune athlète


Athlète < 35 ans
Incidence mort subite:



Sex ratio:


2 à 15%
Sport en cause (étude 1101 MS):


9H/1F
Cause non cardiaque:


1 à 2 / 100.000 / an
Soit RR: 2,5 vs non athletes
Football (30%), Basket (25%), course (15%)
Causes cardiaques:

1ere cause aux USA: CMH
ESC Consensus Statement, EHJ 2005
Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006; Corrado, JAMA 2006
Maron BJ et al. Circulation 2007
Recommandations des institutions
et sociétés savantes

Evaluation cardiovasculaire des jeunes sportifs: proposition de
protocole commun, Société Européenne de Cardiologie (EHJ 2005;26:516)

Recommandations sur la participation au sport de compétition chez
les athlètes avec maladie cardiovasculaire, Société Européenne de
Cardiologie (EHJ 2005;26:1422)

Recommandations sur la pratique de sport récréationnel chez les
jeunes patients avec maladie génétique cardiovasculaire , Société
Américaine de Cardiologie (Circulation 2004;109:2807)

Recommandations sur l’évaluation des sportifs de plus de 35 ans,
Société Américaine de Cardiologie (Circulation 2001;103:327)
Recommandations après évaluation
Maladie
CMH
Recommandations
Pas de sport de compétition
(ou type IA si faible risque rythmique)
CMD
Pas de sport de compétition
(ou type IA, IB si faible risque rythmique)
DVDA
Pas de sport de compétition
Recommandations sur la participation au sport de compétition , ESC (EHJ
2005;26:1422)
Plan

Aspects génétiques des Cardiomyopathies


Les gènes
Les enseignements de la génétique

Dépistage chez le sportif: le bilan cardiologique

Dépistage chez le sportif: le bilan génétique
Définition des Cardiomyopathies
“Maladies du muscle cardiaque de cause inconnue” WHO 1980
“Maladies du myocarde associés à une dysfonction cardiaque” WHO 1996
“Groupe hétérogène de maladies du myocarde ...... qui sont fréquemment d’origine génétique”
AHA 2006
Cardiomyopathie Cardiomyopathie Cardiomyopathie Cardiomyopathie
Hypertrophique
Dilatée
Restrictive
Ventriculaire
Droite
Arythmogène
Et “Non
classifiées”
Fibroélastose,
Non compaction
VG, ….
Cardiomyopathie Hypertrophique








Prévalence : 1/500
Mortalité : 1-2% par an (mort subite, insuf. cardiaque)
Origine génétique : > 90% des cas (fam/spo)
Contexte familial : 55%
Transmission: autosomique dominante
Les gènes : >13 gènes du sarcomère, dont 2
principaux: protéine C cardiaque (MYBPC3) et
chaîne lourde  myosine (MYH7)
Mutations : > 500, aucune ne prédomine (mutations
privées), faux sens, tronquantes
Rendement des analyses génétiques chez un cas
index : 50-70 % environ
Maron BJ. JAMA 2002;287:1308
Marian & Roberts JMCC 2001;33:655
Charron & Komajda. Expert Rev Mol Diagn 2006;6:65
Cardiomyopathie Dilatée
 Prévalence : 36/100.000
 Mortalité : 40% à 5 ans (insuf. cardiaque)
 Formes familiales : 20-35%
 Transmission: variable mais le + svt AD
 Origine génétique : >25 % des cas
 Les gènes : > 15 gènes de divers systèmes:
cytosquelette (ex: dystrophine), sarcomère (ex: chaîne lourde 
myosine); mb nucléaire (ex:lamines A/C); bande Z (MLP);
canal ionique (SCN5A)…
 Mutations : nombreuses, aucune ne prédomine (mutations
privées)
 Rendement des analyses génétiques dans une
famille de CMD :
~ 20 %, si CMD commune
~ 50%, si CMD + BAV (+/- myopathie)
Seidman Cell 2001
Fatkin Physiol Rev 2002
Cardiomyopathie Ventriculaire Droite Arythmogène





Prévalence : ~1/5.000
Origine génétique : 50-90%
Formes familiales : 30-50% des cas
Transmision: autosomique dominante (AR pour formes
syndromique type maladie de Naxos)
Gènes : desmosomes surtout (plakophiline-2;
desmoplakine; plakoglobine; desmogléine 2,
desmocolline-2); récept. Ryanodine (RyR2); TGF3
Basso et al, Lancet 2009 ; Sen-Shwodry et al, Annu Rev Med 2010

Travail du réseau français (N = 135 cas index),
rendement génétique: 46%





Plakophiline-2 (PKP2), mutations: 31%
Desmogléine-2 (DSCG2), mutations: 10%
Desmoplakine (DSP), mutations: 4,5%
Desmocolline-2, mutations: 1,5%
Plakoglobine (JUP), 0%
Fressart et al., 2010, in press
Quels enseignements de la génétique ?
Mode autosomique dominant le plus souvent
La transmission de la maladie
revisitée par la génétique moléculaire
No mutation
No mutation
?
: mutation
: mutation
?
Autosomique dominant
(50% risque pour fratrie/descendance)
Héritabilité ? Transmission ?
→ mutation de novo
(50% risque /enfants mais 0% / fratrie)
La transmission AD de la maladie
revisitée par la génétique moléculaire
No mutation
?
: mutation
: mutation
?
Autosomique dominant
(50% risque pour fratrie/descendance)
Héritabilité ? Transmission ?
→ Pénétrance incomplète
Distribution des gènes et des mutations dans la population française
N= 197 cas index indépendants atteints de CMH
N = 172 formes familiales
N = 25 formes sporadiques
Mutation identifiée
chez 109 cas index (63%)
Mutation identifiée
chez 15 cas index (60%)
(MYBPC3 et MYH7: 82%)
(MYBPC3 et MYH7: 80%)
Richard et al. Circulation 2003;107:2227
L’histoire naturelle revisitée par la génétique moléculaire
Age de début : pénétrance liée à l’âge
Effet de l’âge sur l’hypertrophie
Penetrance (%)
N = 90 porteurs de mutation (10 familles)
100
80
60
Healthy
HCM
40
20
0
10-29 y.
30-49 y.
≥ 50 y.
Charron et al. Circulation 1997
Niimura et al. NEJM 1998
Expressivité variable et génétique
Variabilité d’expression
inter et intra familiale
Une famille de CMH (mutation
Arg719Trp du gène MYH7) :



deux morts subites (14 et 18 a.)
deux transplantations card. (55
et 57 a.)
un porteur sain (65 ans)
Explications possibles ?
 le gène
 la mutation
 l’âge et le sexe
 seconde mutation
 gènes modificateurs
 facteurs
environnementaux :


sport
agents infectieux
Pronostic de la CMH en fonction du gène
Troponin T
Cardiac C protein
Bêta myosin heavy chain
Watkins H et al. NEJM 1995;332:1058
Il existe des corrélations phénotype-génotype dans la CMH
Relations phénotype-génotype dans la CMD
CMD liées au gène LMNA (Lamines A/C)


Chromosome 1q21-q23, transmission: AD
Phénotype:

CMD + Bloc AV / BSA +/- Myopathie (Emery-Dreifuss,
dystrophie des ceintures)

Expérience du laboratoire Inserm U621 (66 cas index):

Histoire naturelle de patients avec CMD
(12 mutation LMNA vs 93)
Fatkin et al., N Engl J Med , 1999
Bonne et al., Nature Genetics, 1999
Mutation retrouvée (n=3) si phénotype particuliers seulement
Sébillon J Med Genet 2003

Surmortalité vs CMD « commune »


Survie cumulée à 45 ans: 45% vs 89%
Taylor JACC 2003
Surmortalité par T du R Ventr. (car MS malgré PM)
Van Berlo J Mol Med 2005 ; Meune NEJM 2006
→ Discussion précoce d’un défibrillateur ++
Taylor JACC 2003
Evaluation du sportif et
dépistage des cardiomyopathies
Jeune sportif avec compétition envisagée
Examen clinique, histoire personnelle et familiale, ECG 12 dérivations
Normal
Eligible pour la compétition
Anormal
Bilan complémentaire
CAT selon bilan
Consensus Statement, European Society of Cardiology, EHJ 2005;26:516
Evaluation du sportif
(1) Examen clinique

Symptômes :



Examen clinique :



Dyspnée (effort, post prandial), palpitations, dlr thoraciques,
Syncope (évocateur lors effort ou décours) ++ ( DVDA, CMH, CMD)
Souffle systolique ++ (bord G sternum, mésosyst, fluctuant, et ↑ lors effort, Valsalva,
et post ES  CMH)
NB Insuffisance cardiaque: absent en règle chez un sujet asyptomatique
Histoire familiale :


Cardiomyopathie avérée chez un apparenté
Notion de mort subite prématurée (< 50 ans), de greffe, de défibrillateur
Evaluation du sportif / Tracé ECG



HVG électrique (Sokolow, Cornell)
Ondes T négatives (latéral, inférieur, antérieur)
Onde Q de pseudonécrose (signe précoce chez le jeune, > 3 mm ou > 1/3R, > 40 ms)
 Suspecter une Cardiomyopathie Hypertrophique
Evaluation du sportif / Tracé ECG




Durée QRS > 110 ms en précordiales droites (V1 V2 V3)
Onde epsilon (positive en fin de QRS)
Anomalie repolarisation (T < 0) en précordiales droites (V2 V3; sauf BBDt)
Dispersion durée QRS (V1 versus V6):  > 25 ms
 Suspecter une Dysplasie Ventriculaire droite arythmogène
Evaluation du sportif
(3) Echocardiographie
→ Cardiomyopathie
Hypertrophique
Echocardiographie
Critère diagnostique de CMH :
vd
Coeur
normal
vg
ao
og
- épaisseur de paroi > 15 mm (spo)
ou > 13 mm (fam) chez l’adulte
(enfant: selon âge et SC, Henry et al.)
- asymétrie: SIV/PP > 1,3
septum
septum
vd
vg
CMH
od og
Evaluation du sportif / Echographie
Coeur
normal
Cardiomyopathie
Dilatée
- FE VG < 45 %
- Diam VG > 55 mm
(adulte)
(selon âge et SC, Henry et al.)
Evaluation du sportif / Echographie




Anomalie segmentaire (dilatation, akinésie, dyskinésie) du VD
Dilatation globale VD et/ou FE VD basse (Tapse, Fract. rac. surface)
Trabéculations importantes pointe VD, bande modératrice
Possible atteinte VG associée
 Dysplasie Ventriculaire Droite Arythmogène
(3)






Autres examens cardiologiques
à titre diagnostique
Recherche de potentiels tardifs
Holter ECG
Epreuve d’effort
Echographie avec Imagerie Doppler
Tissulaire (DTI) (vélocités abaissées)
Angioscintigraphie VD
Imagerie par résonance magnétique (IRM)
DTI pulsé et distinction CMH/coeur d’athlète
Vinereanu et al. AJC 2001;88:53
CMH si pic Sa (moyennée 4 sites) < 9 cm/s; Se 87% et Sp 97%
ou CMH si pic Ea (moyennée 4 sites) < 9 cm/s; Se 73% et Sp 97%
Diagnostic différentiel chez le sportif
CMH débutante ou Cœur d’athlète ?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
HVG physiologique
Septum < 15-16 mm
HVG homogène
Diamètre VG > 55 mm
Fonction diastolique normale (et DTI)
OG normale
Régression HVG si arrêt sport
Absence de symptômes
Pas d’atcd familial CMH ou mort subite
ECG, VO2 max, holter ECG normaux
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Zone grise
CMH
Septum > 15 mm
HVG asymétrique
Diamètre VG < 45 mm
Fonction diastolique anormale (et DTI)
OG dilatée
Persistance HVG si arrêt sport
Symptômes présents
Atcd familial de CMH ou mort subite
ECG, VO2 max, holter ECG anormaux
Le problème des formes débutantes de
cardiomyopathies, et du diagnostic différentiel avec
un Coeur d’athlète
Coeur
d’athlète
Cardiomyopathie
- CMD ? (problème si Diam TD VG 56-63 mm)
- CMH ? (problème si Ep TD VG 13-16 mm)
- DVDA ? (problème si ESV retard G)
(4)
Le test génétique
Maladies monogéniques cardiaques :
quelques points communs

Gènes nombreux (hétérogénéité génétique)
Mutations variables “faux sens”, épissage, tronquantes…

Transmission: le plus svt autosomique dominante (risque transmission:

Parfois: de novo
50% pour chaque enfant)
 Pénétrance (% porteurs de mutation qui exprime le phénotype cardiaque):
liée à l’âge, parfois incomplète

Expression cardiaque: variable (âge de début, importance symptômes et pronostic sont
variables d’une famille à l’autre, et d’un individu à l’autre)
Symptômes ou complications
Expression cardiaque (ECG, Echo) mais a
Mutation
10 ans
20
30
40
50 ans
Stratégie et Impact du diagnostic génétique
(1) mutation identifiée dans la famille
Si Mutation identifiée dans la famille (chez le cas index)
Test génétique chez
l’apparenté « sain »
Pas de
mutation
Présence
d’une
mutation
- Poursuite activité sportive ++
- Pas de suivi médical spécifique
- Pas de risque de transmission à la desendance
Stop Sport ++
Suivi médical
(Echo, ECG…)
Surveillance descendance
Dépistage précoce
de l’expression
cardiaque
Mise en place
traitement
(IEC si CMD a)
(discussion Def si CMH)
Prévention
Décès cardiaque
Diagnostic d’une forme débutante

A., 17 ans, lycéen et footballeur (compétition)

Pas de symptômes, Echo SIV 13 mm, OG dilatée
Famille avec CMH:





Morts subite chez un oncle (46 ans) et un grand oncle (39 ans)
Mère: arythmie, AVC, pace maker, défibrillateur
Mutation dans la famille: gène MYL2 (D166V) (sa mère…)
Test génétique: mutation présente chez l’adolescent


Confirmation de la CMH débutante,
Prise en charge cardiologique; et restrictions sportives (football
interdit)
Limites du test génétique
dans la situation n°1 ?

Suppose la mutation identifiée chez le propositus
dans la famille

Par contre,


rapidité du résultat chez l’apparenté (qlq jours ou
semaines)
parfaite fiabilité du résultat chez l’apparenté
Stratégie et Impact du diagnostic génétique
(2) mutation /pathologie inconnue dans la famille

Prélèvement sanguin
 chez le sportif avec anomalies cardiaques suspectes
NB toute la famille = inutile dans un premier temps

Analyse successive des gènes répertoriés (exons et jonctions intron-exons) les
plus prévalents (ex MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, MYL2 dans la CMH) par une
technique de détection de mutation (SSCP, DHPLC, séquençage direct)

Puis, si variant génétique trouvé, analyse par séquençage, et test d’une
population contrôle…pour confirmer la nature pathologique du variant
génétique (= mutation causale)
Le cas de M. B., 19 ans, antillais









Footballer (L2)
Asymptomatique, PA 135 / 85 mmHg
ECG systématique : HVG électrique
Echo : SIV 14 mm, PP 12 mm, DTDVG 46 mm
Pas de contexte familial de CMH ni de décès précoce
Déconditionnement: SIV 13 mm
Test génétique : → mutation du gène MYBPC3
Affirmation de la CMH
Arrêt de son activité de compétition
Limites des tests génétiques dans la
situation n°2 ?

Le DÉLAI DE RÉPONSE (3 à 6 mois)

N’a de valeur que positif (si mutation trouvée) :
SI ABSENCE DE MUTATION TROUVÉE :
NE PERMET PAS DE CONCLURE +++
Explications :




Gène impliqué non recherché car trop rare
Gène impliqué non connu (reste à identifier)
Sensibilité de la technique moléculaire (80 à 95%)
Autre maladie rare non reconnue
Le test génétique en cardiologie
la procédure en pratique


Prise en compte des dimensions à la fois médicale,
psychologique, socio-professionnelle et médicolégale du test génétique
Equipe pluridiscplinaire composée du cardiologue,
du généticien clinicien (+/- psychologue, pédopsychiatre,
assistante sociale…)
Charron et al. J Med Genet, 2002;39:741-746
Aspects médico-légaux du test génétique prédictif
Décret n° 2000-570 du 23 juin 2000
Conditions de prescription et communication des résultats
« Le consentement…doit être libre et éclairé par une information préalable...
et donné par écrit »
« Chez une personne asymptomatique…la prescription …ne peut avoir lieu
que dans le cadre d ’une consultation médicale individuelle…effectuée par
un médecin oeuvrant au sein d ’une équipe pluridisciplinaire rassemblant
des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe doit…être déclarée
au ministre chargé de la santé »
« Le médecin consulté délivre une attestation… (qui) est remise au praticien
agrée réalisant l ’examen »
« le compte rendu d ’analyse…signé par un praticien responsable agréé…doit
être adressé exclusivement au praticien prescripteur des examens
génétiques »
« Le médecin prescripteur ne doit communiquer les résultats de l ’examen…
qu’à la personne concernée…(et) dans le cadre d ’une consultation
médicale individuelle »
Les principes généraux du test génétique
 Information éclairée préalable (avant même d’avoir réalisé tout prélèvement
sanguin, et par une équipe habilité pour le test prédictif)
 Autonomie (décision qui revient in fine au consultant lui-même)
 Recueil par écrit du consentement (et attestation de recueil par le
médecin)
Liberté (respect du droit de savoir, et du droit de ne pas savoir)
 Analyse moléculaire dans un laboratoire habilité
 Résultat donné à la personne concernée, en consultation individuelle
 Confidentialité (respect du secret médical vis-à-vis des tiers: notamment sa famille,

l’employeur, les compagnies d’assurance)
D’après les recommandations de la Société Française de Génétique Humaine (www.sfgh.net)
Conclusions (1)




Le dépistage des Cardiomyopathies représente un objectif majeur du
médecin du sport, du fait de la fréquence de ces maladies, leur gravité
potentielle, et du diagnostic différentiel avec le cœur d’athlète.
L’examen clinique et l’ECG, associé au contexte familial (cardiomyopathie,
mort subite prématurée), permettent de suspecter une pathologie cardiaque
dans la très grande majorité des cas
Il est alors nécessaire de compléter le bilan cardiaque, et l’échographie
(conventionnelle et avec DTI) occupe ici une place de choix
En cas de doute persistant:
 organiser une enquête cardiologique chez les apparentés du premier
degré (parents et fratrie)
 Discuter la réalisation d’une étude génétique
Conclusions (2)

Des avancées majeures ont en effet été accomplies dans la génétique
moléculaire des Cardiomyopathies, et le diagnostic moléculaire peut
maintenant se discuter en pratique clinique dans certaines situations

Le test génétique peut améliorer la prise en charge du sportif avec anomalies
cardiologiques suspectes (test diagnostique/prédictif)

Les limites sont encore techniques liées à l’hétérogénéité génétique (délai
d’identification de la mutation chez le cas index au sein de la famille)

De plus, les enjeux médicaux, légaux et psychologiques sont parfois
complexes. En pratique: organiser une consultation avec un
cardiologue/généticien référent (retracer l’histoire familiale, expliquer au sportif les enjeux du test
génétique, cerner les gènes à analyser, recueillir le consentement, respect des contraintes médico-légales, adresser
le prélèvement sanguin au laboratoire référent)
Plan « Maladies rares » du Ministère de la Santé
Désignation de Centres de référence (2005-2010)
et de Centres de Compétence (désignation en 2008)
www.cardiogen.aphp.fr
Coordonnateur du Centre: Ph. Charron
Réseau inter CHU, AP-HP
CHU Pitié-Salpêtrière (R. Frank, M. Komajda)
 CHU Lariboisière ( I. Denjoy, A. Leenhardt)
 CHU A. Paré (O. Dubourg)
 CHU HEGP (JY. Le Heuzey, M. Desnos)
 CHU R. Debré (JM. Lupoglazoff)
 CHU Necker (D. Bonnet, D. Sidi)
Classification des sports
26th Bethesda conference,
JACC 1994;24:845-899.
Composante
Dynamique faible (A)
Dynamique moyenne
(B)
Dynamique forte (C)
Isométrique faible (I)
billard, bowling, cricket,
curling, golf, tir
base-ball, tennis de table,
tennis en double, volley-ball
badminton, ski de fond
classique, hockey sur gazon,
course d’orientation, marche,
squash, course de fond,
football, tennis (simple)
Isométrique moyenne
(II)
tir a l’arc, course automobile,
plongeon, motocyclisme,
équitation
escrime, saut, patinage
artistique, football américain,
rugby, course de vitesse,
natation synchronisée
baskett-ball, hockey sur
glace, ski de fond (pas du
patineur), course demi fond,
natation, hand-ball
Isométrique forte (III)
luge, bob, gymnastique, judo,
karaté, voile, escalade, ski
nautique, haltérophilie,
planche à voile
body-building, ski de
descente, lutte
boxe, canoë-kayak, cyclisme,
décathlon, aviron, patinage
de vitesse
→ Sport de compétition en présence de CMH (ou de mutation) : aucun
(ou type IA si faible risque rythmique), ESC consensus document (EHJ 2005;26:1422)
→ Sport de loisir en présence de CMH : voir AHA recommendations,
Circulation 2004;109:2807
Les tests génétiques chez le sportif
Quels patients ?


Sélectionner les indications +++
Exemple chez le sportif avec suspicion de CMH :


Si HVG échographique avec paroi 13 à 16 mm (12 à 15 chez la femme)
Et un autre critère mineur parmi :
Asymétrie paroi SIV/PP > 1,3
 Diamètre VG < 50 mm (ou < valeur maxi selon age et SC)
 Fonction diastolique anormale (E<A ou DTI Ea < 14 cm/s anneau mitral)
 Présence de symptômes compatibles avec une CMH
 Persistance anomalies écho après déconditionnement (3 mois)
 ATCD familiaux de CMH ou de mort subite inexpliquée (< 50 ans)
Nb si présence de trois critères mineurs : diagnostic de CMH hautement probable et test génétique pas
forcement utile


Charron P, Dubourg O, Komajda M.
 Prendre avis auprès d’un cardiologue spécialisé