La polypose associée aux mutations bi

COLLECTION
Études &expertises
FRÉQUENCE DES MUTATIONS DÉLÉTÈRES
DU GÈNE MUTYH
PHÉNOTYPE DES PATIENTS
INDICATIONS DES TESTS
STRATÉGIES D’ANALYSE
RECOMMANDATIONS DE PRISE EN CHARGE
APPARENTÉS PORTEURS D’UNE MUTATION
MONO-ALLÉLIQUE : RISQUE DE CANCER
COLORECTAL ET RECOMMANDATIONS
DE PRISE EN CHARGE
La polypose associée
aux mutations bi-alléliques
du gène MUTYH
SOINS ET VIE DES MALADES
Mesure 23
DESTINÉ A L’USAGE DES
PROFESSIONNELS DE SANTÉ
Polypose-Mutation-Mutyh-CVT:4 pages 24/05/11 10:51 Page 1

LA POLYPOSE ASSOCIÉE
AUX MUTATIONS BI-ALLÉLIQUES DU GÈNE MUTYH
2
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Études &expertises
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DU PLAN CANCER 2009-2013.
Mesure 23 : développer des prises en charge spécifiques pour les
personnes atteintes de cancers rares ou porteuses de
prédispositions génétiques ainsi que pour les personnes
âgées, les enfants et les adolescents
Mesure 23 : Action 23.3 : Suivre les personnes à risque génétique
Polypose-Mutation-Mutyh-CVT:4 pages 24/05/11 10:51 Page 2

EXPERTISE MUTYH 3
TABLE DES MATIÈRES
POINTS CLES .................................................................................................. 7
CONTEXTE ..................................................................................................... 9
METHODE ................................................................................................... 10
SYNTHESE DE L’EXPERTISE ........................................................................... 14
FREQUENCE DES MUTATIONS DELETERES DU GENE MUTYH ..................................................... 14
PHENOTYPE DES PATIENTS PORTEURS DE MUTATIONS BI-ALLELIQUES DU GENE MUTYH ....... 15
1. Atteinte colorectale ................................................................................... 15
2. Atteinte du tube digestif supérieur ................................................................. 16
3. Manifestations extradigestives et autres risques tumoraux .................................... 16
INDICATIONS DES TESTS .............................................................................................................. 17
1. Indications des tests chez les patients atteints de polypose adénomateuse
colorectale / polypes adénomateux multiples (cas index) ........................................ 17
2. Indications des tests chez les apparentés de patients avec mutations bi-alléliques du
gène MUTYH ................................................................................................ 18
STRATEGIES D’ANALYSE .............................................................................................................. 19
1. Types et répartition des variants du gène MUTYH ............................................... 19
2. Stratégie d’analyse moléculaire chez les cas index ............................................. 20
3. Stratégie d’analyse moléculaire chez les apparentés ........................................... 20
RECOMMANDATIONS POUR LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS PORTEURS DE
MUTATIONS BI-ALLELIQUES DU GENE MUTYH ........................................................................... 21
1. Prise en charge de la polypose colorectale ........................................................ 21
2. Surveillance gastrique et duodénale ................................................................ 22
3. Surveillance dermatologique ......................................................................... 22
EVALUATION DU RISQUE DE CANCER COLORECTAL CHEZ LES PERSONNES PORTEUSES
D’UNE MUTATION MONO-ALLELIQUE DU GENE MUTYH ET RECOMMANDATIONS DE PRISE
EN CHARGE .................................................................................................................................. 23
1. Risque de cancer colorectal associé aux mutations mono-alléliques du gène MUTYH .... 23
2. Recommandations pour la prise en charge des apparentés au premier degré de
personnes avec polypose associée à MUTYH porteurs d’une des deux mutations
identifiées chez le cas index ............................................................................ 23

EXPERTISE MUTYH 4
RAPPORT D’EXPERTISE ................................................................................ 26
MUTYH ET SYSTEME BER ............................................................................................................. 26
1. Fonction de la protéine MUTYH ..................................................................... 26
2. Le gène MUTYH et ses différentes formes (transcrits et isoformes) .......................... 28
3. Les différents variants du gène MUTYH ............................................................ 28
3.1. Les différentes catégories de variants du gène MUTYH : mutations délétères,
variants non causaux et variants de signification inconnue ............................................... 28
3.2. La nomenclature des variants ...................................................................................... 29
FREQUENCE DES MUTATIONS DELETERES DU GENE MUTYH ..................................................... 30
1. Méthode générale ...................................................................................... 30
2. Fréquence des mutations délétères du gène MUTYH en population générale .............. 30
2.1. Etudes dans les populations « occidentales » .............................................................. 31
2.2. Etudes dans les populations « orientales » .................................................................. 32
3. Fréquence des mutations délétères du gène MUTYH chez les personnes porteuses
d’une polypose colorectale .............................................................................. 32
3.1. Fréquences alléliques ................................................................................................... 33
3.2. Fréquences génotypiques ............................................................................................ 36
4. Fréquence des mutations délétères du gène MUTYH chez les patients atteints d’un
cancer colorectal .......................................................................................... 38
5. Fréquence des mutations délétères du gène MUTYH chez les patients atteints d’un
cancer d’un autre type (non colorectal) .............................................................. 40
6. Conclusion ............................................................................................... 41
PHENOTYPE DES PATIENTS PORTEURS DE MUTATIONS BI-ALLELIQUES DU GENE MUTYH ....... 42
1. Méthode générale ...................................................................................... 42
2. Atteinte colorectale ................................................................................... 43
2.1. Polypose colorectale .................................................................................................... 43
2.2. Cancer colorectal .......................................................................................................... 46
2.3. Corrélation phénotype - génotype pour l’atteinte colorectale .................................... 49
3. Atteinte du tube digestif supérieur ................................................................. 50
3.1. Lésions duodénales. ..................................................................................................... 50
3.2. Lésions gastriques. ....................................................................................................... 51
4. Manifestations extradigestives et autres risques tumoraux .................................... 52
4.1. Manifestations dermatologiques ................................................................................. 52
4.2. Autres manifestations phénotypiques ......................................................................... 53
4.3. Autres risques tumoraux (extradigestifs) ..................................................................... 54
INDICATIONS DES TESTS .............................................................................................................. 55
1. Introduction ............................................................................................. 55
2. Méthode générale ...................................................................................... 55
3. Indications des analyses du gène MUTYH pour les cas index ................................... 56

EXPERTISE MUTYH 5
3.1. Indications d’analyse du gène MUTYH chez les cas index atteints de polypose .......... 56
3.2. Les diagnostics différentiels ......................................................................................... 58
3.3. Intérêt des analyses somatiques dans la définition des indications d’analyse du
gène MUTYH ........................................................................................................................ 60
4. Indications des analyses du gène MUTYH chez les apparentés ................................ 61
4.1. Apparentés au premier degré d’un cas index avec mutations bi-alléliques du
gène MUTYH ........................................................................................................................ 61
4.2. Apparentés au-delà du premier degré d’un cas index avec mutations bi-alléliques
du gène MUTYH ................................................................................................................... 62
4.3. Cas particulier : apparentés des cas index sans mutations bi-alléliques identifiées ... 63
STRATEGIES D’ANALYSE .............................................................................................................. 64
1. Méthode générale ...................................................................................... 64
2. Caractéristiques des variants du gène MUTYH : types et répartition ......................... 64
3. Techniques et stratégies d’analyse ................................................................. 66
3.1. Les différentes techniques et stratégies d’analyse du gène MUTYH ........................... 66
3.2. Taux de détection de mutations selon les techniques et stratégies d’analyse ............ 67
3.3. Stratégies d’analyses recommandées chez les cas index ............................................. 69
3.4. Stratégies d’analyses recommandées chez les apparentés ......................................... 71
4. Compte rendu d’analyse moléculaire .............................................................. 73
4.1. Méthode ....................................................................................................................... 73
4.2. Résultats et interprétation ........................................................................................... 73
4.3. Commentaires .............................................................................................................. 74
RECOMMANDATIONS POUR LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS PORTEURS DE
MUTATIONS BI-ALLELIQUES DU GENE MUTYH ........................................................................... 75
1. Prise en charge de la polypose colorectale ........................................................ 75
1.1. Surveillance colorectale ............................................................................................... 75
1.2. Chirurgie colorectale : indications et modalités ........................................................... 77
2. Surveillance gastrique et duodénale ................................................................ 78
3. Surveillance dermatologique ......................................................................... 79
EVALUATION DU RISQUE DE CANCER COLORECTAL CHEZ LES PERSONNES PORTEUSES
D’UNE MUTATION MONO-ALLELIQUE DU GENE MUTYH ET RECOMMANDATIONS DE PRISE
EN CHARGE .................................................................................................................................. 80
1. Risque de cancer colorectal associé aux mutations mono-alléliques du gène MUTYH .... 80
1.1. Evaluation du risque de cancer colorectal associé aux mutations mono-alléliques
du gène MUTYH (hors contexte familial de polypose associée à MUTYH) ......................... 81
1.2. Evaluation du risque de cancer colorectal associé aux mutations mono-alléliques
du gène MUTYH chez les apparentés au premier degré de patients atteints de
polypose associée à MUTYH ............................................................................................... 86
1.3. Conclusion .................................................................................................................... 88