Physiologie de l`ovaire et du vieillissement ovarien
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La physiologie de la fonction ovarienne Le vieillissement ovarien Annie BENHAÏM Physiologie de la fonction ovarienne L’ovaire est un organe en perpétuel renouvellement Deux zones : - périphérique : le cortex - centrale : la zone médullaire Physiologie de la fonction ovarienne une sécrétion hormonale adéquate de l’hypothalamus et de l’hypophyse • nombre suffisant de follicules contenant des ovocytes de bonne qualité • absence de sécrétion excessive d’androgènes qui risquent de perturber l’ovulation. • la sécrétion d’hormones ovariennes : estradiol et progestérone préparation de l’endomètre pour l’ implantation de l’embryon la sélection la croissance la dominance l’ovulation du follicule trompes perméables rencontre de l’ovocyte et des spermatozoïdes Tous ces différents facteurs peuvent être altérés et peuvent générer seuls ou en association une infertilité féminine. Physiologie de la fonction ovarienne Fonctions ovarienne exocrine Croissance, maturation, Émission du gamète femelle endocrine Synthèse des stéroïdes - différenciation et croissance des follicules - ovulation - lutéinisation OVOGENESE LH puberté Fécondation Physiologie de la fonction ovarienne Ovulation = 0,1% des follicules Follicule préovulatoire FSH LH 15j IGFI, EGF, IL1 A T R E S I E Croissance dépendante des gonadotropines Follicule à antrum Follicule preantral Follicule secondaire GDF9, BMPs 65j Follicule primaire Activine Croissance indépendante des gonadotropines Follicule primordial naissance Facteurs de survie et de développement Physiologie de la fonction ovarienne Ovulation = 0,1% des follicules Follicule préovulatoire FSH LH IGFI, EGF, IL1 E Croissance dépendante des gonadotropines Follicule à antrum P Follicule preantral Follicule secondaire Follicule primaire GDF9, BMPs Activine Croissance indépendante des gonadotropines Follicule primordial naissance Facteurs de survie et de développement Foll. Primaire Foll. Secondaire Foll. Préantral CORTEX OVARIEN Foll. ovulatoire Physiologie de la fonction ovarienne Croissance folliculaire : folliculogénèse Quiescense - la réserve ovarienne - l’initiation de la croissance Croissance folliculaire basale Croissance folliculaire terminale 15 premiers jours du cycle menstruel FOLLICULOGENESE la réserve ovarienne Initiation de la croissance folliculaire Follicules primordiaux Follicules primaires - X des cellules de granulosa - taille de l’ovocyte - durée importante (10 ans) maturation - les follicules commencent à se former au 4ème mois de la grossesse (6 millions à 6 mois) A la naissance : entre 300000 et 400000 follicules primordiaux/ovaire A la ménopause : entre 100 et 1000 Veillissement : follicule primordiaux follicules primaires FOLLICULOGENESE Croissance basale Follicule au repos follicule en croissance Follicule primordial Phénomène régulier follicule primaire et permanent follicule secondaire De la naissance follicule préantral à la ménopause Follicule préovulatoire Follicule à antrum dépend de facteurs paracrines insensible aux variations de gonadotrophines Follicule preantral Enfance Grossesse Phase lutéale Follicule secondaire Follicule primaire faible activité stéroïdogène car faible sensibilité à LH et FSH Follicules primordiaux FOLLICULOGENESE croissance terminale Follicules à antrum follicule ovulatoire Follicule préovulatoire Follicule à antrum classe 5 Follicule secondaire Follicule primaire Follicule primordial FSH LH IGFI, EGF, IL1 Croissance terminale 15j Croissance folliculaire terminale : croissance rapide dépend de FSH/LH forte activité stéroïdogène Physiologie de la fonction ovarienne Fonction endocrine Localisation préférentielle des activités enzymatiques dans les différents types cellulaires du follicule Théorie de la bicellularité 2 cellules-2 gonadotropines 2 cellules, 2 gonadotropines FSH AMPc LH Chol Sang AMPc Prog Chol Preg AROMATASE And THEQUE And GRANULOSA E Fluide folliculaire LH FOLLICULOGENESE Follicules antraux - Hormone anti-müllérienne (AMH) - Estradiol (sécrétion FSH-dépendante) - FSH - CFA (compte follicules antraux) Reflet du nombre de follicules préantraux prêts à se développer au début d’un cycle Follicule préovulatoire Follicule à antrum FSH LH Croissance terminale 15j Follicule preantral Follicule secondaire Follicule primaire AMH Facteurs paracrines Follicule primordial Croissance basale FOLLICULOGENESE Evolution du nombre de follicules avec le temps FOLLICULOGENESE Evolution du nombre de follicules avec le temps 5-7 millions à 5 mois pré-natal 25 000 à 37,5 ans 1- 2 millions à la naissance 10 000 à 40 ans 400 000 à la puberté 500 à la ménopause Vieillissement : baisse du nombre de follicules primordiaux accélération de l’entrée des follicules en croissance accélération de l’entrée en atrésie FOLLICULOGENESE ALTERATION DE LA FOLLICULOGENESE Radiothérapie Effets direct et indirect (formation de radicaux libres) sur l’ADN Une simple dose est plus toxique que des doses fractionnées à partir de 1 Gy : destruction des follicules primordiaux 9 Gy : castrateurs chez l’adulte Effets âge dépendant : >40 ans : 6 Gy, réduction de la fertilité < 40 ans : 20 Gy, insuffisance ovarienne 15 ans : 30 Gy, insuffisance ovarienne Ovaires chez l’enfant plus résistant car moins de follicules en croissance ALTERATION DE LA FOLLICULOGENESE Chimiothérapie Risques faibles Methotrexate 5-Fluorouracil Vincristin Bleomycin Actinomycin D Risques moyens Cisplatin Adriamycin M.Akar and K.Oktay, TRENDS, 2005, 16,8374-380 Risques élevés Cyclophosphamide Chlorambucil Melphelan Busulfan Nitrogen mustard Procarbazine Affectation de la fonction gonadique dépend : - type de médicament - combinaison - dose - âge Follicules en croissance plus sensible que follicule primordiaux ALTERATION DE LA FOLLICULOGENESE C’est le nombre de follicules primordiaux présents lors du traitement qui déterminera le devenir reproductif Plus la patiente est jeune , plus longue sera sa fenêtre reproductive Destruction des follicules en croissance : aménorrhée transitoire Destruction des follicules primordiaux (ex agent alkylant) : IOP <20 ans : 30% aménorrhée dont 17% IOP 28% grossesse >20 ans : 70% aménorrhée dont 90% IOP 5% grossesse Ovaires prébubertaire moins sensibles ALTERATION DE LA FOLLICULOGENESE La Gonadotoxicité est fonction de: Age de la patiente (Réserve ovarienne folliculaire) Classe d’agent , voie d’administration, dose Fréquence des cures Association de drogues TOXICITE DIRECTE SUR LES FOLLICULES OVARIENS TOXICITE SUR LES OVAIRES Certains protocoles ont un risque prévisible > 90 % d’induire une IOP avec un risque élevé de stérilité: agents alkylants à forte dose +++ → Information indispensable +++ → Préservation de la fertilité à discuter Souvent, difficulté d’évaluer le risque d’IOP car la gonadotoxicité survient de manière aléatoire → Récupération de la fonction ovarienne peu prévisible Destruction des follicules en croissance → Aménorrhée temporaire chimioinduite. FONCTION ENDOCRINE Sécrétion d’oestrogènes, progestérone, androgènes à partir de la puberté jusqu’à la ménopause. Destruction des follicules primordiaux → IOP
