Dirigée par : Pr Yao POTCHOO BIODISPONIBILITE BIOEQUIVALENCE Pharmacocinétique MS4 Thème 5 AWIDEYA Briand DAIDE Eyram Rachèle SOMMAIRE : I. GENERALITES-------------------------------------------------------------------2 II. DEFINITIONS---------------------------------------------------------------------2 III. CINETIQUE DU MEDICAMENT---------------------------------------------3 IV. FACTEURS INFLUENCANT--------------------------------------------------5 V. BD ABSOLUE ET BD RELATIVE------- ------------------------------------5 VI. CALCUL DE LA BIODISPONIBILITE---------------------------------------5 VII. APPLICATIONS DE LA BIODISPONIBILITE-----------------------------7 VIII. POURQUOI CONNAITRE LA BIODISPONIBILITE----------------------7 IX. BIODISPONIBILITE ET BIOEQUIVALENCE------------------------------7 CONCLUSION----------------------------------------------------------------------------9 REFERENCES----------------------------------------------------------------------------9 1 I. GENERALITES En général, les médicaments atteignent leur cible par l'intermédiaire de la circulation sanguine. Ceci signifie que les molécules doivent d'abord parvenir qu'au sang. Ceci se produit au niveau de la circulation veineuse. Différents sites d'entrée sont possibles. La substance peut être injectée ou perfusée par voie intraveineuse. Dans ce cas la molécule passe immédiatement dans le sang tandis que dans le cas d'une injection sous-cutanée ou intramusculaire, elle devra d'abord diffuser du site d'injection vers le sang. Dans ces conditions, l'administration par la bouche (per os) beaucoup plus simple sera plus fréquemment employée ; le passage de la substance dans le sang s'effectuant ensuite au niveau de la muqueuse stomacale ou intestinale. Cette voie a pour inconvénient de voir la substance traverser obligatoirement le foie (système porte) avant d'aboutir dans la circulation générale. Il faut se souvenir de ce phénomène pour les substances rapidement métabolisées au niveau du foie ou même inactivées (élimination presystémique, effet de « premier passage »). Par voie rectale une partie au moins des molécules passera également par le système porte avant d'aboutir à la circulation générale, car seules les veines de l'extrémité du rectum aboutissent directement à la veine cave. Le passage par le foie sera évité dans le cas d'une absorption buccale ou sublinguale car le système veineux drainant la muqueuse buccale aboutit directement dans la partie supérieure de la veine cave. Le phénomène sera identique pour une substance inhalée. L’administration d’un médicament par voie i .v. est réservée aux situations où un effet rapide est recherché ou aux médicaments qui ne peuvent pas être administrés par voie extravasculaire car peu ou mal absorbés. L’étape d’absorption existe pour toutes les voies d’administration extravasculaires (voie orale, cutanée, intramusculaire, pulmonaire,…). Elle peut s’accompagner d’une perte en médicament, correspondant à une fraction non absorbée et qui n’atteindra pas la circulation générale. La phase d’absorption peut être limitante et l’étude de ce processus est indispensable et obligatoire pour chaque voie d’administration envisagée. II. DEFINITION La biodisponibilité est définie par la quantité de médicament qui atteint la circulation sanguine après administration extravasculaire et par la vitesse de ce phénomène, qui dépend de la vitesse d’absorption à partir du site d’administration. 2 La fraction biodisponible est exprimée par le facteur F. C’est un pourcentage pouvant varier de 0 à 100%. Le facteur vitesse est apprécié par la concentration maximale (Cmax) atteinte et le délai (Tmax) d’obtention de cette concentration maximale. La biodisponibilité d’un même principe actif peut donc être variable; elle est définie pour une voie d’administration et une formulation pharmaceutique données. III. CINETIQUE APRES BIODISPONIBILITE ADMINISTRATION EXTRAVASCULAIRE ET Après administration d’une dose unique par voie extra-vasculaire, la concentration n’augmente pas instantanément comme dans le cas d’une administration i.v. car le médicament doit franchir des barrières biologiques avant d’arriver à la circulation générale (figure 1). Figure 1: Evolution des concentrations sanguines du médicament après administration extravasculaire L’évolution des concentrations au cours du temps est la résultante de l’entrée du médicament dans l’organisme et de son élimination. A la différence de l’administration i.v. unique, les processus d’absorption et d’élimination coexistent 3 et l’aspect de la courbe variera avec les durées respectives de chacune de ces phases : • • • IV. Phase d’augmentation des concentrations : les concentrations augmentent tant que l’absorption est plus importante que l’élimination Pic de concentration : à un niveau de concentration donné, la vitesse d’élimination est égale à la vitesse d’absorption et la concentration atteint une valeur maximale (Cmax). Phase de décroissance des concentrations : les processus d’absorption et d’élimination coexistent toujours mais la vitesse d’élimination est supérieure à la vitesse d’absorption. FACTEURS INLUENCANT MEDICAMENT LA BIODISPONIBILITE D’UN La biodisponibilité d’un médicament dépend de : La voie d’administration : un même médicament sera absorbé différemment par voie orale, rectale, cutanée… La forme galénique (comprimé, gélule, forme liquide), qui va modifier la cinétique de libération du principe actif et donc sa mise à disposition pour l’absorption. L’absorption presystémique: Plus l’élimination présystémique d’une substance administrée est importante et plus sa biodisponibilité est faible. c’est le cas des prostaglandines (comme la PgF2alpha), qui subissent un effet de premier passage pulmonaire de 90% ; il en est de même pour des substances administrées par voie orale et pour lesquelles la faible biodisponibilité systémique s’explique par un effet de premier passage hépatique et non par un déficit d’absorption. Le propranolol chez le chien en est un exemple. V. BIODISPONIBILITE ABSOLUE ET BIODISPONIBILITE RELATIVE La biodisponibilité absolue est le pourcentage de la dose administrée (de 0 à 100%), qui atteint la circulation générale. Son estimation implique la comparaison de l’exposition après une administration extravasculaire (EV) avec celle qui est obtenue avec une voie intraveineuse (IV) qui sert de référence (car présumée être de 100% ce qui est généralement le cas). 4 La biodisponibilité relative implique la comparaison de 2 formulations (ou de 2 voies d’administration pour la même formulation) sans faire référence à la voie IV. On doit garder à l’esprit que l’interprétation d’une biodisponibilité relative peut être sujette à caution si on ignore l’ordre de grandeur de la biodisponibilité absolue; c’est ainsi que de doubler une biodisponibilité grâce à un nouvel excipient n’a pas le même sens si on passe de 3 à 6% ou de 45 à 90%. Dans le premier cas, les 2 biodisponibilités sont faibles et insatisfaisantes alors que dans le second cas, le galéniste a réellement optimisé la formulation. En résumé, on distingue : La biodisponibilité absolue, correspondant au rapport de la quantité absorbée par une voie d’administration donnée à celle obtenue par voie i.v. (égale à 100%, par définition). La biodisponibilité relative, correspond à la disponibilité du médicament dans une forme expérimentée comparée à celle d’une préparation classique. Elle permet donc de comparer entre elles deux formes du médicament administrées par la même voie (ex. comprimé vs sirop). La comparaison porte alors sur les 3 paramètres : F, Cmax et Tmax. VI. CALCUL DE LA BIODISPONIBILITE La quantité de médicament ayant atteint la circulation générale peut être quantifiée par la surface sous la courbe (SSC), qui représente l’exposition de l’organisme au médicament. 1. Détermination de la surface sous la courbe : La SSC peut être obtenue : Par résolution d’équation : SSC de 0 à l'infini = C0/ke en système monocompartimental i.v. Par analyse graphique, en utilisant la méthode des trapèzes (somme des trapèzes individuels). La SSC est exprimée en unité de concentration x unité de temps, par exemple : h.mg/L FIgure 2 : Calcul de la surface sous la courbe (SSC) par la méthode des trapèzes 5 2. Biodisponibilité absolue : - La biodisponibilité absolue d’un médicament est déterminée par référence à l’administration i.v. de ce même médicament pour laquelle, par définition, la biodisponibilité est totale et immédiate. On l’obtient par la relation : F (%) = [SSCforme étudiée / SSCi.v.] x 100 Eventuellement corrigée du rapport des doses administrées si celles-ci sont différentes : F(%) = [Dose i.v. x SSCforme étudiée / Dose forme étudiée x SSCi.v.] x 100 Figure 3 : Biodisponibilité par voie orale de 3 médicaments 6 3. Biodisponibilité relative - La biodisponibilité relative d’un médicament est déterminée par rapport à une autre forme pharmaceutique administrée par la même voie. L’étude de biodisponibilité relative ou la recherche de bioéquivalence, comprend: La détermination de la fraction absorbée relative (FR), avec : FR(%) = [Dose forme de référence x SSCforme étudiée / Dose forme étudiée x SSC forme de référence] x 100 La comparaison des Cmax et des Tmax de chacune des formes étudiées, pour évaluer la vitesse des processus. VII. POURQUOI CONNAITRE LA BIODISPONIBILITE ? La dose administrée (dose externe) n’est pas forcement égale à la dose qui va réellement agir encore appelée dose interne. Le thérapeute veut connaître l’exposition réelle de son patient qui est liée à la dose interne; la relation entre la dose administrée et la dose interne est donnée par le facteur de biodisponibilité. La mesure de la biodisponibilité est également informative pour les médicaments administrés localement afin d’anticiper la présence ou non d’effet systémiques ou de résidus de médicament pour la médecine vétérinaire VIII. APPLICATIONS DE LA BIODISPONIBILITE - La biodisponibilité absolue sert à calculer le rapport de dose à administrer lors du relais de la voie i.v. par une autre voie d’administration. Par exemple, si la biodisponibilité orale du médicament est de 50%, on devra administrer pour cette voie une dose double de celle de la voie i.v. -. Le but d’une biodisponibilité relative est de comparer, relativement, 2 biodisponibilités en vue par exemple, de choisir la meilleure modalité d’administration (à jeun ou dans la nourriture par exemple). La comparaison des paramètres Cmax et Tmax permet de définir la bioéquivalence des deux formes. IX. BIODISPONIBILITE ET BIOEQUIVALENCE Bien que la biodisponibilité soit utilisée comme un critère de jugement pour démontrer la bioéquivalence de deux formulations (ou de deux voies d’administration), les deux concepts sont différents et ne doivent pas être 7 confondus. Un essai de bioéquivalence a pour objectif d’établir une équivalence thérapeutique entre deux formulations mises à la disposition des prescripteurs en démontrant 3 (statistiquement) que les expositions obtenues avec ces deux formulations sont relativement proches ; le but ultime est de permettre des substitutions entre ces deux formulations comme la substitution d’un médicament princeps par son générique. L’essai de bioéquivalence n’est pas conçu pour documenter les facteurs physiologiques qui sont à l’origine de variation dans la biodisponibilité. Dans un essai de bioéquivalence les sujets doivent être considérés comme des révélateurs biologiques de différences entre les deux formulations. En revanche, dans les essais de biodisponibilité, l’objectif est de documenter les facteurs physiologiques capables de la modifier (âge, genre, prise de nourriture maladie etc.) ou des facteurs pharmaceutiques (excipients, sels, esters etc.) qui sont l’objet de l’investigation. La bioéquivalence est l’absence d’une différence significative de la biodisponibilité d’un principe actif à partir d’une forme pharmaceutique équivalente, administrée à la même dose dans des conditions similaires. Elle correspond à une cinétique plasmatique identique et à une même aire sous la courbe. La bioéquivalence des formes sera un critère essentiel pour la reconnaissance d’un médicament générique. Les essais de bioéquivalence s’appuient sur la comparaison statistique médicament Générique vs Princeps de 2 paramètres d’exposition systémique au médicament : -l’aire sous la courbe (AUC, pour «Area Under the Curve») des concentrations en fonction du temps qui permet d’estimer l’étendue de l’absorption ; -la concentration maximale (Cmax), mesurée au temps (Tmax), permettant d’apprécier la vitesse à laquelle le principe actif se retrouve dans l’organisme. 8 L’écart maximum admissible sur chaque paramètre pour accepter la bioéquivalence de 2 médicaments est de 20%. Ces critères doivent impérativement (obligation réglementaire) être remplis pour la reconnaissance et l’enregistrement d’un médicament générique. Pour conclure à la bioéquivalence entre les deux médicaments, l’intervalle de confiance du ratio des moyenness médicaments Générique/Princeps doit être entièrement compris dans l’intervalle [80% ; 125%]. Cet intervalle de [80 % ; 125 %] a été défini au niveau international en considérant qu’une variation du ratio des moyennes jusqu’à 20 % n’a que peu de conséquences cliniques (efficacité/sécurité). CONCLUSION La biodisponibilité est définie comme étant la vitesse et l’étendue avec lesquelles la substance ou sa fraction active gagne la circulation générale c'est-à-dire parvient jusqu’à la circulation artérielle (aorte). L’estimation d’une biodisponibilité est généralement considérée comme étant simple ; en fait il existe de multiples approches pour déterminer la biodisponibilité et il convient de garder en mémoire leurs conditions d’application. La biodisponibilité est utilisée comme un critère de jugement pour démontrer la bioéquivalence de deux formulations. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES : Atlas de poche de Pharmacologie, 2è édition, Flammarion Médecine-Sciences, Heinz Lùllmann, Klaus Mohr, Albrecht Ziegler 9 La biodisponibilité et son évaluation, P. L. TOUTAIN & A. BOUSQUETMELOU www.pharmaco-médicale.org/biodisponibilité 10
