Hormonologie – Physiopathologie des diabètes 02/04/2015 HUVET Charles L3 CR : INGHILTERRA JEROME Hormonologie-Reproduction Dr. R. Valero 16 pages Physiopathologie des diabètes Plan A. Le diabète sucré I. Définition II. Critères diagnostiques III. Diabète gestationnel IV. Un problème majeur de santé publique V. Classification du diabète sucré B. Diabète type 1 I. Épidémiologie II. Mécanismes physiopathologiques III. Diagnostic C. Diabète type 2 I. Physiopathologie II. Les 2 principales incrétines III. Epidemiologie IV. Diagnostic V. Etiologies D. Autres formes du diabète I. Diabète monogénique II. Les diabètes MODY (maturity onset diabetes of the young) III. Les diabètes mitochondriaux IV. Syndrome de Wolfram V. Les diabètes néo-nataux VI. Autres formes de diabètes A. Le diabète sucré I. Définition Le diabète sucré est un état d'hyperglycémie chronique. II. Critères diagnostiques Quand on fait le diagnostic du diabète ça va engager la vie du patient car il s'agit d'une pathologie chronique qui dure jusqu'à la fin de sa vie. De ce fait, il existe des critères diagnostiques qui doivent être très précis. La méthode de référence pour le diagnostic de diabète est le dosage de la glycémie sur plasma veineux 1/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes par la méthode de glucose-oxydase à jeun. /!\ la mesure de la glycémie au bout du doigt (=glycémie capillaire) n'est pas la méthode de référence /!\ Glycémie à jeun +++ Diabète : (Toujours 2 prélèvements pour confirmer le diagnostic) ≥ 1,26g/l (≥ 7mmol/l) Troubles de la régulation glycémique : Hyperglycémie modérée à jeun Entre 1,1 et 1,26g/l (6,1 - 7mmol/l) Le risque est qu'ils deviennent diabétiques dans les mois ou années qui viennent (problèmes de poids souvent) → objectif : les prendre en charge pour qu'ils reviennent à la normale Normalité < 1,1g/l (6,1mmol/l) élimine le diagnostic de diabète Glycémie quelque soit l'heure + symptômes cliniques : Glycémie 2h après une hyperglycémie provoquée par voie orale (HPO) (75g de glucose) : ≥ 2g/l (≥ 11,1mmol/l) → une glycémie supérieure à 2g/l n'est jamais normale++ ≥ 2g/l (≥ 11,1mmol/l) Intolérance aux glucides : entre 1,4g/l et 2g/l (7,8-11,1mmol/l) Ressemble à l'hyperglycémie modérée à jeun → règles hygiénodiététiques +++ < 1,4g/l (7,8mmol/l) L'hyperglycémie provoquée par voie orale (HPO) est un examen qui se fait à jeun, on fait ingérer aux patients 75g de glucose le matin à jeun et on mesure la glycémie 2h après; c'est le critère diagnostique. La HPO est un examen que l'on fait de moins en moins fréquemment, pour la grossesse essentiellement. Ce tableau est valable pour tout le monde sauf pendant une grossesse 2/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes III. Diabète gestationnel • Définition Tout diabète découvert pendant la grossesse. (Donc ne concerne pas quelqu'un qui était diabétique avant la grossesse). • Nouveau consensus international (2010) pour le diagnostic de diabète gestationnel: Au 1er trimestre: Entre 24 et 28 semaines d'aménorrhée (SA) : on fait une HPO (75g de glucose) → si le diagnostic n'est pas encore fait au début de la grossesse +++ Ceci n'est pas fait de façon systématique dans tous les pays (comme en France par exemple) Il convient de faire : → Une Glycémie à jeun, → ou une surveillance de glycémie post prandiale* - si glycémie a jeun ≥ 1,26 g/l - ou si surveillance de glycémie post prandiale ≥ 2g/l, la patiente était probablement diabétique avant la grossesse (ce n'est pas vraiment diabète gestationnel +++). → Si glycémie à jeun est comprise entre 0,92 et 1,26 g/L on considère que c'est un diabète gestationnel et on s'en occupe jusqu'à la fin de la grossesse. On ne fait pas seulement le test de glycémie à 2h comme pour une HPO classique mais on réalise 3 tests. – Si Glycémie à jeun (AJ) ≥ 0,92 g/l (5,1 mmol/l) OU – Si Glycémie à 1h ≥ 1,8g/l (10 mmol/l) OU – Si Glycémie à 2h ≥ 1,53 g/l (8,5 mmol/l) alors la patiente a un diabète gestationnel Si la patiente a une de ces valeurs supérieure à la normale, c'est un diabète gestationnel. → En France ce n'est fait que chez les femmes "à risque" de faire un diabète gestationnel . IV. Un problème majeur de santé publique La prévalence du diabète dans la population française depuis les années 2000 jusqu'à 2009 ne fait qu'augmenter et on considère qu'actuellement il y a 4,4% de la population française qui est diabétique . • Prévalence: – 2,9 millions de patients diabétiques traités pharmacologiquement: – 2,7 millions de type 2 (92%), +++ donc dans la majorité des cas on est face à un patient diabétique de type 2. – 160 000 type 1 (5,6%), – 70 000 autres types (2,6%). 3/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes → Ces données sont accessibles via les bases de données de la sécurité sociale car lorsque l'on est diabétique on est en ALD, pris en charge à 100% et donc enregistré auprès de la sécurité sociale. – Diabète diagnostiqué et non traité pharmacologiquement, on essaye de leur faire perdre du poids, de leur donner des règles hygieno-diététiques: – 0,6% (entre 18-74 ans) – Diabète non diagnostiqué: – 1% (entre 18-74 ans). Ce qui peut conduire à des complications du diabète. V. Classification du diabète sucré – Diabète de type 1 (5,6%), – Diabète de type 2 (92%), – Diabète gestationnel, – Autres diabètes (2,5%). B. Diabète type 1 I. Épidémiologie – Incidence annuelle en France: 7,8/100 000 chez les moins de 15 ans (Finlande 39 à 47/100 000). c'est un diabète qui touche les sujets jeunes +++. La Finlande est un des pays au monde avec le plus de diabétiques de type 1. Il y a donc des facteurs génétiques et environnementaux. – Sex ratio = 1 – Augmentation de l'incidence – Pic à la puberté – Il existe des formes plus lentes: LADA (latent autoimmun diabetes) vrai type 1 mais survenant ou étant diagnostiqué plus tard (ex: dame 70 ans). – Nombre en France : 160 000. II. Mécanismes physiopathologiques Réaction auto-immune : – Destruction sélective, par un processus auto-immun, des cellules β du pancréas, sécrétrices d'insuline,. L'insuline étant la seule hormone hypoglycémiante de l'organisme, le diabète démarre quand il n'y a plus assez de cellules β. – Il y a clairement une prédisposition génétique: – Jumeaux homozygotes : 30 à 50% de risque que l'autre jumeau développe un diabète de type 1 si le premier est atteint. Deux jumeaux homozygotes ont le même patrimoine génétique. – Si un des parents est diabétique :Mère → risque 2-3%, Père → risque 5-6% que l'enfant développe un diabète de type 1. Il y a donc peu de transmission dans les familles. Ainsi, quand on fait un arbre généalogique, c'est souvent un cas isolé par famille. – Rôle des gènes de classe II du CMH = les gènes à risques: – Si HLA DRβ1 *03/DRβ1*04, – Si HLA DQΒ1 non asp/non asp en position 57. → Si on a ce terrain génétique, on est plus susceptible que la population générale (prédisposition) de faire un 4/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes diabète de type 1 mais beaucoup de sujets avec ce patrimoine génétique ne développeront pas de diabète de type 1 = Prédisposant mais pas suffisant. → On parle de prédisposition multigénique. – Rôle possible de l'environnement : – La lactation : les enfants nourris au lait maternel ont moins de risque de développer un diabète de type 1, mais mécanisme inconnu. – Alimentation : les viandes fumées (exemple en Finlande) car ça dégage des nitrosamines qui sont impliquées dans des réactions auto-immunitaires ; l'introduction du gluten de façon trop précoce dans l'alimentation pourrait être un facteur prédisposant. – Les virus ayant des ressemblances avec les Ag impliqués dans le diabète. Ainsi certain enfant ayant des viroses pourraient déclencher des réactions auto-immunes. – Présence d'auto-anticorps anti-cellules β du pancréas que l'on peut rechercher dans le sang pour faire le diagnostic : → Quand on fait des prélèvements sanguins à des enfant de patients diabétiques de type 1 on s'aperçoit qu'un certain nombre a très tôt dans sa vie des auto-anticorps dans le sang. Ils ont donc des stigmates d'autoimmunité mais ça ne signifie pas qu'ils vont développer un diabète. – Première phase : période de peri-insulite (inflammation autour ilots de Langerhans et des cellules β), – Puis période d'insulite (inflammation des ilots et surtout des cellules β). → Le timing est variable en fonction des personnes. NB : Les Ac sont uniquement les stigmates de l'auto immunité mais ne détruisent pas les cellules β. Ce sont les lymphocytes T qui détruisent les cellules β. – Médiation du diabète par les lymphocytes T (destruction cellulaire) : – Les LT CD4+ et CD8+ sont impliqués dans la réaction immune : il faut que les 2 populations soient actives pour qu'il y ait destruction. – Ont été décrites de nombreuses anomalies qui font que sur un terrain prédisposant le patient va faire ou non un diabète de type 1 : 1) Défaut d'activation des lymphocytes dans le diabète de type 1: Déséquilibre immunitaire qui va privilégier les CD4+ pro-inflammatoires (TH1) au dépens des TH2. 2) Anomalies des populations lymphocytaires régulatrices. 3) Anomalies de l'apoptose lymphocytaire.(=cellules auto-réactives ne rentrent pas en apoptose) 5/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes Au départ, on a 100% cellules β (mais pas tous les individus ont la même quantité de cellules), puis il y a la génétique, l'environnement, un facteur déclenchant qui fait que la réaction auto-immune démarre. – Début de la réaction auto immune : auto-anticorps, peri-insulite, insulite puis destruction des cellules β progressive, – Quand la destruction atteint 80% des cellules bêta, il y a apparition du diabète et des signes cliniques. → La diabète de type I est relativement brutal dans les signes cliniques et la présentation. → La période entre le début de la destruction et l'apparition du diabète est très variable entre les personnes. Chez les sujets à forme lente, elle peut durer plusieurs dizaines d'années. III. Diagnostic • Clinique → Syndrome cardinal +++ : – La glycémie monte car le patient n'a plus assez d'insuline, le glucose passe dans les urines, il y a une polyurie et pour compenser il boit beaucoup = syndrome polyuro-polydipsique (SPUPD), – il y a une altération de l'état général (AEG), – le glucose rentrant mal voire plus du tout dans les cellules, il y a : – une asthénie, – un amaigrissement – et une hyperphagie compensatrice. → Si le diagnostic n'est pas fait à ce niveau et que le diabète évolue sans prise en charge, on peut observer des comas acido-cétosiques. Chaque année il y a de nombreux enfants qui décèdent de coma acido-cétosiques car on a pas fait le diagnostic de diabète de type 1. Donc devant un enfant qui boit et urine beaucoup faire un dosage de la glycémie. • Autres formes: – LADA (latent auto-immune diabètes) : – ce sont des formes auto-immunes latentes qui surviennent plus tard, après l'âge de 30 ans, – présence d'auto-anticorps (= même mécanisme physiopathologique). – La révélation de la maladie est généralement moins brutale que le diabète de type 1 classique 6/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes (processus plus lent), – pas de nécessité d'insulinothérapie au moins pendant 6 mois (contrairement à un diabète de type 1 classique qui est souvent mis instantanément sous insuline). – Diabète de type 1 idiopathique (il y a 2 formes différentes) : 1) absence d'auto-anticorps (≈ 10% des DT1) : ces sujets ont comme un DT1, une forme brutale de décompensation, parfois même une acido-cétose et lorsque vous dosez les anticorps, ils sont négatifs. C'est quand même un DT1, on pense qu'il doit y avoir d'autres anticorps impliqués que l'on ne connait pas actuellement. Comme il n'y a pas de mécanisme immun, il n'y a pas non plus de LT. 2) "Africain" ou "Asiatique" : formes brutales de diabète (syndrome cardinal, acido-cétose), on donne de l'insuline puis il faut baisser les doses jusqu'au moment où les patients n'en ont plus besoin. Ces formes ne présentent pas d'anticorps (apriori). Souvent 10 ans après ces sujets font une rechute. • Biologie: – Hyperglycémie, – Glycosurie, – Cétonémie ou cétonurie ( /!\ signe d'urgence, éviter le coma acido-cétosique) • Étiologie: – Anticorps (diagnostic formel) : – Ac anti-GAD (acide glutamique decarboxylase, présente au niveau des cellules β notamment), – Ac anti-IA2 (tyrosine phosphatase), – Ac anti-insuline : ils n'ont de valeur QUE si les gens n'ont jamais reçu d'insuline exogène. – HLA : DR, DQ (indicatif) ils peuvent être recherchés afin de savoir si le patient présente des susceptibilités. Cette recherche précise le diagnostic. – Test au glucagon (indicatif): – Il se fait à jeun : une injection d'une ampoule de glucagon en intra-veineux direct (IVD). Ce test au glucagon est réalisé car le glucagon fait sécréter de l'insuline. – Dosage de la glycémie, du peptide C à T=0 et T=5min après l'IVD de glucagon permettant de tester la réserve en insuline du patient. – Dans le diabète de type 1 la réserve insulinique est diminuée ou nulle. C. Diabète type 2 (présent chez 92% des sujets) I. Physiopathologie → Prédisposition génétique +++ : – Jumeaux homozygotes (50-90% concordants) → c'est plus fort que dans le DT1. – ATCD familiaux +++ (arbres généalogiques très indicatifs contrairement au DT1) II. Mécanismes physiopathologiques +++ 7/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes → Chez les DT2, il y a majoritairement un terrain de surpoids ou d'obésité (facteurs génétiques et facteurs environnementaux : alimentation, activité...). Ce terrain engendre une insulino-résistance mais il n'est pas suffisant pour engendrer un diabète de type 2. → Pour qu'il y ai un DT2, il faut qu'il y ait de façon associée un déficit insulino-sécrétoire : – Avant d'être diabétiques, les sujets en surpoids, pour compenser la résistance, sécrètent plus d'insuline. – Puis au bout d'un moment le pancréas s'épuise et il y a un déficit insulino-sécrétoire qui provoque le diabète. Il faut donc la présence de ces deux phénomènes pour aboutir au DT2 +++ → Autres anomalies +++ : – Augmentation de la sécrétion de glucagon (hormone hyperglycémiante) dans le DT2 (participant ainsi à l'hyperglycémie du DT2), – Altération de l'effet incrétine +++ : les incrétines sont des hormones digestives, il y en a 2 principales : – GLP1 et GIP. Elles sont produites par l'intestin lors de la prise alimentaire. Elles agissent dans plusieurs organes, y compris le pancréas. Dans le diabète, il y a un défaut de sécrétion de ces incrétines. – Du fait de l'obésité il y a beaucoup de lipides et d'acides gras qui circulent. Au fil du temps, il y a une glucotoxicité et lipotoxicité à cause de l'accumulation dans les cellules β ce qui entraîne leur destruction au fil du temps et par conséquent les DT2 deviennent insulino-dépendant. (/!\ ils ne deviennent pas DT1 ça n'a rien à voir ! Les mécanismes ne sont pas les mêmes). • L'insulino-résistance intervient sur les 3 tissus qui sont sous l'influence de l'insuline : – Insulino-résistance hépatique: le foie est moins capable de capter du glucose circulant et augmente sa production de glucose. – Insulino-résistance musculaire: le muscle est moins capable de récupérer du glucose, moins capable de l'utiliser, ce qui contribue à l'hyperglycémie. – Insulino-résistance du tissu adipeux: il y a une augmentation de la lipolyse, libération d'acides gras dans la circulation, ils entrent en compétition avec le glucose dans le métabolisme énergétique des cellules entraînant une diminution de l'oxydation du glucose. De plus, les acides gras modifient la sensibilité à l'insuline en favorisant l'insulino résistance (aggravant les mécanismes au niveau musculaire, adipeux et hépatique). → l'insulino-résistance dans le DT2 est donc diffuse +++ Graphique: 8/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes Il s'agit d'un patient normal, avec des problèmes de poids. Il y a une résistance à l'insuline qui fait que le sujet va augmenter sa sécrétion d'insuline. – On observe pendant la phase ''d'intolérance au glucose'' que la glycémie reste normale. Ceci s'explique par l'augmentation de la sécrétion d'insuline par le pancréas. – Pendant la phase ''diabète débutant'', le pancréas commence à s'épuiser, l'insuline commence à diminuer et la glycémie commence à augmenter. C'est la où le diabète apparaît. Au fil de la vie, la réserve en cellules β diminue, la glycémie augmente et on doit les traiter avec des comprimés. – Puis dans les phases suivantes, quand il n'y a quasiment plus d'insuline, on est obligé de traiter les patients par insuline : insulino-dépendance. III. Les 2 principales incrétines et l'effet incrétine +++ – – GLP1 (= glucagon like peptide 1) : synthétisé et sécrété par cellule L de l'iléon. GIP (= glucose dépendent insulinotropic polypeptide) : synthétisé et libéré par les cellules K du jéjunum. Dès que l'on mange, très rapidement ces hormones sont libérées par l'intestin car il y a des mécanismes neurorégulateurs via des communications nerveuses entre l'estomac et l'intestin. L'effet incrétine → (démontré de façon expérimentale): 9/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes On a essayé de faire augmenter la glycémie de 2 façons : en apportant du sucre par voie orale ou IV. → Quand vous apportez du glucose par voie orale, il y a une sécrétion d'insuline qui est beaucoup plus importante que lorsque l'on apporte du glucose par voie IV (ceci caractérise l'effet incrétine). Diminution de l'effet incrétine chez les patients diabétiques de type 2 → (démontré de façon expérimentale): – Chez les sujets contrôles, on observe l'effet incrétine. – Chez les DT2, l'effet incrétine est complètement émoussé. Les patients sécrètent un peu d'insuline mais beaucoup moins que le contrôle. → Cet effet est donc altéré chez les DT2. Le système incrétine : 10/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes Les incrétines font quoi? → On va surtout se focaliser sur le GLP1. Quand on en sécrète, au moment de la prise alimentaire, il y a plusieurs effets, qui vont être utilisés en thérapeutique. • Il y a deux effets sur le pancréas: – Le GLP1 augmente la sécrétion d'insuline par les cellules β de façon glucose dépendante. → Si le glucose est normal, il n'y a pas de sécrétion d'insuline mais si le glucose est élevé, il y a une sécrétion d'insuline. Ce mécanisme est intéressant car il ne produit pas d'hypoglycémie. – Le GLP1 agit sur les cellules ɑ du pancréas en faisant diminuer la sécrétion de glucagon, ce qui a pour effet de baisser la production hépatique de glucose. • Le GLP1 ralentit la vidange de l'estomac: le bol alimentaire passe de ce fait doucement et la montée de la glycémie est donc moins forte (car l'absorption intestinale de glucose se fait de façon plus lente). Ce qui explique qu'en thérapeutique les analogue des incrétines peuvent provoquer des nausées et vomissement du fait du ralentissement de la vidange gastrique qui peut entrainer une stase dans l'estomac. • Ce sont des hormones qui agissent sur le cerveau avec un rôle dans l'augmentation de la satiété et dans la diminution de l'appétit = effet coupe-faim des incrétines. IV. Epidémiologie – – – Estimation : 2,7 millions en France (+ les patients qui sont encore méconnus), Le plus souvent après 40 ans (mais possibilité de formes plus précoces avec l'augmentation de l'obésité chez les enfants). Souvent surcharge pondérale ou obésité. V. Diagnostic – Se fait souvent tardivement (après plusieurs mois ou années d'évolution) car pas de présentation brutale, la plupart de temps il est découvert de façon fortuite en faisant une prise de sang. • Clinique: 11/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes – On observe rarement le syndrome cardinal comme dans le DT1, – Infections cutanéo-muqueuses à répétition (car l'hyperglycémie favorise les infections ), – Examens cliniques systématiques +++. • Biologie: – Hyperglycémie (prise de sang). – Généralement il n'y a pas de cétonémie ou de cétonurie dans le DT2, car le pancréas fabrique encore de l'insuline. VI. Etiologies → comment être sur que l'on est face à un diabète de type 2 ? – ATCD familiaux, généralement il y a beaucoup de diabétiques dans la famille. – Les auto-anticorps sont négatifs, cette analyse n'est pas systématique mais est plutôt réalisée en cas de doute, si le patient est plutôt mince, s'il fait un diabète assez jeune. Comme on ne sait pas si c'est un DT1 ou DT2, on fait un dosage des Ac et si c'est négatif ça nous oriente vers le DT2. – Test au glucagon: la réserve insulinique est normale ou élevée . – Au niveau des cellules β, accumulation d'acides gras et de glucose qui entraîne une cytotoxicité. D. AUTRES formes du diabète I. Diabètes monogéniques → Ils sont dus à des anomalies génétiques des cellules β. 12/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes Rappel sur la sécrétion normale d'insuline: Ci-contre une cellule β, le glucose pénètre dans la cellule par le biais de transporteurs (GLUT2), puis la glucokinase(= sensor du glucose dans la cellule β) transforme le glucose en G-6-P, ensuite il y a formation de pyruvate, qui entre dans le cycle de Krebs ce qui va produire de l'ATP. La quantité d'ATP va augmenter dans la cellule β et le rapport ATP/ADP va également augmenter. L'ATP va fermer le canal potassium ATP-dépendant constitué de 2 sous unités SUR et KIR. En fermant ce canal, l'ATP provoque indirectement une dépolarisation de la membrane qui ouvre les canaux Ca2+ voltage dépendants. Le calcium va entrer dans la cellule β, ce qui va déclencher la sécrétion d'insuline. Beaucoup de formes monogéniques de diabète vont avoir un dysfonctionnement de ce mécanisme sécrétoire. II. Les diabètes MODY (maturity onset diabetes of the young) Diabètes de la maturité qui surviennent chez des sujets jeunes. • Physiopathologie: – Mutation génétique pour chaque forme (7 formes actuellement), – Les plus fréquentes : – MODY2 (mutation du gène de la glucokinase), – MODY3 (mutation du gène de l'hepatic nuclear factor 1-alpha, facteur de transcription qui favorise la sécrétion d'insuline) – Les formes de MODY provoquent des défauts de sécrétion d'insuline de la cellule β, responsables du diabète +++ • Caractéristiques: – Transmission autosomique dominante (arbre généalogique) = idem que le DT2. Donc qu'est ce qui va nous orienter sur ces formes là plutôt que sur un DT2 ou un DT1? – Age de début beaucoup plus précoce que diabète de type 2 (≤ 40 ans). – Sujet mince, – Découverte rarement bruyante, – Sévérité variable (à mutation identique), – Insulino-indépendance, il n'en a pas besoin contrairement au DT1. → Différence avec le DT1 : transmission génétique et insulino indépendance. → Différence avec le DT2 : sujet jeune et plutôt mince. NB : On traite les MODYs en aval de l'anomalie génétique, dans la voie de sécrétion de l'insuline. Voilà pourquoi ils sont insulinoindépendants. III. Les diabètes mitochondriaux 13/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes • Physiopathologie : mutation génétique de l'ADN mitochondrial. • Caractéristiques : – Transmission matrilinéaire (hommes atteints mais ne transmettent pas la maladie). – La notion d'hétéroplasmie (mutation d'autres organes ?, dépend du nombre de mutations, car les mitochondries se repartissent au hasard → différents symptômes entre les individus du fait de ce brassage au hasard). – Atteinte progressive multi-tissulaire: les "associations illégitimes". – "les tissus sensibles": surdité précoce, rétinite pigmentaire, myopathie. – Patient plutôt jeunes, minces et associations de signes atypiques au diabète. IV. Syndrome de Wolfram • Physiopathologie: – Mutation gène WFS-1 (wolframine): – Autosomique récessive, – Protéine de la membrane du RE. Si mutée → stress du RE qui va bloquer le cycle cellulaire. – Physiopathologie: – Blocage du cycle cellulaire, – Augmentation de l'apoptose des cellules β. Quand est ce que l'on peut y penser? • Caractéristiques : les patients présentent : – un diabète sucré, – un diabète insipide (problème d'hypophyse), – une atrophie optique (cécité précoce), – une surdité précoce. Définition clinique : association entre un diabète et une atrophie optique avant l'âge de 20 ans. V. Les diabètes néo-nataux • Physiopathologie: – mutation génétique: (en gros : des récepteurs potassiques ATP dépendants, de l'insuline et de la GK) – anomalie de la région 6q24 du chromosome 6, – Gène ABCC8/SUR1,(SUR--> sous unité du canal potassique) – Gène KCNJ11/KIR,(KIR--> sous unité du canal potassique) – Gène de l'insuline, – Gène de la glucokinase Si le gène du récepteur du potassium est muté il n'y a pas de dépolarisation de la membrane et donc pas d'entrée de Ca++ et pas de sécrétion d'insuline. • Caractéristiques: → diabète dès les premiers jours de vie, → formes transitoires ou permanentes. VI. Autres formes de diabètes 14/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes • Diabètes monogéniques : – Anomalies génétiques : – Mutation du gène de l’insuline ou d’un gène jouant un rôle dans la maturation de l’insuline. – Anomalies génétiques de l’action de l’insuline : – Mutation du récepteur à l’insuline, – Mutation dans les voies de signalisation de l’insuline (diabète lipoatrophique). • Diabètes pancréatiques: atteinte du pancréas par différents mécanismes. – Pancréatectomie totale ou partielle (chirurgie), – Pancréatite (alcoolique, inflammation chronique...), – Cancer du pancréas exocrine, – Hémochromatose (maladie génétique: surcharge en fer: se dépose sur cellules β et destruction), – Mucoviscidose, • Diabètes secondaires à une endocrinopathie: (augmentaion de toutes les hormones hyperglycémiantes) – Acromégalie (GH), hypercorticisme(cortisol), Phéochromocytome (catécholamines), Hyperthyroidie, hyperaldosteronisme, Tumeur endocrine pancréatique ou digestive (glucagonome, somastostatinome). → Ces endocrinopathies sécrètent des hormones hyperglycémiantes, donc si il y a un excès, les patients peuvent développer un diabète. Ce diabète peut être guéri en résolvant la cause. • Diabètes iatrogènes : des médicaments peuvent donner du diabète ! – Glucocorticoïdes, – bêta-agonistes, – Certains immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, – Anti-rétroviraux, – Interféron, – Thiazidiques, – Autres médicaments et toxiques. → bien-sur sur un terrain favorable. • Diabète due à des Infections : Rubéole congénitale; Cytomégalovirus … • Formes rares de diabète à mécanisme auto-immun : Auto-anticorps anti-récepteurs à l’insuline... • Autres syndromes génétiques parfois associés à un diabète : Syndrome de Turner; Syndrome de Klinefelter … → la prise du médicament peut être le facteur déclenchant du diabète ou le diabète peut cesser à l'arret du traitement en résumé: 15/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes 16/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes 17/18 Hormonologie – Physiopathologie des diabètes 18/18
