DuprLettreNeurologue2005

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La sclérose latérale amyotrophique: Une maladie d'origine génétique et
environnementale
Article · January 2005
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SpinalCOM View project
Nicolas Dupré
Laval University
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Pierre-François Pradat
Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
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SEE PROFILE
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L
a sclérose latérale amyotrophique (SLA) est caractérisée
par la dégénérescence sélective des neurones moteurs
situés dans le cortex, le tronc cérébral et la moelle épinière.
Le décès survient dans la grande majorité des cas par insuffisance
respiratoire dans un délai moyen de 3 à 5 ans. La prévalence globale
de la maladie est de 4-6/100 000 habitants, avec une variation en
fonction de l’âge et du sexe. Ainsi, dans la tranche d’âge de 60 à
75 ans, la prévalence est de 33/100000 habitants chez les hommes
et de 14/100 000 habitants chez les femmes. L’incidence se situe
globalement de 1 à 3/100 000 personnes/années (10,5/100 000 per-
sonnes/années chez les hommes et 7,4/100 000 personnes/années
chez les femmes entre 55 et 75 ans). Une étude conduite en
France, dans le Limousin, a évalué l’incidence dans cette région
à 3,2/100 000 personnes/années.
La physiopathologie de la SLA comporte encore beaucoup
d’inconnues. Toutefois, des progrès considérables ont pu être réa-
lisés dans la caractérisation des mécanismes intervenant dans la
dégénérescence motoneuronale, comme l’apoptose, le dysfonc-
tionnement mitochondrial, le stress oxydant et l’excitotoxicité. Il
est maintenant généralement reconnu que l’origine de la maladie
est multifactorielle, avec la participation de facteurs à la fois
génétiques et environnementaux.
MISE AU POINT
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 5 - mai 2005 139
1Département des sciences neurologiques, CHA, hôpital Enfant-Jésus,
Québec, Canada.
2Centre de recherche du CHUM, hôpital Notre-Dame, Montréal, Canada.
3Centre de référence national pour la SLA, Fédération des maladies du système
nerveux, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
La sclérose latérale amyotrophique :
une maladie d’origine génétique et environnementale
Amyotrophic lateral sclerosis: a complex disease stemming from the interaction of genetic
and environmental factors
●N. Dupré 1, 2, P.F. Pradat3, J.P. Bouchard 1, G.A. Rouleau2, V. Meininger 3
■La sclérose latérale amyotrophique (SLA) peut être consi-
dérée comme une affection multifactorielle dans laquelle
interviennent à la fois des facteurs environnementaux et
génétiques.
■De nombreuses études ont cherché à isoler des facteurs
environnementaux, d’habitudes de vie et traumatiques, mais
aucun n’a pu être individuellement confirmé. L’interpréta-
tion des études épidémiologiques cas-contrôles reste limi-
tée par leur manque de puissance lié à la relative rareté de la
pathologie.
■Les formes monogéniques de SLA sont maintenant
mieux caractérisées et les gènes responsables sont connus
pour certaines d’entre elles.
■Plusieurs gènes de susceptibilité ont été incriminés dans
les formes sporadiques de SLA, mais aucun d’entre eux n’a
pu être entièrement validé.
Mots-clés : Sclérose latérale amyotrophique – Génétique –
Épidémiologie – Susceptibilité.
POINTS FORTS
POINTS FORTS
In this review, the authors discuss the respective contribution
of various risk factors in amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
The disease is viewed as a complex trait stemming from the
interaction of genetic and environmental factors. Various
environmental factors are discussed such as work-related
exposures (military, for example) and exposures to various
heavy metals. Attention is given to relevant medical or trau-
matic risk factors that have been studied in ALS. The genetic
component of the disease is presented as the contribution of
familial risk, with a review of the various monogenic forms
of ALS and the susceptibility genes that have been studied.
SUMMARY
SUMMARY

MISE AU POINT
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 5 - mai 2005
140
FORMES DU PACIFIQUE OUEST
Il existe trois foyers de haute incidence du complexe SLA/Par-
kinson/démence, situés dans les îles du Pacifique Ouest (île de
Guam, péninsule Kii au Japon et région Ouest de la Nouvelle-
Guinée). De nombreux travaux ont été réalisés pour identifier un
facteur environnemental causal. La principale hypothèse implique
l’exposition au bêta-N-méthylamino-L-alanine (BMMA), acide
aminé excitateur contenu dans les cycades circinalis utilisées dans
l’alimentation comme farine. Plus récemment, certains auteurs
ont suggéré l’intervention d’un phénomène de biomagnification,
c’est-à-dire d’augmentation de la concentration d’un contaminant
le long de la chaîne alimentaire. En effet, de fortes concentrations
de BMMA ont été mises en évidence dans des tissus de chauves-
souris, animaux qui ingèrent la cycade circinalis et qui sont
consommés par les populations indigènes (1). Le lien avec le
complexe SLA/Parkinson/démence demeure toutefois spéculatif.
Par ailleurs, il a été suggéré que le développement des formes
endémiques de SLA nécessitait la présence d’un terrain génétique
prédisposant.
Il est important de souligner que les formes du Pacifique Ouest se
distinguent sur le plan anatomopathologique par l’accumulation
dans les neurones de neurofilaments constitués de protéine tau,
comme c’est le cas dans la maladie d’Alzheimer. Ces anomalies
permettent d’intégrer le complexe SLA/Parkinson/démence dans
le groupe des taupathies, et donc dans un cadre différent de celui
de la SLA classique. Toutefois, l’étude des formes endémiques
de SLA demeure un modèle privilégié pour la compréhension des
interactions gènes/environnement pouvant jouer un rôle dans le
déclenchement d’une dégénérescence motoneuronale.
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX
DANS LA SLA SPORADIQUE
Le rôle de l’exposition à des métaux lourds a été suggéré par
plusieurs études dont les résultats restent controversés.
Une étude prospective récente réalisée aux États-Unis a montré
un risque accru de SLA chez les militaires.
Un grand nombre de facteurs environnementaux ont été étudiés dans
l’optique de déterminer leur implication éventuelle dans la SLA
sporadique. Il est important de garder en mémoire que ces études
sont limitées sur le plan méthodologique par un manque de puis-
sance lié à la relative rareté de la SLA. Il en découle que l’absence
de démonstration d’un lien statistique pour un facteur donné ne
permet pas d’éliminer son rôle causal dans la maladie. D’autre
part, l’existence de biais méthodologiques potentiels dans de
nombreuses études épidémiologiques publiées explique que les
résultats soient souvent controversés. Ainsi, certaines études ont
suggéré une association avec le fait d’occuper un emploi ou de
vivre en milieu rural, sans que cette association puisse être
étayée par d’autres travaux. D’autres études épidémiologiques
ont évoqué le rôle possible de l’exposition à des radiations ou
encore à des solvants ou à d’autres substances chimiques.
Il existe une littérature abondante sur le rôle putatif de l’exposi-
tion à des métaux lourds. Le rôle du plomb a fait l’objet d’une
attention particulière, compte tenu de son effet toxique bien docu-
menté sur les neurones moteurs. L’effet sélectif de cette neuro-
toxine pour les motoneurones pourrait être lié à son transport
axonal rétrograde depuis les muscles jusqu’aux cellules de la corne
antérieure. L’empoisonnement au plomb peut parfois donner lieu
à un syndrome clinique semblable à la SLA qui a pour particula-
rité de s’améliorer avec les agents chélateurs. Certaines études ont
relevé une augmentation de risque chez des travailleurs pratiquant
le métier de soudeur, ainsi exposés à des vapeurs de plomb. Les
résultats des études épidémiologiques restent toutefois globale-
ment contradictoires. Une seule étude cas-contrôles de petite
taille a démontré des niveaux plus élevés de plombémie chez des
patients souffrant de SLA. D’autre part, le lien avec l’élévation
des niveaux de plomb dans le liquide céphalorachidien (LCR),
évoqué par certaines études, n’a pas été confirmé. Des niveaux
élevés de plomb dans la moelle épinière ont été rapportés, mais
ils pourraient uniquement traduire l’accumulation secondaire de
ce métal dans les tissus malades.
Les données concernant le rôle d’autres métaux dans la survenue
de la SLA sont également controversées. Une cohorte de 5182 rési-
dents du Reggio Emilia (Italie), accidentellement exposés au
sélénium, présent dans les conduites d’eau potable, a fait l’objet
d’un suivi sur une période de 9 ans, au cours de laquelle 4 sujets
ont présenté un diagnostic de SLA. Cette incidence pourrait sug-
gérer une faible association avec cet élément, mais cette relation
n’a pas été retrouvée dans une étude cas-témoins. Les données de
la littérature sont également contradictoires concernant le rôle
d’une exposition au manganèse, à l’aluminium ou encore au
mercure. D’autre part, il n’a pas été mis en évidence de relation
entre la SLA et les taux de fer dans le sang, le muscle, le LCR ou
encore la moelle épinière.
FACTEURS TRAUMATIQUES
Plusieurs études ont rapporté des cas de SLA survenus à la suite
d’une électrocution (2), mais il s’agit de cas souvent anecdotiques
qui demandent à être confirmés sur le plan épidémiologique.
Enfin, les travaux scientifiques apportent peu de poids en général
à l’hypothèse que des facteurs traumatiques physiques puissent
contribuer à la SLA. Cependant, des données récentes font part
d’un risque accru chez les joueurs de soccer (football américain).
Cette incidence pourrait être liée à des traumatismes fréquents,
mais également à d’autres facteurs comme l’exercice physique
intense, les habitudes diététiques ou encore la consommation
d’agents pharmacologiques dopants (3).
HABITUDES DE VIE
Il a été suggéré que des niveaux élevés d’exercice physique contri-
buaient à l’apparition de la SLA en soumettant au stress oxydant des
motoneurones déjà vulnérables, mais les études épidémiologiques

La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 5 - mai 2005 141
sont peu concluantes. Par ailleurs, une récente étude prospective
réalisée selon une méthodologie rigoureuse montrait un risque
accru de SLA chez les militaires, indépendamment du fait que
ceux-ci aient pu participer à la guerre du Golfe (4). Plusieurs
maladies neurodégénératives sont influencées par le tabagisme,
dont la maladie de Parkinson, laquelle est moins fréquente chez
les fumeurs que chez les non-fumeurs. Dans une large étude pros-
pective avec cohorte, il était signalé une légère augmentation du
risque de SLA chez les fumeuses, alors qu’aucune différence
significative n’était observée chez les fumeurs (5).
FACTEURS GÉNÉTIQUES
Évaluation du risque familial dans la SLA
La seule étude fiable concernant l’héritabilité de la SLA est la
British Motor Neuron Twin Study. En identifiant des jumeaux de
patients atteints de SLA, cette étude a montré un indice d’hérita-
bilité significatif (entre 0,38 et 0,85), ce qui est en faveur de la
contribution de facteurs génétiques dans la SLA. Entre 5 et 10 %
des cas de SLA diagnostiqués en clinique ont une composante
familiale, ce qui comprend des formes monogéniques comme des
formes liées à la présence de gènes de susceptibilité. Environ
20 % de ces formes familiales sont causées par des mutations du
gène de la superoxyde dismutase Cu-Zn (SOD1).
Formes monogéniques de SLA
Certaines formes familiales de SLA ne peuvent être distinguées
cliniquement des formes se présentant sans hérédité apparente.
Il existe plusieurs formes monogéniques de SLA (tableau). Les
caractéristiques de ces formes s’éloignent parfois de celles de la
SLA classique telles qu’elles ont été définies par les critères de
l’Escorial (www.wfnals.org/guidelines). La forme monogénique
ALS2 apparaît tôt, évolue lentement et se présente comme une
paraparésie spastique héréditaire. Également précoce, la forme
ALS4 est d’évolution lente et sans atteinte bulbaire. Il existe des
anomalies pathologiques à la fois de la corne antérieure et des
cordons postérieurs de la moelle épinière. La forme ALS8 présente
certains éléments atypiques de la SLA, comme le tremblement
postural. La forme ALS-FTD se caractérise par une démence
fronto-temporale associée à une atteinte du neurone moteur péri-
phérique. Les formes ALS1,ALS3,ALS5, ALS6 et ALS7 se rap-
prochent davantage, sur le plan phénotypique, du tableau classique
de la SLA. La forme ALS1, mieux étudiée que les autres formes
monogéniques, possède toutefois des caractéristiques propres qui
la distinguent des formes sans hérédité apparente. L’âge de début
est en moyenne plus précoce (42 ans), l’atteinte initiale est géné-
ralement localisée aux membres inférieurs et l’évolution est habi-
tuellement plus lente.
Gènes de susceptibilité dans la SLA
Plusieurs gènes de susceptibilité ou modificateurs de l’expression
clinique de la maladie ont été incriminés.
Le gène Leukemia inhibitory factor (LIF), un facteur de survie
des motoneurones en milieu de culture et in vivo, a fait l’objet d’une
étude auprès de 104 patients SLA et de 338 sujets contrôles (6).
Chez 4 patients et aucun des sujets contrôles, une mutation a été
identifiée, suggérant ainsi un rôle du LIF dans la susceptibilité à la
SLA. Le gène Ciliary neurotrophic factor (CNTF) a été étudié dans
la forme familiale monogénique liée à une mutation du gène SOD1
(7). Un début précoce et une évolution rapide chez un membre de la
famille étaient associés à la présence d’une mutation homozygote
sur le gène CNTF, suggérant qu’il pourrait s’agir d’un gène modi-
ficateur du phénotype clinique. Ce gène ne semble pas jouer un rôle
important dans la survenue de la maladie, puisque aucune mutation
du gène CNTF n’a été identifiée chez des patients souffrant d’une
forme sporadique ou familiale non liée au gène SOD1. Des délétions
dans le gène Neurofilament subunit tail (NF-H) ont été identifiées
chez 4 des 530 patients souffrant de SLA, mais étaient également
retrouvées chez 2 des 379 sujets contrôles (8). Par ailleurs, les
études portant sur le rôle de l’allèle apo E4 de l’apolipoprotéine E
dans le risque de développer la SLA, l’âge de début des symptômes
et la vitesse de progression de la maladie se sont révélées discor-
dantes. En ce qui concerne le gène Survival motor neuron (SMN),
sept études ont été réalisées, qui s’accordent sur le fait qu’on ne
retrouve pas de mutation ou de délétion de SMN1 (copie télomérique
du gène SMN impliquée dans l’amyotrophie spinale infantile) dans
la SLA. En revanche, il a été montré une association significative
entre la SLA et un nombre anormal de copies SMN1. Enfin, le gène
Vasoactive endothelial growth factor (VEGF) a été testé récemment
chez plus de 1 900 patients SLA suédois, belges et britanniques
(9). Un risque de SLA 1,8 fois plus élevé a été observé chez des
patients porteurs d’haplotypes spécifiques. Cette association reste
toutefois à confirmer par d’autres études.
MODÈLES ANIMAUX
Les modèles animaux sont des outils précieux pour comprendre
la pathophysiologie des maladies du motoneurone et également
pour explorer le rôle des facteurs de susceptibilité génétique. Des
Forme Transmission Chromosome Gène
ALS1 AD, AR 21q SOD1
ALS2* AR 2q33 Alsin
ALS3 AD 8q21 ?
ALS4* AD 9q34 Senataxin
ALS5 AR 15q24-q21 ?
ALS6 AD 16q12 ?
ALS7 AD 20ptel ?
ALS8* AD 20q13.33 VAPB
ALS-FTD* AD 9q21-q22 ?
AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ;
*: formes présentant des éléments phénotypiques très différents du tableau “classique” de SLA.
Tableau. Loci et gènes publiés pour les formes monogéniques de SLA.

MISE AU POINT
La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 5 - mai 2005
142
travaux réalisés chez les souris transgéniques exprimant une forme
mutée de SOD1 responsable de formes familiales de SLA humaine
suggèrent que l’expression de la maladie est dépendante de la
souche et donc du fond génétique. Ainsi, les souris de type FVB/N
porteuses de la mutation mG86R au gène SOD1 commencent à
développer des signes de maladie du neurone moteur vers l’âge
de 100 jours en moyenne. Lorsque ces souris sont croisées avec
des souris de type C57BI6/129Sv, les signes d’atteinte du neurone
moteur sont retardés, apparaissant après un délai de 143 jours à
plus de deux ans (10).
CONCLUSION
La SLA peut être considérée comme une maladie neurodégéné-
rative complexe causée par des facteurs à la fois génétiques et
environnementaux. Les études épidémiologiques qui ont tenté
d’individualiser un facteur environnemental particulier sont toute-
fois décevantes et controversées. De même, si un nombre impor-
tant de gènes de susceptibilité a été évalué, aucun d’entre eux n’a
pu être validé au point de devenir incontestable, comme c’est le cas
de l’interaction entre l’allèle apo E4 et la maladie d’Alzheimer.
Dans l’avenir, de nouvelles études rigoureuses et possédant une
puissance suffisante seront nécessaires pour identifier les facteurs
génétiques et environnementaux en cause. La possibilité que la
maladie soit liée à une combinatoire de facteurs multiples, dont
l’effet individuel est faible, souligne l’importance des difficultés
méthodologiques. Sur le plan fondamental, l’analyse de modèles
animaux permettra également de progresser dans la compréhen-
sion des interactions entre des gènes différents et aussi entre des
gènes et des facteurs environnementaux. ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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and neurodegenerative disease among the Chamorro people of Guam. Proc Natl
Acad Sci (USA) 2003;100:13380-3.
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Neurosurg Psychiatry 2001;71:265-7.
3. Piazza O, Siren AL, Ehrenreich H. Soccer, neurotrauma and amyotrophic lateral
sclerosis: is there a connection? Curr Med Res Opin 2004;20:505-8.
4. Weisskopf MG, O’Reilly E, McCullough ML et al. Prospective study of military
service and risk of amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2004;62:A267.
5. Weisskopf MG, McCullough ML, Calle EE et al. Prospective study of cigarette
smoking and amyotrophic lateral sclerosis. Am J Epidemiol 2004;160:26-33.
6. Giess R, Beck M, Goetz R et al. Potential role of LIF as a modifier gene in the
pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2000;54:1003-5.
7. Giess R, Holtmann B, Braga M et al. Early onset of severe familial amyotrophic
lateral sclerosis with a SOD1 mutation: potential impact of CNTF as a candidate
modifier gene. Am J Hum Genet 2002;70:1277-86.
8. Al-Chalabi A, Andersen PM, Nilsson P et al. Deletions of the heavy neurofilament
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9. Lambrechts D, Storkebaum E, Morimoto M et al. VEGF is a modifier of amyo-
trophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against
ischemic death. Nat Genet 2003;34:383-94.
10. Kunst CB, Messer L, Gordon J et al. Genetic mapping of a mouse modifier
gene that can prevent ALS onset. Genomics 2000;70:181-9.
I. Une étude prospective récente a montré :
a. une association entre le niveau de plombémie et le risque
de SLA
b. une association entre le fait d’occuper un emploi militaire
et le risque de SLA
c. une association entre l’exposition à des radiations et le
risque de SLA
d. une association entre l’exercice physique intense et le risque
de SLA
e. une association entre le tabagisme et le risque de SLA chez
les hommes
II. Pour ce qui a trait à la composante héréditaire de
la SLA :
a. entre 5 et 10 % des formes de SLA diagnostiquées en clinique
sont causées par des mutations au gène de la SOD1
b. la forme ALS2, causée par des mutations au gène alsin, pré-
sente un tableau de SLA classique
c. la forme ALS1 est causée par des mutations au gène SOD1 et
peut avoir une hérédité autosomique dominante ou récessive
d. comme c’est le cas dans la maladie d’Alzheimer, l’allèle E4 de
l’apolipoprotéine E a été montré de façon concluante comme
diminuant l’âge d’apparition des premiers symptômes de la SLA
AUTO-ÉVALUATION
AUTO-ÉVALUATION
Résultats : 1 : b ; II : c.
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