See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/288860552 La sclérose latérale amyotrophique: Une maladie d'origine génétique et environnementale Article · January 2005 CITATIONS READS 3 996 4 authors, including: Nicolas Dupré Pierre-François Pradat Laval University Assistance Publique – Hôpitaux de Paris 215 PUBLICATIONS 5,298 CITATIONS 266 PUBLICATIONS 8,436 CITATIONS SEE PROFILE Vincent Meininger hopital des Peupliers 403 PUBLICATIONS 19,527 CITATIONS SEE PROFILE Some of the authors of this publication are also working on these related projects: Genetics of familial and sporadic Parkinson's disease View project SpinalCOM View project All content following this page was uploaded by Pierre-François Pradat on 06 January 2016. The user has requested enhancement of the downloaded file. SEE PROFILE M I S E A U P O I N T La sclérose latérale amyotrophique : une maladie d’origine génétique et environnementale Amyotrophic lateral sclerosis: a complex disease stemming from the interaction of genetic and environmental factors ● N. Dupré 1, 2, P.F. Pradat 3, J.P. Bouchard 1, G.A. Rouleau 2, V. Meininger 3 P O I N T S P O I N T S F O R T S F O R T S ■ La sclérose latérale amyotrophique (SLA) peut être considérée comme une affection multifactorielle dans laquelle interviennent à la fois des facteurs environnementaux et génétiques. ■ De nombreuses études ont cherché à isoler des facteurs environnementaux, d’habitudes de vie et traumatiques, mais aucun n’a pu être individuellement confirmé. L’interprétation des études épidémiologiques cas-contrôles reste limitée par leur manque de puissance lié à la relative rareté de la pathologie. ■ Les formes monogéniques de SLA sont maintenant mieux caractérisées et les gènes responsables sont connus pour certaines d’entre elles. ■ Plusieurs gènes de susceptibilité ont été incriminés dans les formes sporadiques de SLA, mais aucun d’entre eux n’a pu être entièrement validé. Mots-clés : Sclérose latérale amyotrophique – Génétique – Épidémiologie – Susceptibilité. Département des sciences neurologiques, CHA, hôpital Enfant-Jésus, Québec, Canada. Centre de recherche du CHUM, hôpital Notre-Dame, Montréal, Canada. 3 Centre de référence national pour la SLA, Fédération des maladies du système nerveux, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris. 1 2 La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 5 - mai 2005 SUMMARY SUMMARY In this review, the authors discuss the respective contribution of various risk factors in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The disease is viewed as a complex trait stemming from the interaction of genetic and environmental factors. Various environmental factors are discussed such as work-related exposures (military, for example) and exposures to various heavy metals. Attention is given to relevant medical or traumatic risk factors that have been studied in ALS. The genetic component of the disease is presented as the contribution of familial risk, with a review of the various monogenic forms of ALS and the susceptibility genes that have been studied. a sclérose latérale amyotrophique (SLA) est caractérisée par la dégénérescence sélective des neurones moteurs situés dans le cortex, le tronc cérébral et la moelle épinière. Le décès survient dans la grande majorité des cas par insuffisance respiratoire dans un délai moyen de 3 à 5 ans. La prévalence globale de la maladie est de 4-6/100 000 habitants, avec une variation en fonction de l’âge et du sexe. Ainsi, dans la tranche d’âge de 60 à 75 ans, la prévalence est de 33/100 000 habitants chez les hommes et de 14/100 000 habitants chez les femmes. L’incidence se situe globalement de 1 à 3/100 000 personnes/années (10,5/100 000 personnes/années chez les hommes et 7,4/100 000 personnes/années chez les femmes entre 55 et 75 ans). Une étude conduite en France, dans le Limousin, a évalué l’incidence dans cette région à 3,2/100 000 personnes/années. La physiopathologie de la SLA comporte encore beaucoup d’inconnues. Toutefois, des progrès considérables ont pu être réalisés dans la caractérisation des mécanismes intervenant dans la dégénérescence motoneuronale, comme l’apoptose, le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydant et l’excitotoxicité. Il est maintenant généralement reconnu que l’origine de la maladie est multifactorielle, avec la participation de facteurs à la fois génétiques et environnementaux. L 139 M I S E A FORMES DU PACIFIQUE OUEST Il existe trois foyers de haute incidence du complexe SLA/Parkinson/démence, situés dans les îles du Pacifique Ouest (île de Guam, péninsule Kii au Japon et région Ouest de la NouvelleGuinée). De nombreux travaux ont été réalisés pour identifier un facteur environnemental causal. La principale hypothèse implique l’exposition au bêta-N-méthylamino-L-alanine (BMMA), acide aminé excitateur contenu dans les cycades circinalis utilisées dans l’alimentation comme farine. Plus récemment, certains auteurs ont suggéré l’intervention d’un phénomène de biomagnification, c’est-à-dire d’augmentation de la concentration d’un contaminant le long de la chaîne alimentaire. En effet, de fortes concentrations de BMMA ont été mises en évidence dans des tissus de chauvessouris, animaux qui ingèrent la cycade circinalis et qui sont consommés par les populations indigènes (1). Le lien avec le complexe SLA/Parkinson/démence demeure toutefois spéculatif. Par ailleurs, il a été suggéré que le développement des formes endémiques de SLA nécessitait la présence d’un terrain génétique prédisposant. Il est important de souligner que les formes du Pacifique Ouest se distinguent sur le plan anatomopathologique par l’accumulation dans les neurones de neurofilaments constitués de protéine tau, comme c’est le cas dans la maladie d’Alzheimer. Ces anomalies permettent d’intégrer le complexe SLA/Parkinson/démence dans le groupe des taupathies, et donc dans un cadre différent de celui de la SLA classique. Toutefois, l’étude des formes endémiques de SLA demeure un modèle privilégié pour la compréhension des interactions gènes/environnement pouvant jouer un rôle dans le déclenchement d’une dégénérescence motoneuronale. FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX DANS LA SLA SPORADIQUE Le rôle de l’exposition à des métaux lourds a été suggéré par plusieurs études dont les résultats restent controversés. Une étude prospective récente réalisée aux États-Unis a montré un risque accru de SLA chez les militaires. Un grand nombre de facteurs environnementaux ont été étudiés dans l’optique de déterminer leur implication éventuelle dans la SLA sporadique. Il est important de garder en mémoire que ces études sont limitées sur le plan méthodologique par un manque de puissance lié à la relative rareté de la SLA. Il en découle que l’absence de démonstration d’un lien statistique pour un facteur donné ne permet pas d’éliminer son rôle causal dans la maladie. D’autre part, l’existence de biais méthodologiques potentiels dans de nombreuses études épidémiologiques publiées explique que les résultats soient souvent controversés. Ainsi, certaines études ont suggéré une association avec le fait d’occuper un emploi ou de vivre en milieu rural, sans que cette association puisse être étayée par d’autres travaux. D’autres études épidémiologiques ont évoqué le rôle possible de l’exposition à des radiations ou encore à des solvants ou à d’autres substances chimiques. 140 U P O I N T Il existe une littérature abondante sur le rôle putatif de l’exposition à des métaux lourds. Le rôle du plomb a fait l’objet d’une attention particulière, compte tenu de son effet toxique bien documenté sur les neurones moteurs. L’effet sélectif de cette neurotoxine pour les motoneurones pourrait être lié à son transport axonal rétrograde depuis les muscles jusqu’aux cellules de la corne antérieure. L’empoisonnement au plomb peut parfois donner lieu à un syndrome clinique semblable à la SLA qui a pour particularité de s’améliorer avec les agents chélateurs. Certaines études ont relevé une augmentation de risque chez des travailleurs pratiquant le métier de soudeur, ainsi exposés à des vapeurs de plomb. Les résultats des études épidémiologiques restent toutefois globalement contradictoires. Une seule étude cas-contrôles de petite taille a démontré des niveaux plus élevés de plombémie chez des patients souffrant de SLA. D’autre part, le lien avec l’élévation des niveaux de plomb dans le liquide céphalorachidien (LCR), évoqué par certaines études, n’a pas été confirmé. Des niveaux élevés de plomb dans la moelle épinière ont été rapportés, mais ils pourraient uniquement traduire l’accumulation secondaire de ce métal dans les tissus malades. Les données concernant le rôle d’autres métaux dans la survenue de la SLA sont également controversées. Une cohorte de 5 182 résidents du Reggio Emilia (Italie), accidentellement exposés au sélénium, présent dans les conduites d’eau potable, a fait l’objet d’un suivi sur une période de 9 ans, au cours de laquelle 4 sujets ont présenté un diagnostic de SLA. Cette incidence pourrait suggérer une faible association avec cet élément, mais cette relation n’a pas été retrouvée dans une étude cas-témoins. Les données de la littérature sont également contradictoires concernant le rôle d’une exposition au manganèse, à l’aluminium ou encore au mercure. D’autre part, il n’a pas été mis en évidence de relation entre la SLA et les taux de fer dans le sang, le muscle, le LCR ou encore la moelle épinière. FACTEURS TRAUMATIQUES Plusieurs études ont rapporté des cas de SLA survenus à la suite d’une électrocution (2), mais il s’agit de cas souvent anecdotiques qui demandent à être confirmés sur le plan épidémiologique. Enfin, les travaux scientifiques apportent peu de poids en général à l’hypothèse que des facteurs traumatiques physiques puissent contribuer à la SLA. Cependant, des données récentes font part d’un risque accru chez les joueurs de soccer (football américain). Cette incidence pourrait être liée à des traumatismes fréquents, mais également à d’autres facteurs comme l’exercice physique intense, les habitudes diététiques ou encore la consommation d’agents pharmacologiques dopants (3). HABITUDES DE VIE Il a été suggéré que des niveaux élevés d’exercice physique contribuaient à l’apparition de la SLA en soumettant au stress oxydant des motoneurones déjà vulnérables, mais les études épidémiologiques La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 5 - mai 2005 sont peu concluantes. Par ailleurs, une récente étude prospective réalisée selon une méthodologie rigoureuse montrait un risque accru de SLA chez les militaires, indépendamment du fait que ceux-ci aient pu participer à la guerre du Golfe (4). Plusieurs maladies neurodégénératives sont influencées par le tabagisme, dont la maladie de Parkinson, laquelle est moins fréquente chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Dans une large étude prospective avec cohorte, il était signalé une légère augmentation du risque de SLA chez les fumeuses, alors qu’aucune différence significative n’était observée chez les fumeurs (5). certains éléments atypiques de la SLA, comme le tremblement postural. La forme ALS-FTD se caractérise par une démence fronto-temporale associée à une atteinte du neurone moteur périphérique. Les formes ALS1, ALS3, ALS5, ALS6 et ALS7 se rapprochent davantage, sur le plan phénotypique, du tableau classique de la SLA. La forme ALS1, mieux étudiée que les autres formes monogéniques, possède toutefois des caractéristiques propres qui la distinguent des formes sans hérédité apparente. L’âge de début est en moyenne plus précoce (42 ans), l’atteinte initiale est généralement localisée aux membres inférieurs et l’évolution est habituellement plus lente. FACTEURS GÉNÉTIQUES Évaluation du risque familial dans la SLA Gènes de susceptibilité dans la SLA La seule étude fiable concernant l’héritabilité de la SLA est la British Motor Neuron Twin Study. En identifiant des jumeaux de patients atteints de SLA, cette étude a montré un indice d’héritabilité significatif (entre 0,38 et 0,85), ce qui est en faveur de la contribution de facteurs génétiques dans la SLA. Entre 5 et 10 % des cas de SLA diagnostiqués en clinique ont une composante familiale, ce qui comprend des formes monogéniques comme des formes liées à la présence de gènes de susceptibilité. Environ 20 % de ces formes familiales sont causées par des mutations du gène de la superoxyde dismutase Cu-Zn (SOD1). Formes monogéniques de SLA Certaines formes familiales de SLA ne peuvent être distinguées cliniquement des formes se présentant sans hérédité apparente. Il existe plusieurs formes monogéniques de SLA (tableau). Les caractéristiques de ces formes s’éloignent parfois de celles de la SLA classique telles qu’elles ont été définies par les critères de l’Escorial (www.wfnals.org/guidelines). La forme monogénique ALS2 apparaît tôt, évolue lentement et se présente comme une paraparésie spastique héréditaire. Également précoce, la forme ALS4 est d’évolution lente et sans atteinte bulbaire. Il existe des anomalies pathologiques à la fois de la corne antérieure et des cordons postérieurs de la moelle épinière. La forme ALS8 présente Tableau. Loci et gènes publiés pour les formes monogéniques de SLA. Forme ALS1 ALS2* ALS3 ALS4* ALS5 ALS6 ALS7 ALS8* ALS-FTD* Transmission AD, AR AR AD AD AR AD AD AD AD Chromosome 21q 2q33 8q21 9q34 15q24-q21 16q12 20ptel 20q13.33 9q21-q22 AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; * : formes présentant des éléments phénotypiques très différents du tableau “classique” de SLA. La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 5 - mai 2005 Gène SOD1 Alsin ? Senataxin ? ? ? VAPB ? Plusieurs gènes de susceptibilité ou modificateurs de l’expression clinique de la maladie ont été incriminés. Le gène Leukemia inhibitory factor (LIF), un facteur de survie des motoneurones en milieu de culture et in vivo, a fait l’objet d’une étude auprès de 104 patients SLA et de 338 sujets contrôles (6). Chez 4 patients et aucun des sujets contrôles, une mutation a été identifiée, suggérant ainsi un rôle du LIF dans la susceptibilité à la SLA. Le gène Ciliary neurotrophic factor (CNTF) a été étudié dans la forme familiale monogénique liée à une mutation du gène SOD1 (7). Un début précoce et une évolution rapide chez un membre de la famille étaient associés à la présence d’une mutation homozygote sur le gène CNTF, suggérant qu’il pourrait s’agir d’un gène modificateur du phénotype clinique. Ce gène ne semble pas jouer un rôle important dans la survenue de la maladie, puisque aucune mutation du gène CNTF n’a été identifiée chez des patients souffrant d’une forme sporadique ou familiale non liée au gène SOD1. Des délétions dans le gène Neurofilament subunit tail (NF-H) ont été identifiées chez 4 des 530 patients souffrant de SLA, mais étaient également retrouvées chez 2 des 379 sujets contrôles (8). Par ailleurs, les études portant sur le rôle de l’allèle apo E4 de l’apolipoprotéine E dans le risque de développer la SLA, l’âge de début des symptômes et la vitesse de progression de la maladie se sont révélées discordantes. En ce qui concerne le gène Survival motor neuron (SMN), sept études ont été réalisées, qui s’accordent sur le fait qu’on ne retrouve pas de mutation ou de délétion de SMN1 (copie télomérique du gène SMN impliquée dans l’amyotrophie spinale infantile) dans la SLA. En revanche, il a été montré une association significative entre la SLA et un nombre anormal de copies SMN1. Enfin, le gène Vasoactive endothelial growth factor (VEGF) a été testé récemment chez plus de 1 900 patients SLA suédois, belges et britanniques (9). Un risque de SLA 1,8 fois plus élevé a été observé chez des patients porteurs d’haplotypes spécifiques. Cette association reste toutefois à confirmer par d’autres études. MODÈLES ANIMAUX Les modèles animaux sont des outils précieux pour comprendre la pathophysiologie des maladies du motoneurone et également pour explorer le rôle des facteurs de susceptibilité génétique. Des 141 M I S E A U travaux réalisés chez les souris transgéniques exprimant une forme mutée de SOD1 responsable de formes familiales de SLA humaine suggèrent que l’expression de la maladie est dépendante de la souche et donc du fond génétique. Ainsi, les souris de type FVB/N porteuses de la mutation mG86R au gène SOD1 commencent à développer des signes de maladie du neurone moteur vers l’âge de 100 jours en moyenne. Lorsque ces souris sont croisées avec des souris de type C57BI6/129Sv, les signes d’atteinte du neurone moteur sont retardés, apparaissant après un délai de 143 jours à plus de deux ans (10). R T T O O - É É V V I. Une étude prospective récente a montré : a. une association entre le niveau de plombémie et le risque de SLA b. une association entre le fait d’occuper un emploi militaire et le risque de SLA c. une association entre l’exposition à des radiations et le risque de SLA d. une association entre l’exercice physique intense et le risque de SLA e. une association entre le tabagisme et le risque de SLA chez les hommes I N T É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Cox PA, Banack SA, Murch SJ. Biomagnification of cyanobacterial neurotoxins and neurodegenerative disease among the Chamorro people of Guam. Proc Natl Acad Sci (USA) 2003;100:13380-3. 2. Jafari H, Couratier P, Camu W. Motor neuron disease after electric injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71:265-7. 3. Piazza O, Siren AL, Ehrenreich H. Soccer, neurotrauma and amyotrophic lateral sclerosis: is there a connection? Curr Med Res Opin 2004;20:505-8. 4. Weisskopf MG, O’Reilly E, McCullough ML et al. Prospective study of military service and risk of amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2004;62:A267. 5. Weisskopf MG, McCullough ML, Calle EE et al. Prospective study of cigarette smoking and amyotrophic lateral sclerosis. Am J Epidemiol 2004;160:26-33. 6. Giess R, Beck M, Goetz R et al. Potential role of LIF as a modifier gene in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2000;54:1003-5. 7. Giess R, Holtmann B, Braga M et al. Early onset of severe familial amyotrophic lateral sclerosis with a SOD1 mutation: potential impact of CNTF as a candidate modifier gene. Am J Hum Genet 2002;70:1277-86. 8. Al-Chalabi A, Andersen PM, Nilsson P et al. Deletions of the heavy neurofilament subunit tail in amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1999;8:157-64. 9. Lambrechts D, Storkebaum E, Morimoto M et al. VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death. Nat Genet 2003;34:383-94. 10. Kunst CB, Messer L, Gordon J et al. Genetic mapping of a mouse modifier gene that can prevent ALS onset. Genomics 2000;70:181-9. La SLA peut être considérée comme une maladie neurodégénérative complexe causée par des facteurs à la fois génétiques et environnementaux. Les études épidémiologiques qui ont tenté d’individualiser un facteur environnemental particulier sont toutefois décevantes et controversées. De même, si un nombre important de gènes de susceptibilité a été évalué, aucun d’entre eux n’a pu être validé au point de devenir incontestable, comme c’est le cas de l’interaction entre l’allèle apo E4 et la maladie d’Alzheimer. Dans l’avenir, de nouvelles études rigoureuses et possédant une puissance suffisante seront nécessaires pour identifier les facteurs génétiques et environnementaux en cause. La possibilité que la maladie soit liée à une combinatoire de facteurs multiples, dont l’effet individuel est faible, souligne l’importance des difficultés méthodologiques. Sur le plan fondamental, l’analyse de modèles U U O animaux permettra également de progresser dans la compréhension des interactions entre des gènes différents et aussi entre des gènes et des facteurs environnementaux. ■ CONCLUSION A A P A A L L U U A A T T I I O O N N II. Pour ce qui a trait à la composante héréditaire de la SLA : a. entre 5 et 10 % des formes de SLA diagnostiquées en clinique sont causées par des mutations au gène de la SOD1 b. la forme ALS2, causée par des mutations au gène alsin, présente un tableau de SLA classique c. la forme ALS1 est causée par des mutations au gène SOD1 et peut avoir une hérédité autosomique dominante ou récessive d. comme c’est le cas dans la maladie d’Alzheimer, l’allèle E4 de l’apolipoprotéine E a été montré de façon concluante comme diminuant l’âge d’apparition des premiers symptômes de la SLA Résultats : 1 : b ; II : c. 142 View publication stats La Lettre du Neurologue - vol. IX - n° 5 - mai 2005
