3éme année médecine Ordonnance et règles de prescription Dr: DJEDID.S Pharmacocinétique 2. DISTRIBUTION Le Plan I. II. III. IV. V. VI. VII. Introduction Définition Fixation des médicaments sur les constituants sanguins 1. Sur les éléments figurés du sang 2. Sur les protéines plasmatiques Fixation dans les tissus 1. Mécanismes de passage 2. Facteurs limitant la diffusion tissulaire des médicaments Passage particulier des médicaments 1. Distribution dans le système nerveux central 2. Diffusion fœtoplacentaire Notion du volume de distribution Conclusion I. Introduction Après l’étape de résorption, cas d’une administration extravasculaire, le médicament se retrouve dans la circulation générale. Dans l’espace vasculaire, les médicaments se fixent sur les protéines plasmatiques par des liaisons réversibles. La fraction libre du médicament, qui est en équilibre avec la fraction liée, va quitter la circulation sanguine pour diffuser dans les tissus et les compartiments liquidiens. Certains médicaments se fixent également sur les éléments figurés du sang. II.Définition La diffusion est la répartition du médicament dans l’ensemble de l’organisme. Elle se fait en 2 temps : 1/9 Le transport du médicament dans le sang. La diffusion tissulaire c.à.d. le passage du médicament du sang vers les tissus et organes. III. Fixation des médicaments sur les constituants du sang 1. Fixation sur les éléments figurés du sang Moins importante que la fixation sur les protéines plasmatiques. Intervention d’hématie: membrane cellulaire ou les constituants intracellulaires (hémoglobine et l’anhydrase carbonique). Pentazocine, Promazine, Salicylate La valeur des paramètres pharmacocinétiques, des médicaments qui se fixent sur les éléments figurés du sang, doit être exprimée en données sanguines et non plasmatiques. Le rapport érythroplasmique mesure l’importance de la liaison [hématie – médicament]. La régulation du pH sanguin et le transport du CO2 grâce à l'anhydrase carbonique, une enzyme présente à la surface des hématies qui transforme les bicarbonates en CO2ou l'inverse, selon les besoins du corps. Ainsi, les hématies transforment le CO2 fabriqué par les cellules en bicarbonates, puis elles vont jusqu'aux poumons, où 2/9 elles retransforment le bicarbonate en CO2. 2. Fixation sur les protéines plasmatiques Les protéines plasmatiques fixant les médicaments: Nombreuses protéines dans le plasma : L’albumine est la plus importante sur le plan quantitatif (Représente 50 à 68 % des protéines du plasma), et fixe un très grand nombre de médicaments, de façon non spécifique. L’albumine: Représente 50 à 68 % des protéines du plasma Fixe préférentiellement les médicaments à caractère acide faible ( Ex: acide valproïque, warfarine….) L’affinité est élevée. Le nombre de sites de fixation des acides faible sur l’albumine est faible. Existence de phénomène de saturation; interaction possible. Les médicaments bases faibles: Ex : Propranolol , Diltiazem , Rifampicine se fixe sur: L’ α1-glycoprotéine acide Les globulines (α, β, γ) Les lipoprotéines (HDL ; LDL; VLDL) L‘albumine: Faible affinité et le nombre de site est élevé, Pas de phénomènes de saturation, peu d’interaction Caractéristiques de la fixation protéique des médicaments: La fixation des médicaments sur les protéines plasmatiques est un phénomène réversible qui répond à la loi d’action de masse. Cette fixation dépend de la concentration de la protéine liante ainsi que de l’affinité du médicament pour cette protéine. 3/9 La forme liée (forme de transport et de réserve) est inactive pharmacologiquement et ne peut diffuser pour atteindre son lieu d’action. Cette inactivité n’est que temporaire car les formes liée et libre sont en équilibre réversible. Au fur et à mesure de la disparition de la forme libre (par diffusion vers les tissus ou élimination), il y a passage de la forme liée vers la forme libre. Classification des mdts en fonction du % de fixation protéique: En pratique, la fixation protéique n’est à considérer que si elle est élevée (> 90 %) et si le médicament a une marge thérapeutique étroite. Les facteurs influençant la fixation protéique : 4/9 Acides gras libres : diminution de la fixation protéique plasmatique des médicaments Bilirubine : diminution de la fixation protéique plasmatique des médicaments Exemple d’interaction médicamenteuse Quand plusieurs médicaments ont une affinité pour les sites de fixation sur les albumines plasmatiques, une compétition peut avoir lieu entre ces médicaments. Soient deux médicaments A et B (avec affinité de A< B pour les albumines plasmatiques) L’administration du médicament B peut réduire la fraction fixée et augmenter la fraction libre dans le plasma du médicament A Exemple : Déplacement au niveau des protéines du Diazépam par l’Aspirine le medt est transporté dans le compartiment sanguin et peut être sous forme libre ou lié soit aux éléments figurés du sang (c’est-à-dire les cellules sanguines) ou les proteines plasmatiques circulantes IV. Fixation dans les tissus (diffusion tissulaire) Passage de la forme libre du médicament du sang (compartiment central) vers les tissus et organes (compartiment périphérique) dans lesquels il se fixe. Mécanismes de passage: 5/9 Facteurs limitant: Fixation protéique plasmatique Les médicaments liés aux protéines plasmatiques ne peuvent pas diffuser dans l’organisme. Seule la fraction libre peut subir le phénomène de distribution. Caractéristiques physico-chimiques de la molécule médicamenteuse Seule la fraction liposoluble et non ionisée traverse la membrane cellulaire de nature lipido-protidique. L’état d’ionisation des molécules dépend de leurs pKa et du pH du milieu dans lequel elles se trouvent. La liposolubilité d’un médicament est d’autant plus importante que son coefficient de partage Ks soit élevé. Irrigation des organes La vitesse de captation tissulaire des médicaments dépend de l’état d’irrigation des organes, elle est donnée par l’équation : Pour un même médicament, la quantité fixée diffère d’un organe à l’autre. On peut expliquer ceci par : un tropisme vers le site d’action ; l’activité métabolique et excrétrice ; les réactions chimiques entre médicaments et constituants de l’organisme. En résumé: Une substance médicamenteuse est d’autant mieux distribuée qu’elle présente : Une faible liaison aux protéines plasmatiques ; Une forte affinité pour les protéines tissulaires ; Une liposolubilité importante. 6/9 Une substance médicamenteuse est d’autant mieux distribuée qu’elle présente : Une faible liaison aux protéines plasmatiques ; Une forte affinité pour les protéines tissulaires ; Une liposolubilité importante. 1. Diffusion dans le SNC Le passage des médicaments barrière hémato-encéphalique (BHE). Substance de faible PM Liposoluble Diffusion intense Forme non ionisée Cette barrière empêche la pénétration : Des médicaments liés aux protéines. Des médicaments hydrosolubles. (exp: dopamine / L-dopa) Des ions. Inflammation de la BHE passage des médicaments mêmes polaires.exp: (péni G et méningite) La BHE est également le siège de certaines réactions de biotransformation. Mécanismes: Ils sont régis par les mêmes mécanismes de transport actif et passif mais de façon plus sélective. Ex: le passage méningo-encéphalique de substances (du plexus choroïde vers le LCR) se fait par transfert passif. Par contre du LCR vers le sang, il se fait par transport actif. Pénicilline G (hydrosoluble) ne traverse pas la BHE, mais en cas de méningite elle traverse. V. Passage particulier des médicaments 1. Diffusion dans le SNC Dans la maladie de Parkinson, les neurones souffrent d’une insuffisance de dopamine. Pour pallier cette insuffisance, on administre de la L-dopa, liposoluble, qui passe la BHE (pour atteindre son lieu d’action) mais qui a aussi des effets périphériques indésirables résultant de sa transformation en dopamine. Pour limiter sa transformation en dopamine au seul système nerveux central, on associe à la L-dopa un inhibiteur de la dopa-décarboxylase qui, lui, ne passe pas la BHE. 7/9 2-Passage fœto-placentaire IV. Mécanismes: Diffusion passive : molécules lipophiles et de faible PM Méd non liés aux PP (fraction libre) Transport actif : acides aminés et les électrolytes. Placenta: Barrière d’échange entre fœtus et sa mère; assurant la respiration, la nutrition, la protection du fœtus, ainsi qu’une activité endocrine responsable de l’équilibre hormonale de la grossesse. Elle se constitue de la 4ème semaine au 4ème mois de la grossesse. -Elle est de nature hémochorial est composé de 03 tissus ≠: Épithélium trophoblastique; Tissus mésenchymateux; Endothélium vasculaire -Surface d’échange de l’ordre de 10m² -Il laisse passer la pluparts de molécules On a cru longtemps que le placenta était une barrière à la diffusion des médicaments et qu'ainsi le fœtus était protégé des médicaments pris par la mère. Avec le dosage des médicaments dans le sang du cordon, on s'est aperçu que la plupart des médicaments passaient à travers cette présumée barrière. En fin de grossesse, le placenta est plus perméable aux médicaments à cause de sa grande surface et de sa faible épaisseur. Conséquences: Période implantatoire: j0-j12 Loi du tout ou rien: l’oeuf survit ou meurt (fausse couche). Période embryonnaire: j13-j58 Risque de malformations majeurs (tératogène): atteinte morphologique Mdts tératogènes: anticancéreux, oestrogènes fortement dosés, anticonvulsivants, rétinoïdes. Période foetale: 2ème et 3ème trimestres Croissance et maturation des organes: risque de foetopathies (mort foetale, anomalie fonctionnelle). Mdts foeto-toxiques: AVK, aminosides, tétracyclines, AINS. Pré-accouchement: Risque d’intoxication à la naissance ; en effet, ce dernier, ne possède plus les enzymes maternelles lui permettant d’inactiver certains médicaments. Exp : les benzodiazépines . SELON la période de la grossesse concernée : La période péri-implantaire : Le médicament peut avoir diffusé dans le placenta. C’est la loi du« tout ou rien » : soit le médicament n’affecte pas le blastomère soit il provoque la mort du zygote et un 8/9 avortement qui passe le plus souvent inaperçu. Lors du premier trimestre : La diffusion des médicaments vers le fœtus peut induire des effets tératogènes. Les organes susceptibles d’être atteints par l’action tératogène de ces médicaments le seront aux périodes suivantes : Lors du 2e trimestre : Il n’est plus question d’action tératogène mais de toxicité fœtale. On a observé des accidents avec : Les AVK (hémorragies digestives). Les sulfamides hypoglycémiants (hypoglycémies). L’administration des médicaments dans les heures qui précédent l’accouchement peut entrainer chez le fœtus une intoxication à la naissance ; en effet, ce dernier, ne possède plus les enzymes maternelles lui permettant d’inactiver certains médicaments. Exemple : les benzodiazépines . Précautions: L'administration de médicaments à la femme enceinte est souvent nécessaire, mais avant de l'effectuer il faudra: S'assurer de l'innocuité pour le fœtus. Se méfier des injections IV qui permettent d'obtenir, chez la mère, des concentrations sanguines importantes, favorisant la diffusion transplacentaire et risquant d'intoxiquer le fœtus. VI. Notion du volume de distribution (Vd) Volume fictif dans lequel, se distribue, une quantité de médicament (M) pour être en équilibre avec la concentration plasmatique (Cm). Le Vd est : Petit si < 1 L/kg. Moyen si = 1L/kg. Grand si > 1L/kg. détermination de la dose requise pour obtenir une concentration plasmatique donnée. VII. Conclusion La fixation du médicament au niveau des constituants sanguins puis la liaison avec les organes représentent l’étape de distribution du médicament. Une substance médicamenteuse est d'autant mieux distribuée qu'elle présente : Une faible liaison aux protéines plasmatiques; Une forte affinité pour les protéines tissulaires; Une liposolubilité importante.. 9/9
