¶ 98-725-A-10 Xanthomes H. Adamski, D. Bligny, J. Chevrant-Breton Les xanthomes sont des tumeurs bénignes brun jaunâtre dysmétaboliques liées essentiellement à l’infiltration cutanée par des histiocytes macrophages spumeux, remplis de gouttelettes lipidiques composées surtout de cholestérol estérifié et parfois triglycérides. D’aspect clinique très varié allant du xanthélasma à des xanthomes tubéreux, tendineux localisés, à des formes en nappe, en stries, notamment des plis, leur diagnostic est histologique. Deux types de xanthomatose primitive sont individualisés après avoir éliminé des xanthomisations épiphénomènes secondaires à des processus variés tels que les dermatoses inflammatoires, lymphomes, histiocytoses, tumeurs, etc. : les xanthomatoses dyslipidémiques, témoin d’une hyperlipoprotéinémie primitive familiale ou secondaire, ou beaucoup plus rarement d’une autre dyslipidémie (xanthomatose cérébrotendineuse, sitostérolémie, maladie de Tangier) ; les xanthomatoses normolipidémiques très rares, qui nécessitent la recherche de localisations extracutanées, de pathologies associées : dysglobulinémies, myélome et syndromes hématologiques, notamment lymphoprolifératifs, vascularites, hypocomplémentémiques notamment au cours du xanthogranulome nécrobiotique, de la xanthomatose plane diffuse, plus rarement du xanthogranulome juvénile et de la xanthomatose disséminée de Montgomery. Le traitement de ces xanthomes est d’abord étiologique dans les formes dyslipidémiques, mais souvent aussi symptomatique médicochirurgical, dans les formes normolipidémiques. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Xanthome ; Xanthomatose disséminée de Montgomery ; Xanthomes plans diffus ; Xanthogranulome nécrobiotique ; Xanthogranulome juvénile ; Xanthome papuleux ; Xanthome verruciforme ; Dyslipidémies ■ Introduction Plan ¶ Introduction 1 ¶ Aspects cliniques Xanthélasma ou xanthomes palpébraux Xanthochromie striée palmaire Xanthomes plans diffus Xanthomes éruptifs Xanthomes tubéreux Xanthomes tendineux 1 1 2 2 2 2 2 ¶ Aspect anatomopathologique 2 ¶ Rappel du métabolisme des lipoprotéines 3 ¶ Diagnostic d’une dyslipoprotéinémie Dosage du cholestérol total Dosage du HDL-C et calcul du LDL-C Dosage des triglycérides Dosage des apolipoprotéines 3 3 3 3 4 ¶ Étiologies Xanthomatoses dyslipoprotéinémiques Xanthomes normolipidémiques 4 4 6 ¶ Traitement Traitement local des xanthomes Prise en charge d’une dyslipidémie 9 9 9 Dermatologie [1, 2] Les xanthomes sont des néoformations cutanées jaunâtres constituées essentiellement de cellules macrophagiques riches en granulations lipidiques faites de cholestérol et de triglycérides. Cette définition permet d’éliminer : • les surcharges lipidiques exogènes (paraffinome, etc.) ; • les lipomes constitués d’adipocytes ; • les lipidoses extracutanées dans le cadre des maladies lysosomiales (maladie de Gaucher, maladie de Niemann-Pick, maladie de Farber...). ■ Aspects cliniques Les manifestations cliniques des xanthomes varient en fonction de leur topographie. La coloration jaune de ces lésions peut parfois manquer, mais la vitropression la met presque toujours en valeur. Les xanthomes peuvent constituer le symptôme d’une maladie générale du métabolisme lipidique, d’une altération cellulaire locale ou d’une histiocytose généralisée. Xanthélasma ou xanthomes palpébraux C’est la forme la plus fréquente des xanthomes cutanés. Il débute sur l’angle des paupières supérieures et inférieures par 1 98-725-A-10 ¶ Xanthomes Figure 2. Xanthomes tubéreux. Figure 1. Xanthélasma des paupières. des papules mollasses, pouvant confluer en nappes jaunâtres. Il est souvent bilatéral et symétrique (Fig. 1). Les lésions précoces peuvent être confondues avec un grain de milium ou un syringome. Seulement la moitié des patients porteurs d’un xanthélasma sont atteints d’une hyperlipidémie, le plus souvent liée à une hypercholestérolémie. Xanthochromie striée palmaire Il s’agit d’une infiltration linéaire jaune des plis de flexions des paumes et des doigts. Elle est caractéristique d’une hyperlipidémie mixte de type III, et est à distinguer des xanthomes plans palmaires décrits dans les dysglobulinémies et les cholestases. Des xanthomes interdigitaux ou des plis axillaires et fessiers ont été décrits, confondus parfois avec un pseudoxanthome élastique. Figure 3. Xanthomes tendineux. Xanthomes plans diffus Ils correspondent à une extension en nappes de lésions maculopapuleuses touchant souvent le tronc et la racine des membres de façon symétrique. Le plus souvent, ils sont associés à des hémopathies (myélome, gammapathie monoclonale bénigne...). Xanthomes éruptifs Ils sont constitués de papules discrètes jaune brun entourées d’un halo rouge d’apparition brutale et situées le plus souvent sur les fesses et les faces d’extension des coudes et des genoux. Ces lésions sont parfois douloureuses ou prurigineuses puis disparaissent en laissant une hyperpigmentation transitoire. Ils témoignent presque toujours d’une dyslipoprotéinémie avec hypertriglycéridémie le plus souvent. Xanthomes tubéreux Ces éléments nodulaires (mesurant jusqu’à quelques centimètres) sont indolores, lisses à bords réguliers. Ils siègent habituellement aux zones de pression (coude, genoux, fesses) et peuvent être formés par la coalescence de lésions plus petites (Fig. 2). Ils s’observent chez les patients atteints d’hyperlipidémie. Xanthomes tendineux Ce sont des lésions cutanées profondes qui sont localisées principalement dans la région du tendon d’Achille (Fig. 3) et des extenseurs des doigts. La peau en regard est de couleur normale ou bistre. Ils sont mobiles sous la peau et indolores. Ils constituent le plus souvent le symptôme d’hypercholestérolémie familiale. L’échographie peut permettre de les dépister et suivre leur évolution [3]. 2 Figure 4. Infiltrats xanthomateux de cellules spumeuses avec cellules géantes de Touton. ■ Aspect anatomopathologique À l’examen histologique, on observe dans le derme et l’hypoderme la présence de fibroblastes, d’histiocytes souvent qualifiés de spumeux et parfois de cellules géantes dites de Touton caractérisées par une multinucléation en couronne avec présence de gouttelettes lipidiques intracytoplasmiques (Fig. 4). Une réaction inflammatoire est souvent observée de nature polymorphe (lymphocytes, polynucléaires). Les lipides sont habituellement dissous par les fixations et les colorations standards (hématéine-éosine). Ils peuvent être visibles sous la forme de cristaux biréfringents en lumière polarisée. Certaines colorations (noir Soudan, oil red O) peuvent être utilisées afin de confirmer la nature lipidique des dépôts intracellulaires. Dermatologie Xanthomes ¶ 98-725-A-10 HDL Foie IDL VLDL CETP LPL Cellule Remnants Triglycérides Cholestérol LCAT Figure 5. Métabolismes des lipoprotéines. LCAT : lécithine-cholestérolacyl-transférase ; CETP : cholesterol ester transfer protein ; VLDL : very low density lipoproteins ; LDL : low density lipoproteins ; IDL : intermediate density lipoproteins ; HDL : high density lipoproteins ; Lp(a) : lipoprotéine (a) ; LPL : lipoprotéine lipase. LDL LPL Chylomicrons Lp(a) Intestin Enfin, les études biochimiques permettent de connaître la nature de surcharge lipidique. L’aspect peut être différent selon le type clinique de xanthomes. Les lésions récentes sont plus riches en triglycérides, puis en cholestérol. Au début, les xanthomes s’accompagnent d’une réaction inflammatoire, secondairement les cellules xanthomateuses sont prépondérantes puis les lésions vieillies sont fibreuses. ■ Rappel du métabolisme des lipoprotéines [4, 5] Les lipides sanguins sont composés de cholestérol (libre et estérifié), de triglycérides et de phospholipides, molécules hydrophobes circulant dans le sang sous forme de particules hydrosolubles : les lipoprotéines. Celles-ci sont des particules hétérogènes isolables selon leur densité par ultracentrifugation (very low density lipoproteins [VLDL], low density lipoproteins [LDL], intermediate density lipoproteins [IDL], high density lipoproteins [HDL] et chylomicrons) ou par électrophorèse (alpha, pre-beta, broad-beta et beta-lipoproteins). Il existe ainsi cinq grandes classes de lipoprotéines : les volumineux chylomicrons qui ne migrent pas en électrophorèse, les très légères VLDL ou prebetalipoproteins, les légères LDL ou beta lipoproteins, les IDL ou broad-betalipoproteins, les lourdes HDL ou alphalipoproteins. Une autre lipoprotéine apparaît en bande étroite à l’électrophorèse nommée la Lp(a). Les apolipoprotéines (apo) permettent le chargement des lipides et dirigent leur devenir. Les apo sont classées et dénommées par une lettre de l’alphabet dont les principales sont les apo-A, les apo-B (B-48 et B-100), les apo-C (C-II), les apo-E et les apo-D. La composition en apo est différente selon la classe des lipoprotéines conférant à chacune un rôle propre. Le métabolisme des lipoprotéines (Fig. 5) commence par la synthèse des chylomicrons formés dans la lumière intestinale à partir des triglycérides alimentaires exogènes. Ils sont ensuite déversés par le canal thoracique dans la circulation sanguine. Puis ils sont hydrolysés par la lipoprotéine lipase (LPL) avec l’aide d’un cofacteur (la lipoprotéine apo-CII) qui libère les triglycérides donnant les acides gras libres. Les « remnants » ou particules résiduelles sont captées par le foie et transformées en VLDL. Ces particules, synthétisées en dehors des repas, transportent des triglycérides endogènes et du cholestérol estérifié et les délivrent aux tissus. Les VLDL sont ensuite dégradés par la lipoprotéine lipase en remnants de VLDL et en IDL qui sont captés par le foie grâce à un récepteur hépatocytaire. Les VLDL et IDL non internalisés au sein des hépatocytes s’enrichissent en cholestérol pour donner les LDL sous l’action de la lipase hépatique. Le cholestérol fixé aux LDL est transporté aux cellules et tissus de l’organisme. Ce cholestérol fixé aux LDL (LDL-C) provient d’un transfert d’apo et de cholestérol estérifié des HDL facilité par la cholesteryl ester transfer protein (CETP). Cette protéine échange les esters de cholestérol du HDL Dermatologie (HDL-C) contre les triglycérides des VLDL et chylomicrons. Ces LDL deviennent néfastes car elles dévient leur métabolisme vers les voies de l’athérogenèse. Ainsi, le LDL-C est appelé « mauvais cholestérol ». Le rôle essentiel des HDL est l’épuration du cholestérol en excès des cellules, puis son transfert au foie afin d’être éliminé dans la bile. Les HDL évitent ainsi le dépôt des molécules de cholestérol notamment sur les parois vasculaires. Donc le HDL-C est surnommé le « bon cholestérol ». ■ Diagnostic d’une dyslipoprotéinémie [4, 6] Nous indiquons ici les principaux examens à pratiquer dans le cadre du dépistage, du diagnostic et du traitement des dyslipidémies et de son suivi. Ces recommandations sont complémentaires et ne se substituent pas à celles de l’Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ; http : //agmed.sante.gouv.fr/pdf/5/rbp/dysreco.pdf). Le bilan comporte les dosages du cholestérol total, des triglycérides et du HDL-cholestérol (HDL-C) et le calcul du LDL-cholestérol (LDLC). L’aspect du sérum à jeun est spécifié. Selon les données cliniques, une ultracentrifugation et une électrophorèse des lipoprotéines peuvent compléter le bilan. Dosage du cholestérol total Il doit être dosé après un jeûne strict de 12 heures, à distance d’une affection ou d’un traitement susceptible de modifier les taux, par une méthode enzymatique. Dosage du HDL-C et calcul du LDL-C La technique par précipitation est la plus fiable. Les taux normaux de HDL-C sont supérieurs à 0,4 g/l (1 mmol/l). Des taux supérieurs à 0,60 g/l (1,5 mmol/l) sont anciennement dénommés « syndrome de longévité », il permet de soustraire un facteur de risque cardiovasculaire. Le LDL-C est calculé par la formule de Friedewald [7] : LDL-C (g/l) = cholestérol total (g/l) - HDL-C (g/l) - triglycérides (g/l)/5 si les triglycérides sont inférieurs 4 g/l. Si les triglycérides sont supérieurs à 4 g/l, le LDL-C ne peut être calculé par cette formule, il peut être alors mesuré par une méthode directe. Le taux normal du LDL-C est inférieur à 1,6 g/l (4,1 mmol/l) chez un patient sans facteur de risque cardiovasculaire. Dosage des triglycérides Il doit être effectué après un jeûne strict de 12 heures par une méthode enzymatique. Le taux doit être inférieur à 1,5 g/l (1,70 mmol/l) chez l’adulte. 3 98-725-A-10 ¶ Xanthomes Tableau 1. Type de xanthome et affection(s) associée(s). Xanthélasma Hypercholestérolémie primitive ou secondaire (cholestase, hypothyroïdie) Tableau 2. Caractères des hyperlipidémies primitives selon la classification de Frederickson. Type États normolipémiques Xanthochromie striée palmaire Xanthomes plans diffus Xanthomes éruptifs Hyperlipidémie de type III Xanthomes verruciformes Xanthomes interdigitaux Sérum lactescent Triglycérides augmentés Dysglobulinémie Cholestase LDL et HDL normaux ou diminués Hypertriglycéridémie primitive ou secondaire (diabète, alcoolisme, estrogènes, syndrome néphrotique...) IIa Cholestérol augmenté Apo-B augmenté IIb Sérum clair LDL et VLDL augmentés Cholestérol et triglycérides augmentés Apo-B augmenté III Hypercholestérolémie primitive ou secondaire Sérum lactescent Cholestérol augmenté Présence IDL Triglycérides très augmentés HDL diminué Xanthomatose cérébrotendineuse, sitostérolémie IV États normolipémiques V Hypercholestérolémie familiale de type IIa homozygote Sérum clair LDL augmentés Hyperlipidémie mixte de type III Hypercholestérolémie primitive ou secondaire Xanthomes tendineux Modification du cholestérol et des triglycérides Hyperchylomicronémie Hyperchylomicronémie (type I) Xanthomes tubéreux I Aspect du sérum et anomalies lipoprotéinémiques Sérum lactescent Cholestérol augmenté VLDL augmentés Triglycérides très augmentés Sérum lactescent Cholestérol augmenté Hyperchylomicronémie Triglycérides très augmentés VLDL augmentés LDL : low density lipoproteins ; HDL : high density lipoproteins ; VLDL : very low density lipoproteins ; IDL : intermediate density lipoproteins. Dosage des apolipoprotéines L’apo-B explore le LDL-C et l’apo-A1 explore le HDL-C. Ces dosages n’ont pas d’intérêt quand le dosage du HDL-C est correctement réalisé. Dans le but de documenter un risque vasculaire, la Lp(a) peut être dosée. Les valeurs de références sont : • 1, 20 g/l < apo-A1 < 2, 20 g/l ; • 0, 55 g/l < apo-B < 1, 25 g/l ; • Lp (a) < 300 mg/l. ■ Étiologies On distingue habituellement les xanthomatoses dyslipoprotéinémiques et les xanthomatoses normolipidémiques. Certaines manifestations cliniques des xanthomes sont assez évocatrices d’une étiologie (Tableau 1). Xanthomatoses dyslipoprotéinémiques Elles sont séparées en deux grands groupes : • formes associées à une dyslipoprotéinémie primitive d’origine familiale ; • formes associées à une dyslipoprotéinémie secondaire. Forme avec dyslipoprotéinémie familiale [4] La dyslipoprotéinémie primitive est liée à une anomalie de structure d’une enzyme intervenant dans le métabolisme lipidique, d’une apolipoprotéine ou d’un récepteur des lipoprotéines. Une classification a été proposée par Frederickson (Tableau 2) qui reconnaît cinq types et deux sous-types d’hyperlipidémie d’origine héréditaire (I, IIa, IIb, III, IV, V). Il faut rajouter les dyslipoprotéinémies familiales liées à une accumulation des stérols inhabituels s’accompagnant de façon inconstante d’hyperlipidémie. Hyperchylomicronémie (Type I ou exogène) Cette maladie exceptionnelle (1/1 million), transmise en récessivité est due à un déficit soit en lipoprotéine lipase ou soit en son cofacteur en apoprotéine CII. Les chylomicrons ne sont plus hydrolysés dans la lumière vasculaire et s’accumulent dans le sang. Le sérum est lactescent. Les triglycérides sont élevés (> 30 g/l) et le cholestérol normal. Les LDL et HDL sont souvent diminués. Les manifestations 4 débutent dans l’enfance avec des douleurs abdominales secondaires à une pancréatite. La présentation cutanée correspond aux xanthomes éruptifs. Il n’y a pas de dépôt vasculaire en cholestérol. Le régime restrictif en graisses est la seule possibilité thérapeutique. Hypercholestérolémie (Type IIa) Cette affection à transmission autosomique dominante est responsable d’une surcharge en LDL. Elle existe sous deux formes : hétérozygote (1/500 naissances) et homozygote (exceptionnelle). Elle est liée à un déficit partiel ou total des récepteurs aux LDL (mutation du gène du récepteur apo B/E ou apo B100) empêchant donc un LDL-C de pénétrer dans les cellules : cholestérol total entre 3 et 5 g/l. Il peut s’exprimer sous deux formes. Dans sa forme hétérozygote les signes se manifestent vers l’âge de 20 ans par une athérosclérose et des lésions cutanées à type de xanthomes tendineux, tubéreux et palpébraux. Leur importance est fonction du taux du cholestérol. L’homozygotie, exceptionnelle et grave (mortalité < 30 ans), se caractérise par la précocité des signes cutanés et vasculaires apparaissant dans l’enfance. Un signe est très évocateur et précoce : les xanthomes cutanés plans interdigitaux. Dans le type IIa, le cholestérol est très élevé ainsi que les LDL et l’apoprotéine B ; l’hypercholestérolémie essentielle est de loin la plus fréquente des causes d’hypercholestérolémie, mais les dépôts extravasculaires sont rares et les complications surviennent vers 60 ans. Hyperlipidémies mixtes (Type IIb et III) Hyperlipidémie combinée (Type IIb). De transmission autosomique dominante, elle associe la forme IIa et IV et correspond donc à une accumulation en LDL et VLDL. Il concerne une naissance sur 200, mais ne s’exprime que chez l’adulte. Les dépôts cutanés sont rares et les complications vasculaires fréquentes (70 %). Dysbêtalipoprotéinémie (Type III). Cette affection résulte de la dégradation incomplète de VLDL avec accumulation de lipoprotéine intermédiaire (IDL). Elle est due à un déficit en apo-E (protéine porteuse des VLDL). L’isofocalisation des différentes formes moléculaires d’apo-E des sujets atteints retrouve le plus souvent un phénotype apo E2/E2. Les triglycérides et le cholestérol sont augmentés. L’électrophorèse confirme l’augmentation des IDL par la présence de broad-betalipoproteins. Les premières manifestations apparaissent à 20 ans. Dermatologie Xanthomes ¶ 98-725-A-10 Un xanthélasma et des xanthomes tubéroéruptifs sont présents associés à des xanthomes des plis palmaires et plantaires caractéristiques. L’obésité est fréquente. Le pronostic est réservé en raison d’une artériosclérose. Hypertriglycéridémie de type IV Type IV majeur. Sa fréquence est de 0,3 % dans la population générale, souvent difficile à distinguer des hypertriglycéridémies associées à l’obésité, le diabète, l’alcool. Il est transmis sous le mode autosomique dominant (dans 1/10e des cas) mais est le plus souvent polygénique. Il est caractérisé par une augmentation des VLDL. Le sérum est lactescent. L’hypertriglycéridémie entre 2 et 6 g/l et s’accompagne souvent d’une élévation du cholestérol. Il est découvert soit de façon fortuite, ou soit devant un syndrome douloureux abdominal. L’examen clinique met en évidence une obésité et une hépatosplénomégalie associées, un diabète et une hypertension artérielle. L’apparition de xanthomes de type éruptif est souvent secondaire à une aggravation de cette affection (déséquilibre de diabète, écart alimentaire). La complication majeure est la survenue de pancréatite aiguë [8]. Type IV mineur. Il est fréquent et représente habituellement 25 % des dyslipidémies. L’hypertriglycéridémie est entre 1,5 et 10 g/l. Il n’entraîne pas habituellement de xanthomes. Hypertriglycéridémie combinée de type V Cette forme est associée à une élévation des chylomicrons et des VLDL. Elle combine les types I et IV. Cette condition est rare, atteignant un sur 1 000 adultes. Le sérum est trouble avec une élévation des triglycérides (> 10 g/l) et modérée du cholestérol. Les xanthomes sur le mode éruptif surviennent chez les patients souvent obèses. Sur le plan général, une artériosclérose est inconstamment présente, associée à des poussées de pancréatite. Dyslipoprotéinémie primitive avec accumulation de stérols inhabituels Ces affections exceptionnelles d’origine héréditaire se transmettent sur le mode autosomique récessif. Xanthomatose cérébrotendineuse [9, 10]. Elle est due à un déficit en stérol 27-hydroxylase mitochondriale (CYP 27) responsable de la synthèse d’acides biliaires. Cette enzyme est codée par un gène situé sur le bras long du chromosome 2 qui est muté dans cette affection. La xanthomatose cérébrotendineuse débute dans l’enfance par un retard mental, une cataracte et une diarrhée chronique. Les xanthomes tendineux inconstants qui apparaissent vers l’âge de 10 ans au niveau des tendons d’Achille sont caractéristiques. Des xanthomes palpébraux et tubéreux peuvent être présents. Le diagnostic est fait sur l’élévation du cholestanol sanguin et des alcools biliaires urinaires. Le pronostic est sombre par la survenue des complications neurologiques (ataxie cérébelleuse) et cardiovasculaires. Un traitement combinant un inhibiteur de HMG-CoA, l’acide chénodésoxycholique avec une aphérèse des LDL peut permettre de ralentir la progression de la maladie [11]. Sitostérolémie [12, 13]. Cette affection est liée à une accumulation de stérols végétaux, due à une incapacité des entérocytes à estérifier ces phytostérols. L’anomalie génétique est située au niveau du chromosome 2p21 affectant deux gènes adjacents codant pour les transporteurs adénosine triphosphate ATPbinding (ABCG5 et ABCG8) responsable d’hypersitostérolémie [14]. Les xanthomes sont de type tendineux et tubéreux. Des accidents coronariens et des arthropathies sont associés. Le diagnostic est posé par l’élévation de sitostérol sanguin évaluée en chromatographie, associée ou non à une hypercholestérolémie. Un cas a été traité avec succès par ézétimibe [15]. Maladie de Tangier [16]. Elle est due à une anomalie du récepteur membranaire cellulaire ABCA1 permettant un passage du cholestérol intratissulaire vers le milieu sanguin pour être capté par les HDL. Les lésions débutent chez l’enfant par des xanthomes cutanés et profonds (amygdales jaune-orangé et atteinte hépatosplénique) dus à une accumulation de cholestéryl Dermatologie esters. Au niveau sanguin on retrouve un taux bas de cholestérol et des HDL associés à une hypertriglycéridémie. Des complications à type d’anémie, neuropathies périphériques et atteinte cornéenne sont signalées. Forme avec dyslipoprotéinémie secondaire Les hyperlipoprotéinémies secondaires doivent être connues car elles sont susceptibles de régresser avec le traitement du facteur causal. La survenue de xanthomes au cours de ces hyperlipoprotéinémies reste rare. Au cours d’endocrinopathies [17] Diabète. Le défaut d’épuration des VLDL au cours du diabète insulinodépendant est responsable d’hypertriglycéridémie. Le déficit insulinique diminue l’activité de la lipoprotéine lipase. Dans le diabète non insulinodépendant, l’hyperinsulinisme entraîne une superproduction des VLDL. L’association diabète et hyperlipidémie est fréquente. Le déséquilibre diabétique aggrave l’hypertriglycéridémie et il est corrélé à l’intensité de la rétinopathie. Les xanthomes sont habituellement de type éruptif. Hypothyroïdie. Le déficit en sécrétion d’hormone thyroïdienne est responsable d’une hypercholestérolémie par inhibition de son catabolisme. Il peut être retrouvé une hypertriglycéridémie par inactivité de la lipoprotéine lipase. Les xanthomes sont rares et ont une présentation sous forme éruptive ou tubéreuse. Au cours des cholestases L’obstruction biliaire extra- ou intrahépatique acquise (cirrhose biliaire primitive [18], cholangite sclérosante primitive [19]) mais aussi congénitale par atrophie des canaux excréteurs (syndrome d’Alagille [20]) entraîne une accumulation du cholestérol sérique. Les xanthomes sont fréquents, d’aspect varié et notamment de type plan palmaire et sont liés à l’hypercholestérolémie. Ils peuvent régresser après traitement médical ou chirurgical telle la greffe hépatique au cours du syndrome d’Alagille [21, 22]. Au cours du syndrome néphrotique La sévérité de l’hyperlipoprotéinémie habituellement mixte est en rapport avec l’hypoalbuminémie et la protéinurie. Dans le syndrome néphrotique, la survenue de xanthomes reste exceptionnelle et se manifeste de façon éruptive [23]. Au cours de l’intoxication alcoolique L’abus de boissons alcoolisées inhibe l’oxydation des acides gras hépatiques qui sont transformés en triglycérides dont une part est reprise sous forme VLDL et l’autre part reste dans le foie entraînant une hépatomégalie. Des xanthomes éruptifs sont observés dans la majorité des cas [24]. D’origine médicamenteuse [17] Certains médicaments peuvent révéler ou aggraver une dyslipoprotéinémie préexistante (hyperlipidémie familiale, diabète, alcoolisme). Mais la survenue de xanthomes d’origine médicamenteuse proprement dite reste exceptionnelle. Estrogènes (contraception orale, hormonothérapie substitutive). Il s’agit le plus souvent d’une hypertriglycéridémie par une synthèse accrue des VLDL au niveau hépatique. L’hyperchylomicronémie induite par l’excès de VLDL est responsable de pancréatite. Des complications thromboemboliques peuvent se voir. La présentation cutanée des xanthomes est de type éruptif. Corticostéroïdes. Au cours d’une corticothérapie prolongée, une hyperlipidémie, surtout des triglycérides, survient par l’intermédiaire d’un hyperinsulinisme. Rétinoïdes per os. L’élévation des triglycérides et du cholestérol se rencontre à des fortes posologies d’isotrétinoïne dans 20 % des cas environ. Des xanthomes éruptifs peuvent survenir [25]. Citons encore. Les bêtabloquants, les diurétiques thiazidiques, la cimétidine, les cyclines et la ciclosporine qui peuvent être responsables d’une exacerbation d’une dyslipidémie latente. 5 98-725-A-10 ¶ Xanthomes Autres causes Bilan biologique et immunologique Les anomalies lipidiques peuvent être signalées au cours de glycogénose hépatique et dans certaines lipodystrophies [26], notamment au cours des traitements du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [27]. La présence de xanthomes est dans ces cas exceptionnelle. Les hypoHDL cholestérolémies, reconnues comme facteur de risque cardiovasculaire, sont citées ici pour mémoire. Isolées, elles ne s’accompagnent pas de manifestations cutanées. Il comporte notamment la recherche d’une dysprotéinémie monoclonale surtout IgG (80 %), exceptionnellement IgA ou IgM [35] et d’un myélome sous-jacent, dans près de 10 % des cas, parfois après une longue évolution du xanthogranulome. Xanthomes normolipidémiques [28] Étiopathogénie Le caractère normolipidémique de ces xanthomatoses est parfois discutable dans des observations rares et anciennes et nécessite actuellement un bilan lipidique exhaustif et répété. Il faut éliminer d’abord les xanthomisations épiphénomènes. Elle est mal connue : absence de rôle anticorps de la dysglobulinémie monoclonale mais liaison possible à des lipides circulant dans la peau, consommation de complément avec formation des complexes immuns circulants ? Activation des monocytes macrophages et accumulation de dérivés lipideslipoprotéines intracellulaires et hypocholestérolémie marquée ? Récemment Zelger et al. ont mis en évidence la présence de spirochètes au sein des lésions cutanées en microscopie [31]. Xanthomatoses secondaires ou épiphénomènes La xanthomisation au cours de l’évolution de certaines lésions n’est pas exceptionnelle et se rencontre : • au cours de pathologies inflammatoires : la maladie de Hansen, les piqûres d’insectes, les réactions à corps étrangers, la nécrobiose lipoïdique, la sarcoïdose, les érythrodermies chroniques ; • au cours d’affection tumorales et d’hémopathies : fibroxanthome, histiocytome fibreux malin, maladie de Hodgkin, mycosis fongoïde, voire syndrome de Sézary, mastocytose, certains lymphœdèmes, le syndrome POEMS (polyneuropathy, organomegaly, monoclonal gammopathy, skin changes) ; • au cours de certaines histiocytoses primitives : C histiocytose langerhansienne notamment de type HandSchüller-Christian avec xanthogranulome osseux [29] ; C histiocytose auto-involutive de type Hashimoto-Pritzker ; C histiocytoses non langerhansiennes tels la réticulohistiocytose multicentrique, l’histiocytose sinusale avec adénomégalie de Destombes-Rosai-Dorfman, la maladie de Chester-Erdheim, l’histiocytose céphalique infantile, les histiocytomes éruptifs et l’histiocytose nodulaire progressive. Xanthogranulome nécrobiotique Le xanthogranulome nécrobiotique avec paraprotéinémie a été décrit en 1980 par Kossard et Winkelmann [30]. Environ 80 cas ont été décrits depuis [31], confondus parfois initialement avec une réticulohistiocytose multicentrique, une nécrobiose lipoïdique [32]. Aspect clinique Le xanthogranulome nécrobiotique se développe très progressivement le plus souvent sous forme de plaques infiltrées périorbitaires de couleur jaune-brun à violacée pouvant s’ulcérer, se recouvrir de télangiectasies ou devenir très jaunâtres, xanthomateuses. D’autres lésions, souvent multiples et symétriques, peuvent atteindre le visage, le tronc, les extrémités. Une forme tumorale unique cutanée a été décrite également [33]. Souvent une sclérite ou une simple conjonctivite accompagne l’atteinte périorbitaire, parfois aussi une iritis, un glaucome et une cataracte [34]. Aspect histopathologique Il est évocateur parfois seulement après deux ou trois biopsies : infiltrat histiocytaire épithélioïde dermique profond, voire hypodermique avec cellules géantes multinucléées souvent de type Touton ou à corps étrangers avec parfois des phénomènes de nécrobiose collagène centrale et des fentes contenant des cristaux de cholestérol. Bilan extracutané Il doit comprendre la recherche de signes d’extension viscérale et osseux notamment cardiopulmonaire, rénal, splénique, intestinal et rétropéritonéal. 6 Évolution Elle est souvent lentement aggravative, avec destruction cutanée par les plaques infiltrées notamment périorbitaires, et liée au développement d’un myélome. Traitements Ils sont décevants, tant médicaux que chirurgicaux, n’apportant souvent que des rémissions. Au plan médical le chlorambucil et le melphalan semblent les plus efficaces. La radiothérapie, l’interféron [36] , les plasmaphérèses et plus récemment les bolus de corticoïdes ont été proposés [37]. Xanthoma disseminatum de Montgomery La xanthomatose disséminée ou syndrome de Montgomery est une histiocytose non langerhansienne individualisée depuis 1962 [38]. Ce syndrome reste rare (plus de 100 cas décrits) ; sporadique, il touche électivement l’adulte jeune, surtout masculin [39, 40]. Aspect clinique (Fig. 6) Les lésions cutanées sont en général papuleuses et nodulaires jaune rosé puis brun chamois ou violacées, non prurigineuses, fermes, souvent abondantes, plus ou moins confluentes en nappe, parfois verruqueuses ou au contraire anétodermique. Les plis sont touchés préférentiellement, symétriquement notamment axillaire, mais aussi la région cervicofaciale, périorbitaire, péribuccale. Une atteinte muqueuse est fréquente, buccale oculaire, mais aussi laryngée, œsophagienne et trachéobronchique, responsable parfois de détresse respiratoire et de décès [41]. Des localisations vulvaires et rectales ont été signalées. La xanthosidérohistiocytose est une variante clinique formant des plaques confluentes, fermes, parfois pseudochéloïdiennes et de couleur brun gris liées aux dépôts de fer. Aspect histopathologique L’aspect est celui d’un xanthome classique avec cellules spumeuses et de Touton à sa phase d’état, avec rares dépôts de fer, et une absence ultrastructurale de granules de Birbeck [29]. L’immunohistochimie confirme le caractère macrophagique et dendrocytaire des cellules. Aspects extracutanés Le diabète insipide est classiquement retrouvé dans près de 50 % des cas, apparaissant le plus souvent secondairement aux xanthomes. Il est partiel et modéré. Son origine est controversée : localisation xanthomateuse post-hypophysaire soulevant le problème de frontière nosologique avec l’histiocytose langerhansienne de type Hand-Schüller-Christian d’autant qu’il existe aussi parfois des lésions osseuses. Les lésions osseuses très rares, en général silencieuses, touchent les os longs, sont lytiques et parfois fracturaires, ou rarement condensantes. D’autres localisations au système nerveux, à la plèvre, au poumon, aux glandes endocrines sont rapportées. Une paraprotéinémie isolée ou associée à une myélémie est signalée dans moins de 10 % [42] des cas et un seul cas de maladie de Waldenström a été rapporté [43]. Dermatologie Xanthomes ¶ 98-725-A-10 Figure 6. Xanthomatose disséminée de Montgomery. A. Visage. B. Tronc. Figure 7. Xanthomes plans diffus. A. Cutanés. B. Muqueux. Évolution Elle est très chronique, en général bénigne excepté les complications respiratoires et visuelles avec stabilisation, voire régression, des xanthomes. Traitements En dehors de celui du diabète insipide, symptomatique, et l’essai de clofibrate, ils sont décevants : cryothérapie, radiothérapie, chimiothérapie. L’abrasion au laser CO2 a été proposée. Xanthomes plans diffus Cette entité est individualisée par Altman et Winkelmann en 1962 [44] puis ses associations systémiques en 1966 par Lynch et Winkelmann [45]. Généralités La xanthomatose plane disséminée normolipidémique est une entité rare (moins de 100 cas) touchant les deux sexes (sexratio : 1), l’adulte essentiellement (moins de 10 cas infantiles) au-delà de 50 ans (75 % des cas). La forme familiale est exceptionnelle et se présente de façon très atypique avec un aspect de cutis hyperelastica [46]. Aspect clinique (Fig. 7) Les xanthomes plans non prurigineux, de topographie symétrique apparaissent progressivement en plusieurs années, débutant souvent au visage par un xanthélasma palpébral Dermatologie extensif, une extension temporale et au scalp, aux faces latérales du cou, aux creux sus-claviculaires, mais aussi aux plis axillaires, mammaires, inguinaux, au pli cubital, aux creux poplités, pouvant évoquer un pseudoxanthome élastique. L’atteinte muqueuse est très rare. Des variantes cliniques peuvent être rencontrées : formes maculeuses, nodulaires et urticariformes [47]. Si un phénomène de Koebner sur les cicatrices est parfois présent, un phénomène inverse de type Sutton est observé autour des mamelons, ou d’angiomes. L’évolution des xanthomes est chronique, irréversible, sauf cas exceptionnels devenant anétodermique. Aspect histopathologique Il montre un aspect de xanthome dermique pur peu inflammatoire, histiocytaire spumeux avec quelques cellules de Touton. La microscopie électronique, non spécifique, montre l’absence de granules de Birbeck. Au total, l’aspect est celui d’un xanthome d’hyperlipoprotéinémie type IV et V. Exceptionnellement des foyers de nécrobiose collagène ont été notés soulevant le problème des formes frontières entre xanthomatose plane diffuse et xanthogranulome nécrobiotique [48]. Bilan paraclinique Il est orienté sur : • la recherche de localisation extracutanée exceptionnelle ; • l’exploration lipidique en principe normale mais de nombreuses perturbations ont été signalées, souvent mineures, non univoques ou non spécifiques dans des observations déjà 7 98-725-A-10 ¶ Xanthomes L’atteinte de la muqueuse est rare, d’apparition plus tardive (après l’âge de 3 ans). Des variantes cliniques plus rares sont possibles : aspect hyperkératosique, ulcéré, pédonculé, lichénoïde, réticulé ou profond (sous-cutané pseudotumoral). Formes extracutanées L’œil est atteint dans 0,5 % des cas environ (glaucome unilatéral, hyphème spontané, uvéite, hétérochromie irienne). L’atteinte orbitaire avec exophtalmie est exceptionnelle et survient en période néonatale [55]. D’autres localisations extracutanées parfois isolées sont recensées : • pulmonaire (nodules ronds, multiples, évocateurs de métastases) ; • hépatique, péricardique, splénique, rénale, gonadique, rétropéritonéale, du système nerveux central, du larynx. Figure 8. Xanthogranulome juvénile. anciennes, et chez des sujets souvent âgés. On peut ainsi cependant recenser sur 84 cas avec dysglobulinémie monoclonale, 33 cas avec dyslipidémies [49]. Pathologie associées [45] Elles sont présentes dans la majorité des cas. • La dysglobulinémie monoclonale : association majeure. Myélome à IgG à prédominance Kappa, précédé d’une xanthomatose uniquement plane, d’évolution souvent indolente, avec peu d’atteinte osseuse souvent avec anomalies complémentaires, notamment une baisse de l’inhibiteur de la C1 estérase. Le traitement du myélome est sans effet sur les xanthomes. Une activité antilipoprotéine de l’immunoglobuline a été montrée dans quelques cas. • Autres dysglobulinémies IgG isolées, cryoglobulinémies parfois associées à une hypocomplémentémie [50] et artérite temporale [51]. • Autres pathologies associées : quelques cas souvent isolés sont rapportés de leucémies myélomonocytaires, myéloïde chronique, monoblastique, aiguë, leucémie lymphoïde chronique, histiocytose, syndrome de Sézary, lymphome malin non hodgkinien [49], tumeur de Castelman [52] et infection par le VIH [53]. Pathogénie La paraprotéine se complexe avec les LDL (IgG-LDL) qui ne sont pas reconnues par le scavenger receptor du macrophage qui les phagocyte [47], avec formation de complexes immuns et activation de la voie classique du complément. Traitement Le traitement médical du myélome ou symptomatique médicochirurgical est décevant, sans effet sur le xanthome. Xanthogranulome juvénile Le xanthogranulome juvénile [54] est une affection bénigne, de guérison souvent spontanée, connu depuis 1905 sous le terme de xanthome congénital multiple puis de nævo-xanthoendothéliome. Quoique rares, les localisations extracutanées de cette affection en font la gravité. Aspects cliniques Le xanthogranulome juvénile est chez le nourrisson une tumeur papulonodulaire arrondie rosée puis jaunâtre (Fig. 8) enfin brune, parfois télangiectasique. À début souvent brutal, il a une évolution chronique parfois anétodermique souvent de plusieurs années ; il est localisé à la tête et au cou, plus rarement au tronc, membres et génital. Deux formes peuvent être distinguées : la forme multiple papuleuse disséminée et la forme unique ou à quelques lésions nodulaires parfois volumineuses tumorales. Les deux variétés peuvent en fait s’intriquer. 8 Pathologies associées L’association à diverses leucémies, lymphoblastique, monoblastique, leucémie myélomonocytaire, monocytaire, a été rapportée. Plus particulière est la triade leucémie myéloïde chronique juvénile, xanthogranulome et neurofibromatose (30 à 40 fois plus fréquente). Les enfants ayant une neurofibromatose de type 1 (NF1) et des xanthogranulomes juvéniles présentent un risque 20 à 32 fois supérieur de développer une leucémie myéloïde chronique par rapport aux patients avec NF1 sans xanthogranulomes juvéniles [56]. Aspect histopathologique Le xanthogranulome juvénile est une tumeur bien limitée non encapsulée, d’aspect variable selon le stade évolutif ; faite d’un infiltrat d’abord dermique histiocytaire, parfois profond avec une extension jusqu’au fascia, voire au muscle dans un tiers des cas. Puis un infiltrat mixte neutrophile, éosinophile, lymphocytaire se mêle à des cellules géantes et de Touton. L’aspect xanthomateux des cellules histiocytaires devient évident mais remplacé progressivement par des fibroblastes lors de sa régression. Au plan histochimique, les histiocytes sont en général négatifs pour la PS100, CD1a, Mac387 ; positifs pour le KP1, le facteur XIII. En microscopie électronique, on note surtout l’absence de granule de Birbeck, permettant d’éliminer une histiocytose langerhansienne. Forme de l’adulte Elle est plus rare mais sans particularités cliniques et histologiques. L’évolution y est plus chronique, rarement involutive. Pathogénie Elle est inconnue : granulomatose histiocytaire réactionnelle à un stimulus inconnu. Diagnostics différentiels De nombreuses erreurs diagnostiques sont possibles avec d’autres tumeurs principalement les histiocytomes et histiocytoses éruptives, le xanthome papuleux [57], le syndrome de Hashimoto-Pritzker, un mastocytome, un fibrome, un nævus de Spitz, un kératoacanthome, voire un sarcome dans les formes géantes. L’histopathologie est nécessaire au diagnostic, notamment dans les formes insolites et extracutanées. Traitement En dehors de la destruction chirurgicale après laser, les atteintes oculaires nécessitent un diagnostic précoce et souvent un traitement chirurgical. Les atteintes systémiques ne sont traitées qu’en cas de risque vital : corticoïdes, chimiothérapie, ciclosporine, radiothérapie ont été tentés. Xanthome papuleux [57] Il est caractérisé par une éruption papuleuse à éléments multiples non confluents brun jaunâtre, cutanée et parfois muqueuse. L’aspect histologique est monomorphe, fait de cellules spumeuses et de rares cellules de Touton et en ultrastructure des inclusions lamellaires myélinoïdes abondantes mais sans granule de Birbeck. Dermatologie Xanthomes ¶ 98-725-A-10 Xanthome verruciforme Le xanthome verruciforme est une tumeur rare, en général unique. Il siège le plus souvent au niveau de la muqueuse buccale, et plus rarement au niveau génital et des plis inguinaux. Des localisations multiples sont exceptionnelles. Cliniquement un aspect verruqueux est retrouvé à la surface. Le diagnostic n’est souvent fait qu’à l’examen histologique [58]. L’aspect clinique verruqueux et la localisation préférentielle buccale et génitale ont fait évoquer le rôle du papillomavirus dans la genèse des lésions dont la présence n’a été qu’exceptionnellement notée [59]. Plusieurs facteurs déclenchants ont été incriminés comme des microtraumatismes répétés ou une immunodépression sous-jacente (infection par le VIH, transplantation rénale, une maladie du greffon contre l’hôte [60]). La coexistence entre xanthome verruqueux et un nævus épidermique, un lymphœdème, une épidermolyse bulleuse dystrophique, un pemphigus vulgaire ou un lupus érythémateux a été également décrite. Les traitements sont décevants en dehors de l’exérèse chirurgicale. ■ Traitement Si les xanthomes sont secondaires à une dyslipoprotéinémie primitive ou secondaire (alcoolisme, lymphome, etc.), la prise en charge repose évidemment sur le traitement de la cause et notamment celui d’une dyslipidémie. Un traitement local est nécessaire dans certaines formes (xanthomes palpébraux, tubéreux et tendineux). Traitement local des xanthomes Curetage Il est réservé à des lésions de petite taille (xanthélasma). Exérèse suture Cette technique est utilisée pour des xanthélasmas ou les formes profondes tubéreuses ou tendineuses. Elle peut être suivie d’une greffe ou d’une cicatrisation dirigée [61]. Électrocoagulation Elle est réalisée sous anesthésie locale mais celle-ci peut exposer à des cicatrices rétractiles. Cryochirurgie Elle est utilisée avec succès pour traiter les xanthélasmas et certains xanthomes tendineux [62]. Acide trichloroacétique à 33 % En application sur les xanthélasmas, elle permet une disparition des lésions dans 60 à 85 % des cas. Il faut être attentif à ne pas exposer la peau saine de l’œil. Il est souvent nécessaire de répéter les applications [63]. Laser Plusieurs types de laser ont été utilisés dans le traitement des xanthomes. Le laser CO2 ultrapulsé [64] et l’Erbium YAG [65] ont montré leurs intérêts dans cette indication. Prise en charge d’une dyslipidémie [6] Les buts du traitement sont de normaliser les taux de cholestérol et de triglycérides et de prévenir l’athérogenèse. Les anomalies moléculaires des dyslipidémies étant innées, le traitement est au long cours, à vie. Avant tout, la prise en charge d’une hypercholestérolémie repose sur des modifications hygiénodiététiques. Souvent celles-ci s’avèrent insuffisantes et il faut adjoindre un traitement médicamenteux. Selon les recommandations de l’Afssaps (Mars 2005), les objectifs thérapeutiques portant sur le taux de LDL-C dépendent du nombre de facteurs de risque cardiovasculaire (Tableau 3). Dermatologie Tableau 3. Recommandations de l’Afssaps (mars 2005) : objectifs thérapeutiques du taux du LDL-cholestérol en fonction du nombre de facteurs de risque cardiovasculaire. Prévention en fonction du nombre ou du type de FR a Objectifs thérapeutiques du LDL-cholestérol Prévention primaire : 0 FR < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) Prévention primaire : ≥ 1 FR < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) Prévention primaire : ≥ 2 FR < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) Prévention primaire : ≥ 3 FR < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) Prévention secondaire ou diabète compliqué b < 1,00 g/l (2,6 mmol/l) a FR : facteur de risque cardiovasculaire associé au LDL-cholestérol : hypertension artérielle, femme > 60 ans, homme > 50 ans, diabète de type 2, antécédents familiaux d’atteinte coronarienne précoce, tabagisme et HDL-cholestérol < 0,40 g/l (si HDL-cholestérol > 0,60 g/l : retirer 1 FR). b Diabète avec atteinte rénale ou avec FR associé. Traitement diététique Un régime prescrit doit être au maximum « positif » et doit souligner les aliments recommandés. Ces conseils doivent tenir compte du mode de vie du patient, de son âge, de sa culture (ethnique et religieuse), de ses moyens financiers et des comorbidités associées. Réduction des apports caloriques En cas de surpoids et d’obésité, la fraction calorique (iso- ou hypocalorique) doit être répartie sur trois repas (± collations) avec 45 à 55 % de glucides, 30 à 35 % de lipides et 12 à 15 % de protéines. La pratique d’une activité physique régulière doit être vivement recommandée. Régime hypocholestérolémiant Il repose sur deux principes : • contrôle des apports en cholestérol : les principaux aliments riches en cholestérol sont le jaune d’œuf, les abats, les charcuteries et le beurre. Les interdire ne sert à rien. Il faut seulement insister sur une consommation modérée ; • contrôle des pourcentages en acides gras au profit des insaturés : le rôle préventif (antiathéromateux) démontré des acides gras essentiels omega-3 font recommander par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) la consommation hebdomadaire de poissons des mers froides. Le respect du régime permet de diminuer de 5 à 15 % la cholestérolémie et souvent ne suffit pas. Les formes moyennes et sévères d’hypercholestérolémie justifient l’adjonction de médicaments hypolipémiants afin d’obtenir des valeurs recommandées en fonction des facteurs de risque cardiovasculaire [66, 67]. Retenons que chaque baisse de 1 % du LDL-C fait diminuer le nombre d’évènements cardiovasculaires de 1 % [68]. Régime de l’hypertriglycéridémie Dans le cas des hypertriglycéridémies type I et V, il repose sur un régime hypolipidique global. Il repose sur l’exclusion de graisses alimentaires de constitution. Leur apport quotidien ne doit pas excéder 15 à 25 g par jour. Une liste des aliments autorisés doit être remise au patient. Le régime des hypertriglycéridémies type IV repose sur un apport calorique lipidique de maximum 30 %, associé surtout aux contrôles des nutriments glucidiques et alcoolisés, et bien sûr au contrôle du poids. L’efficacité du traitement diététique est indiscutable dans la plupart des hypertriglycéridémies et l’indication d’adjonction médicamenteuse reste exceptionnelle. Traitement médicamenteux Statines Elles représentent actuellement le traitement de première intention pour faire baisser le LDL-C en raison de leur niveau de preuve quant au bénéfice sur les critères de morbidité et de mortalité cardiovasculaires [69]. Elles agissent par inhibition compétitive de l’HMG CoA réductase, enzyme permettant la transformation de l’HMG CoA en acide mévalonique, précurseur 9 98-725-A-10 ¶ Xanthomes Autres traitements des stérols. C’est donc une enzyme clé de la synthèse du cholestérol. En cas d’inhibition de l’enzyme, la synthèse du cholestérol est abaissée, ainsi que le LDL-C par augmentation de sa captation. Les inhibiteurs de l’HMG CoA réductase commercialisés en France sont : la simvastatine (Lodalès ® , Zocor ® , 11 génériques), la pravastatine (Elisor®, Vasten®), l’atorvastatine (Tahor®), la fluvastatine (Fractal®, Lescol®) et la rosuvastatine (Crestor®). Puissants anticholestérolémiants, ils peuvent abaisser des taux pathologiques de près de 50 %. Des effets indésirables sont signalés à type d’hépatite, éruptions cutanées et de myopathie. La toxicité hépatique des statines est associée la plupart du temps à une atteinte hépatocellulaire avec élévation des transaminases survenant chez 2 % des patients. À titre exceptionnel, des hépatopathies fulminantes fatales, indépendantes de la dose (dites idiosyncrasiques), ont été rapportées (< 1 cas/million de prescription). Un contrôle des transaminases doit être pratiqué une fois durant les 3 premiers mois et de manière suivie lors d’hépatopathie sous-jacente. Des valeurs persistantes à deux fois la normale, ou triples doivent entraîner leur arrêt. En cas de myalgies, les créatine phosphokinase (CPK) sont dosées. Chez un patient polymédiqué, le risque de myotoxicité s’accroît considérablement lorsque la comédication interfère avec leur pharmacocinétique. Les injections de particules HDL : l’apoA-I-Milano, puissant accepteur de cholestérol, semble avoir un intérêt dans l’événement coronarien aigu [72]. Les inhibiteurs de la CETP : le torcétrapid et le JTT705 augmentent les taux de HDL-C [73]. Bénéfices des associations thérapeutiques Aucune étude de prévention cardiovasculaire avec objectifs cliniques n’a validé l’utilisation d’une association thérapeutique d’hypolipémiants. Les bénéfices des associations thérapeutiques sont donc limités à des bénéfices additionnels biologiques. Elles ont leur place dans les dyslipidémies graves. Selon les recommandations de l’Afssaps de mars 2005 de prise en charge des dyslipidémies, on peut utiliser les associations suivantes : statine + ézétimibe ou statine + résine pour abaisser le LDL-C et statine + acide nicotinique ou statine + fibrate pour agir sur les triglycérides et le HDL-C [6]. LDL aphérèse Le traitement par LDL aphérèse est une nouvelle technique réservée aux cas graves d’hypercholestérolémies familiales sévères ne répondant pas suffisamment aux associations médicamenteuses et avec des risques coronariens majeurs. La LDL aphérèse est alors le seul traitement efficace en faisant chuter le LDL de 75 % après une séance. Le principe est simple : le sang des patients passe dans des colonnes qui absorbent le LDL-C, grâce à une circulation extracorporelle puis il est réinjecté au patient. La séance dure 1 à 2 heures et doit être renouvelée tous les quinze jours. Elle comporte peu d’effets indésirables : vertiges, rougeurs, sensations de fourmis. Le malade reste cependant sous surveillance médicale et paramédicale constante dans un service spécialisé [74]. La décision de cette thérapie doit être multidisciplinaire (Circulaire DHOS-OPRC n° 2003/155 du 28 mars 2003 relative au soutien financier exceptionnel accordé à certains établissements sous dotation globale pour conforter la technique de traitement par LDL-aphérèse de patients atteints d’hypercholestérolémie). Résines La colestyramine (Questran ® ) est une résine échangeuse d’ions chlore en fixant le cholestérol et les acides biliaires sous forme de complexe insoluble, qui interrompt le cycle entérohépatique et provoque l’élimination fécale du cholestérol. Ce médicament possède un effet dose-dépendant avec une baisse du LDL-C de l’ordre de 10 à 20 % pour des doses de 4 à 8 g/j. La cholestérolémie peut chuter de 15 à 30 %. La colestyramine augmente légèrement les triglycérides, surtout aux plus fortes doses. La tolérance digestive est médiocre et l’observance souvent mauvaise. La colestyramine constitue le traitement de l’enfant. Fibrates Ils inhibent la synthèse hépatique des VLDL qui assurent le transport des triglycérides dans le plasma et augmentent leur catabolisme. Par ce mécanisme, les fibrates augmentent la lipolyse, diminuent les triglycérides et induisent aussi une augmentation du HDL-C. Ces molécules permettent d’obtenir une baisse du cholestérol total et du LDL-C, de 10 à 30 %. Ils sont particulièrement efficaces sur la baisse de la concentration des TG, de l’ordre de 40 à 50 %. La dégradation des VLDL entraîne également l’augmentation intéressante des HDL-C (de 10 à 15 %). Les fibrates de deuxième génération sont les plus utilisés : fénofibrate (Lipanthyl®), bézafibrate (Befizal®), ciprofibrate (Lipanor®) et gemfibrozil (Lipur®). Les indications sont moins larges depuis les statines : ils sont réservés aux patients intolérants aux statines ou aux hypertriglycéridémies isolées ou mixtes (avec LDL < 1 g/l et HDL bas). Les effets secondaires sont décrits (troubles digestifs, impuissance, photosensibilisation). La cytolyse hépatique nécessite la surveillance des transaminases régulièrement. Inhibiteurs de l’absorption intestinale du cholestérol L’ézétimibe (Ezetrol ® ) inhibe de façon sélective - via le transporteur intestinal du cholestérol et des sphingolipides l’absorption intestinale du cholestérol biliaire et alimentaire et des phytostérols apparentés, sans modifier l’absorption des nutriments ou vitamines liposolubles [70]. C’est en association aux statines que cette nouvelle molécule a la plus grande efficacité sur la baisse du LDL (–20 % supplémentaire) et participe à l’augmentation du HDL (3 %). Une association fixe simvastatine/ézétimibe (Inegy®) est commercialisée. Acide nicotinique Récemment introduit en France, l’acide nicotinique (Niaspan®) est une vitamine hydrosoluble (groupe B) qui augmente de façon spécifique et le plus efficacement la concentration de HDL-C (+20 %) et participe à diminuer le taux de triglycérides [71]. La tolérance est médiocre avec risque d’hyperglycémie, d’hépatite et de phénomènes de flushs. 10 . ■ Références [1] [2] Naeyaert JM. Xanthomes. Ann Dermatol Venereol 2003;130:65-8. De Schaetzen V, Richert B, de la Brassinne M. Xanthomes. Rev Med Liege 2004;59:46-50. [3] Descamps OS, Leysen X, Van Leuven F, Heller FR. The use of Achilles tendon ultrasonography for diagnosis of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2001;157:514-7. [4] Bruckert E, Giral P. Dyslipoprotéinémies. In: Basdevant A, Laville M, Lerebours E, editors. Traité de nutrition clinique de l’adulte. Paris: Médecine Science Flammarion; 2001. p. 473-84. [5] Day I, Whittall RA, Odell SD, Haddad L, Bolla MK, Gudnason V, et al. 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Toute référence à cet article doit porter la mention : Adamski H., Bligny D., Chevrant-Breton J. Xanthomes. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Dermatologie, 98-725-A-10, 2009. Disponibles sur www.em-consulte.com Arbres décisionnels 12 Iconographies supplémentaires Vidéos / Animations Documents légaux Information au patient Informations supplémentaires Autoévaluations Dermatologie