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Xanthomes

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¶ 98-725-A-10
Xanthomes
H. Adamski, D. Bligny, J. Chevrant-Breton
Les xanthomes sont des tumeurs bénignes brun jaunâtre dysmétaboliques liées essentiellement à
l’infiltration cutanée par des histiocytes macrophages spumeux, remplis de gouttelettes lipidiques
composées surtout de cholestérol estérifié et parfois triglycérides. D’aspect clinique très varié allant du
xanthélasma à des xanthomes tubéreux, tendineux localisés, à des formes en nappe, en stries,
notamment des plis, leur diagnostic est histologique. Deux types de xanthomatose primitive sont
individualisés après avoir éliminé des xanthomisations épiphénomènes secondaires à des processus
variés tels que les dermatoses inflammatoires, lymphomes, histiocytoses, tumeurs, etc. : les
xanthomatoses dyslipidémiques, témoin d’une hyperlipoprotéinémie primitive familiale ou secondaire, ou
beaucoup plus rarement d’une autre dyslipidémie (xanthomatose cérébrotendineuse, sitostérolémie,
maladie de Tangier) ; les xanthomatoses normolipidémiques très rares, qui nécessitent la recherche de
localisations extracutanées, de pathologies associées : dysglobulinémies, myélome et syndromes
hématologiques, notamment lymphoprolifératifs, vascularites, hypocomplémentémiques notamment au
cours du xanthogranulome nécrobiotique, de la xanthomatose plane diffuse, plus rarement du
xanthogranulome juvénile et de la xanthomatose disséminée de Montgomery. Le traitement de ces
xanthomes est d’abord étiologique dans les formes dyslipidémiques, mais souvent aussi symptomatique
médicochirurgical, dans les formes normolipidémiques.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Xanthome ; Xanthomatose disséminée de Montgomery ; Xanthomes plans diffus ;
Xanthogranulome nécrobiotique ; Xanthogranulome juvénile ; Xanthome papuleux ;
Xanthome verruciforme ; Dyslipidémies
■ Introduction
Plan
¶ Introduction
1
¶ Aspects cliniques
Xanthélasma ou xanthomes palpébraux
Xanthochromie striée palmaire
Xanthomes plans diffus
Xanthomes éruptifs
Xanthomes tubéreux
Xanthomes tendineux
1
1
2
2
2
2
2
¶ Aspect anatomopathologique
2
¶ Rappel du métabolisme des lipoprotéines
3
¶ Diagnostic d’une dyslipoprotéinémie
Dosage du cholestérol total
Dosage du HDL-C et calcul du LDL-C
Dosage des triglycérides
Dosage des apolipoprotéines
3
3
3
3
4
¶ Étiologies
Xanthomatoses dyslipoprotéinémiques
Xanthomes normolipidémiques
4
4
6
¶ Traitement
Traitement local des xanthomes
Prise en charge d’une dyslipidémie
9
9
9
Dermatologie
[1, 2]
Les xanthomes sont des néoformations cutanées jaunâtres
constituées essentiellement de cellules macrophagiques riches
en granulations lipidiques faites de cholestérol et de
triglycérides.
Cette définition permet d’éliminer :
• les surcharges lipidiques exogènes (paraffinome, etc.) ;
• les lipomes constitués d’adipocytes ;
• les lipidoses extracutanées dans le cadre des maladies lysosomiales (maladie de Gaucher, maladie de Niemann-Pick,
maladie de Farber...).
■ Aspects cliniques
Les manifestations cliniques des xanthomes varient en
fonction de leur topographie. La coloration jaune de ces lésions
peut parfois manquer, mais la vitropression la met presque
toujours en valeur. Les xanthomes peuvent constituer le
symptôme d’une maladie générale du métabolisme lipidique,
d’une altération cellulaire locale ou d’une histiocytose
généralisée.
Xanthélasma ou xanthomes palpébraux
C’est la forme la plus fréquente des xanthomes cutanés. Il
débute sur l’angle des paupières supérieures et inférieures par
1
98-725-A-10 ¶ Xanthomes
Figure 2. Xanthomes tubéreux.
Figure 1. Xanthélasma des paupières.
des papules mollasses, pouvant confluer en nappes jaunâtres. Il
est souvent bilatéral et symétrique (Fig. 1). Les lésions précoces
peuvent être confondues avec un grain de milium ou un
syringome. Seulement la moitié des patients porteurs d’un
xanthélasma sont atteints d’une hyperlipidémie, le plus souvent
liée à une hypercholestérolémie.
Xanthochromie striée palmaire
Il s’agit d’une infiltration linéaire jaune des plis de flexions
des paumes et des doigts. Elle est caractéristique d’une hyperlipidémie mixte de type III, et est à distinguer des xanthomes
plans palmaires décrits dans les dysglobulinémies et les
cholestases.
Des xanthomes interdigitaux ou des plis axillaires et fessiers
ont été décrits, confondus parfois avec un pseudoxanthome
élastique.
Figure 3. Xanthomes tendineux.
Xanthomes plans diffus
Ils correspondent à une extension en nappes de lésions
maculopapuleuses touchant souvent le tronc et la racine des
membres de façon symétrique. Le plus souvent, ils sont associés
à des hémopathies (myélome, gammapathie monoclonale
bénigne...).
Xanthomes éruptifs
Ils sont constitués de papules discrètes jaune brun entourées
d’un halo rouge d’apparition brutale et situées le plus souvent
sur les fesses et les faces d’extension des coudes et des genoux.
Ces lésions sont parfois douloureuses ou prurigineuses puis
disparaissent en laissant une hyperpigmentation transitoire. Ils
témoignent presque toujours d’une dyslipoprotéinémie avec
hypertriglycéridémie le plus souvent.
Xanthomes tubéreux
Ces éléments nodulaires (mesurant jusqu’à quelques centimètres) sont indolores, lisses à bords réguliers. Ils siègent habituellement aux zones de pression (coude, genoux, fesses) et peuvent
être formés par la coalescence de lésions plus petites (Fig. 2). Ils
s’observent chez les patients atteints d’hyperlipidémie.
Xanthomes tendineux
Ce sont des lésions cutanées profondes qui sont localisées
principalement dans la région du tendon d’Achille (Fig. 3) et
des extenseurs des doigts. La peau en regard est de couleur
normale ou bistre. Ils sont mobiles sous la peau et indolores. Ils
constituent le plus souvent le symptôme d’hypercholestérolémie
familiale. L’échographie peut permettre de les dépister et suivre
leur évolution [3].
2
Figure 4. Infiltrats xanthomateux de cellules spumeuses avec cellules
géantes de Touton.
■ Aspect anatomopathologique
À l’examen histologique, on observe dans le derme et l’hypoderme la présence de fibroblastes, d’histiocytes souvent qualifiés
de spumeux et parfois de cellules géantes dites de Touton
caractérisées par une multinucléation en couronne avec présence de gouttelettes lipidiques intracytoplasmiques (Fig. 4).
Une réaction inflammatoire est souvent observée de nature
polymorphe (lymphocytes, polynucléaires). Les lipides sont
habituellement dissous par les fixations et les colorations
standards (hématéine-éosine). Ils peuvent être visibles sous la
forme de cristaux biréfringents en lumière polarisée. Certaines
colorations (noir Soudan, oil red O) peuvent être utilisées afin
de confirmer la nature lipidique des dépôts intracellulaires.
Dermatologie
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HDL
Foie
IDL
VLDL
CETP
LPL
Cellule
Remnants
Triglycérides
Cholestérol
LCAT
Figure 5. Métabolismes des lipoprotéines. LCAT : lécithine-cholestérolacyl-transférase ; CETP : cholesterol ester transfer protein ; VLDL : very low
density lipoproteins ; LDL : low density lipoproteins ; IDL : intermediate density
lipoproteins ; HDL : high density lipoproteins ; Lp(a) : lipoprotéine (a) ; LPL :
lipoprotéine lipase.
LDL
LPL
Chylomicrons
Lp(a)
Intestin
Enfin, les études biochimiques permettent de connaître la
nature de surcharge lipidique. L’aspect peut être différent selon
le type clinique de xanthomes. Les lésions récentes sont plus
riches en triglycérides, puis en cholestérol. Au début, les
xanthomes s’accompagnent d’une réaction inflammatoire,
secondairement les cellules xanthomateuses sont prépondérantes puis les lésions vieillies sont fibreuses.
■ Rappel du métabolisme
des lipoprotéines
[4, 5]
Les lipides sanguins sont composés de cholestérol (libre et
estérifié), de triglycérides et de phospholipides, molécules
hydrophobes circulant dans le sang sous forme de particules
hydrosolubles : les lipoprotéines. Celles-ci sont des particules
hétérogènes isolables selon leur densité par ultracentrifugation
(very low density lipoproteins [VLDL], low density lipoproteins [LDL],
intermediate density lipoproteins [IDL], high density lipoproteins
[HDL] et chylomicrons) ou par électrophorèse (alpha, pre-beta,
broad-beta et beta-lipoproteins). Il existe ainsi cinq grandes classes
de lipoprotéines : les volumineux chylomicrons qui ne migrent
pas en électrophorèse, les très légères VLDL ou prebetalipoproteins, les légères LDL ou beta lipoproteins, les IDL ou
broad-betalipoproteins, les lourdes HDL ou alphalipoproteins. Une
autre lipoprotéine apparaît en bande étroite à l’électrophorèse
nommée la Lp(a). Les apolipoprotéines (apo) permettent le
chargement des lipides et dirigent leur devenir. Les apo sont
classées et dénommées par une lettre de l’alphabet dont les
principales sont les apo-A, les apo-B (B-48 et B-100), les apo-C
(C-II), les apo-E et les apo-D. La composition en apo est
différente selon la classe des lipoprotéines conférant à chacune
un rôle propre.
Le métabolisme des lipoprotéines (Fig. 5) commence par la
synthèse des chylomicrons formés dans la lumière intestinale à
partir des triglycérides alimentaires exogènes. Ils sont ensuite
déversés par le canal thoracique dans la circulation sanguine.
Puis ils sont hydrolysés par la lipoprotéine lipase (LPL) avec
l’aide d’un cofacteur (la lipoprotéine apo-CII) qui libère les
triglycérides donnant les acides gras libres. Les « remnants » ou
particules résiduelles sont captées par le foie et transformées en
VLDL. Ces particules, synthétisées en dehors des repas, transportent des triglycérides endogènes et du cholestérol estérifié et
les délivrent aux tissus. Les VLDL sont ensuite dégradés par la
lipoprotéine lipase en remnants de VLDL et en IDL qui sont
captés par le foie grâce à un récepteur hépatocytaire. Les VLDL
et IDL non internalisés au sein des hépatocytes s’enrichissent en
cholestérol pour donner les LDL sous l’action de la lipase
hépatique. Le cholestérol fixé aux LDL est transporté aux
cellules et tissus de l’organisme. Ce cholestérol fixé aux LDL
(LDL-C) provient d’un transfert d’apo et de cholestérol estérifié
des HDL facilité par la cholesteryl ester transfer protein (CETP).
Cette protéine échange les esters de cholestérol du HDL
Dermatologie
(HDL-C) contre les triglycérides des VLDL et chylomicrons. Ces
LDL deviennent néfastes car elles dévient leur métabolisme vers
les voies de l’athérogenèse. Ainsi, le LDL-C est appelé « mauvais
cholestérol ». Le rôle essentiel des HDL est l’épuration du
cholestérol en excès des cellules, puis son transfert au foie afin
d’être éliminé dans la bile. Les HDL évitent ainsi le dépôt des
molécules de cholestérol notamment sur les parois vasculaires.
Donc le HDL-C est surnommé le « bon cholestérol ».
■ Diagnostic
d’une dyslipoprotéinémie
[4, 6]
Nous indiquons ici les principaux examens à pratiquer dans
le cadre du dépistage, du diagnostic et du traitement des
dyslipidémies et de son suivi. Ces recommandations sont
complémentaires et ne se substituent pas à celles de l’Afssaps
(Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ;
http : //agmed.sante.gouv.fr/pdf/5/rbp/dysreco.pdf). Le bilan
comporte les dosages du cholestérol total, des triglycérides et du
HDL-cholestérol (HDL-C) et le calcul du LDL-cholestérol (LDLC). L’aspect du sérum à jeun est spécifié. Selon les données
cliniques, une ultracentrifugation et une électrophorèse des
lipoprotéines peuvent compléter le bilan.
Dosage du cholestérol total
Il doit être dosé après un jeûne strict de 12 heures, à distance
d’une affection ou d’un traitement susceptible de modifier les
taux, par une méthode enzymatique.
Dosage du HDL-C et calcul du LDL-C
La technique par précipitation est la plus fiable. Les taux
normaux de HDL-C sont supérieurs à 0,4 g/l (1 mmol/l). Des
taux supérieurs à 0,60 g/l (1,5 mmol/l) sont anciennement
dénommés « syndrome de longévité », il permet de soustraire
un facteur de risque cardiovasculaire. Le LDL-C est calculé par
la formule de Friedewald [7] :
LDL-C (g/l) = cholestérol total (g/l) - HDL-C (g/l) - triglycérides (g/l)/5 si les triglycérides sont inférieurs 4 g/l.
Si les triglycérides sont supérieurs à 4 g/l, le LDL-C ne peut
être calculé par cette formule, il peut être alors mesuré par une
méthode directe. Le taux normal du LDL-C est inférieur à
1,6 g/l (4,1 mmol/l) chez un patient sans facteur de risque
cardiovasculaire.
Dosage des triglycérides
Il doit être effectué après un jeûne strict de 12 heures par une
méthode enzymatique. Le taux doit être inférieur à 1,5 g/l
(1,70 mmol/l) chez l’adulte.
3
98-725-A-10 ¶ Xanthomes
Tableau 1.
Type de xanthome et affection(s) associée(s).
Xanthélasma
Hypercholestérolémie primitive
ou secondaire (cholestase,
hypothyroïdie)
Tableau 2.
Caractères des hyperlipidémies primitives selon la classification de
Frederickson.
Type
États normolipémiques
Xanthochromie striée palmaire
Xanthomes plans diffus
Xanthomes éruptifs
Hyperlipidémie de type III
Xanthomes verruciformes
Xanthomes interdigitaux
Sérum lactescent
Triglycérides augmentés
Dysglobulinémie
Cholestase
LDL et HDL normaux
ou diminués
Hypertriglycéridémie primitive
ou secondaire (diabète, alcoolisme,
estrogènes, syndrome
néphrotique...)
IIa
Cholestérol augmenté
Apo-B augmenté
IIb
Sérum clair
LDL et VLDL augmentés
Cholestérol et triglycérides
augmentés
Apo-B augmenté
III
Hypercholestérolémie primitive
ou secondaire
Sérum lactescent
Cholestérol augmenté
Présence IDL
Triglycérides très augmentés
HDL diminué
Xanthomatose cérébrotendineuse,
sitostérolémie
IV
États normolipémiques
V
Hypercholestérolémie familiale
de type IIa homozygote
Sérum clair
LDL augmentés
Hyperlipidémie mixte de type III
Hypercholestérolémie primitive
ou secondaire
Xanthomes tendineux
Modification du cholestérol
et des triglycérides
Hyperchylomicronémie
Hyperchylomicronémie (type I)
Xanthomes tubéreux
I
Aspect du sérum
et anomalies
lipoprotéinémiques
Sérum lactescent
Cholestérol augmenté
VLDL augmentés
Triglycérides très augmentés
Sérum lactescent
Cholestérol augmenté
Hyperchylomicronémie
Triglycérides très augmentés
VLDL augmentés
LDL : low density lipoproteins ; HDL : high density lipoproteins ; VLDL : very low
density lipoproteins ; IDL : intermediate density lipoproteins.
Dosage des apolipoprotéines
L’apo-B explore le LDL-C et l’apo-A1 explore le HDL-C. Ces
dosages n’ont pas d’intérêt quand le dosage du HDL-C est
correctement réalisé. Dans le but de documenter un risque
vasculaire, la Lp(a) peut être dosée.
Les valeurs de références sont :
• 1, 20 g/l < apo-A1 < 2, 20 g/l ;
• 0, 55 g/l < apo-B < 1, 25 g/l ;
• Lp (a) < 300 mg/l.
■ Étiologies
On distingue habituellement les xanthomatoses dyslipoprotéinémiques et les xanthomatoses normolipidémiques. Certaines
manifestations cliniques des xanthomes sont assez évocatrices
d’une étiologie (Tableau 1).
Xanthomatoses dyslipoprotéinémiques
Elles sont séparées en deux grands groupes :
• formes associées à une dyslipoprotéinémie primitive d’origine
familiale ;
• formes associées à une dyslipoprotéinémie secondaire.
Forme avec dyslipoprotéinémie familiale [4]
La dyslipoprotéinémie primitive est liée à une anomalie de
structure d’une enzyme intervenant dans le métabolisme
lipidique, d’une apolipoprotéine ou d’un récepteur des lipoprotéines. Une classification a été proposée par Frederickson
(Tableau 2) qui reconnaît cinq types et deux sous-types d’hyperlipidémie d’origine héréditaire (I, IIa, IIb, III, IV, V). Il faut
rajouter les dyslipoprotéinémies familiales liées à une accumulation des stérols inhabituels s’accompagnant de façon inconstante d’hyperlipidémie.
Hyperchylomicronémie (Type I ou exogène)
Cette maladie exceptionnelle (1/1 million), transmise en
récessivité est due à un déficit soit en lipoprotéine lipase ou soit
en son cofacteur en apoprotéine CII.
Les chylomicrons ne sont plus hydrolysés dans la lumière
vasculaire et s’accumulent dans le sang. Le sérum est lactescent.
Les triglycérides sont élevés (> 30 g/l) et le cholestérol normal.
Les LDL et HDL sont souvent diminués. Les manifestations
4
débutent dans l’enfance avec des douleurs abdominales secondaires à une pancréatite. La présentation cutanée correspond
aux xanthomes éruptifs. Il n’y a pas de dépôt vasculaire en
cholestérol. Le régime restrictif en graisses est la seule possibilité
thérapeutique.
Hypercholestérolémie (Type IIa)
Cette affection à transmission autosomique dominante est
responsable d’une surcharge en LDL. Elle existe sous deux
formes : hétérozygote (1/500 naissances) et homozygote (exceptionnelle). Elle est liée à un déficit partiel ou total des récepteurs
aux LDL (mutation du gène du récepteur apo B/E ou apo B100)
empêchant donc un LDL-C de pénétrer dans les cellules :
cholestérol total entre 3 et 5 g/l. Il peut s’exprimer sous deux
formes. Dans sa forme hétérozygote les signes se manifestent
vers l’âge de 20 ans par une athérosclérose et des lésions
cutanées à type de xanthomes tendineux, tubéreux et palpébraux. Leur importance est fonction du taux du cholestérol.
L’homozygotie, exceptionnelle et grave (mortalité < 30 ans), se
caractérise par la précocité des signes cutanés et vasculaires
apparaissant dans l’enfance. Un signe est très évocateur et
précoce : les xanthomes cutanés plans interdigitaux. Dans le
type IIa, le cholestérol est très élevé ainsi que les LDL et
l’apoprotéine B ; l’hypercholestérolémie essentielle est de loin la
plus fréquente des causes d’hypercholestérolémie, mais les
dépôts extravasculaires sont rares et les complications surviennent vers 60 ans.
Hyperlipidémies mixtes (Type IIb et III)
Hyperlipidémie combinée (Type IIb). De transmission
autosomique dominante, elle associe la forme IIa et IV et
correspond donc à une accumulation en LDL et VLDL. Il
concerne une naissance sur 200, mais ne s’exprime que chez
l’adulte. Les dépôts cutanés sont rares et les complications
vasculaires fréquentes (70 %).
Dysbêtalipoprotéinémie (Type III). Cette affection résulte de
la dégradation incomplète de VLDL avec accumulation de
lipoprotéine intermédiaire (IDL). Elle est due à un déficit en
apo-E (protéine porteuse des VLDL). L’isofocalisation des
différentes formes moléculaires d’apo-E des sujets atteints
retrouve le plus souvent un phénotype apo E2/E2. Les triglycérides et le cholestérol sont augmentés. L’électrophorèse
confirme l’augmentation des IDL par la présence de broad-betalipoproteins. Les premières manifestations apparaissent à 20 ans.
Dermatologie
Xanthomes ¶ 98-725-A-10
Un xanthélasma et des xanthomes tubéroéruptifs sont présents
associés à des xanthomes des plis palmaires et plantaires
caractéristiques. L’obésité est fréquente. Le pronostic est réservé
en raison d’une artériosclérose.
Hypertriglycéridémie de type IV
Type IV majeur. Sa fréquence est de 0,3 % dans la population générale, souvent difficile à distinguer des hypertriglycéridémies associées à l’obésité, le diabète, l’alcool. Il est transmis
sous le mode autosomique dominant (dans 1/10e des cas) mais
est le plus souvent polygénique. Il est caractérisé par une
augmentation des VLDL. Le sérum est lactescent. L’hypertriglycéridémie entre 2 et 6 g/l et s’accompagne souvent d’une
élévation du cholestérol. Il est découvert soit de façon fortuite,
ou soit devant un syndrome douloureux abdominal. L’examen
clinique met en évidence une obésité et une hépatosplénomégalie associées, un diabète et une hypertension artérielle.
L’apparition de xanthomes de type éruptif est souvent secondaire à une aggravation de cette affection (déséquilibre de
diabète, écart alimentaire). La complication majeure est la
survenue de pancréatite aiguë [8].
Type IV mineur. Il est fréquent et représente habituellement
25 % des dyslipidémies. L’hypertriglycéridémie est entre 1,5 et
10 g/l. Il n’entraîne pas habituellement de xanthomes.
Hypertriglycéridémie combinée de type V
Cette forme est associée à une élévation des chylomicrons et
des VLDL. Elle combine les types I et IV. Cette condition est
rare, atteignant un sur 1 000 adultes. Le sérum est trouble avec
une élévation des triglycérides (> 10 g/l) et modérée du cholestérol. Les xanthomes sur le mode éruptif surviennent chez les
patients souvent obèses. Sur le plan général, une artériosclérose
est inconstamment présente, associée à des poussées de
pancréatite.
Dyslipoprotéinémie primitive avec accumulation de stérols
inhabituels
Ces affections exceptionnelles d’origine héréditaire se transmettent sur le mode autosomique récessif.
Xanthomatose cérébrotendineuse [9, 10]. Elle est due à un
déficit en stérol 27-hydroxylase mitochondriale (CYP 27)
responsable de la synthèse d’acides biliaires. Cette enzyme est
codée par un gène situé sur le bras long du chromosome 2 qui
est muté dans cette affection. La xanthomatose cérébrotendineuse débute dans l’enfance par un retard mental, une cataracte
et une diarrhée chronique. Les xanthomes tendineux inconstants qui apparaissent vers l’âge de 10 ans au niveau des
tendons d’Achille sont caractéristiques. Des xanthomes palpébraux et tubéreux peuvent être présents. Le diagnostic est fait
sur l’élévation du cholestanol sanguin et des alcools biliaires
urinaires. Le pronostic est sombre par la survenue des complications neurologiques (ataxie cérébelleuse) et cardiovasculaires.
Un traitement combinant un inhibiteur de HMG-CoA, l’acide
chénodésoxycholique avec une aphérèse des LDL peut permettre de ralentir la progression de la maladie [11].
Sitostérolémie [12, 13]. Cette affection est liée à une accumulation de stérols végétaux, due à une incapacité des entérocytes
à estérifier ces phytostérols. L’anomalie génétique est située au
niveau du chromosome 2p21 affectant deux gènes adjacents
codant pour les transporteurs adénosine triphosphate ATPbinding (ABCG5 et ABCG8) responsable d’hypersitostérolémie [14]. Les xanthomes sont de type tendineux et tubéreux. Des
accidents coronariens et des arthropathies sont associés. Le
diagnostic est posé par l’élévation de sitostérol sanguin évaluée
en chromatographie, associée ou non à une hypercholestérolémie. Un cas a été traité avec succès par ézétimibe [15].
Maladie de Tangier [16]. Elle est due à une anomalie du
récepteur membranaire cellulaire ABCA1 permettant un passage
du cholestérol intratissulaire vers le milieu sanguin pour être
capté par les HDL. Les lésions débutent chez l’enfant par des
xanthomes cutanés et profonds (amygdales jaune-orangé et
atteinte hépatosplénique) dus à une accumulation de cholestéryl
Dermatologie
esters. Au niveau sanguin on retrouve un taux bas de cholestérol et des HDL associés à une hypertriglycéridémie. Des complications à type d’anémie, neuropathies périphériques et atteinte
cornéenne sont signalées.
Forme avec dyslipoprotéinémie secondaire
Les hyperlipoprotéinémies secondaires doivent être connues
car elles sont susceptibles de régresser avec le traitement du
facteur causal. La survenue de xanthomes au cours de ces
hyperlipoprotéinémies reste rare.
Au cours d’endocrinopathies [17]
Diabète. Le défaut d’épuration des VLDL au cours du diabète
insulinodépendant est responsable d’hypertriglycéridémie. Le
déficit insulinique diminue l’activité de la lipoprotéine lipase.
Dans le diabète non insulinodépendant, l’hyperinsulinisme
entraîne une superproduction des VLDL. L’association diabète et
hyperlipidémie est fréquente. Le déséquilibre diabétique aggrave
l’hypertriglycéridémie et il est corrélé à l’intensité de la rétinopathie. Les xanthomes sont habituellement de type éruptif.
Hypothyroïdie. Le déficit en sécrétion d’hormone thyroïdienne est responsable d’une hypercholestérolémie par inhibition de son catabolisme. Il peut être retrouvé une
hypertriglycéridémie par inactivité de la lipoprotéine lipase. Les
xanthomes sont rares et ont une présentation sous forme
éruptive ou tubéreuse.
Au cours des cholestases
L’obstruction biliaire extra- ou intrahépatique acquise (cirrhose biliaire primitive [18], cholangite sclérosante primitive [19])
mais aussi congénitale par atrophie des canaux excréteurs
(syndrome d’Alagille [20]) entraîne une accumulation du cholestérol sérique. Les xanthomes sont fréquents, d’aspect varié et
notamment de type plan palmaire et sont liés à l’hypercholestérolémie. Ils peuvent régresser après traitement médical ou
chirurgical telle la greffe hépatique au cours du syndrome
d’Alagille [21, 22].
Au cours du syndrome néphrotique
La sévérité de l’hyperlipoprotéinémie habituellement mixte
est en rapport avec l’hypoalbuminémie et la protéinurie. Dans
le syndrome néphrotique, la survenue de xanthomes reste
exceptionnelle et se manifeste de façon éruptive [23].
Au cours de l’intoxication alcoolique
L’abus de boissons alcoolisées inhibe l’oxydation des acides
gras hépatiques qui sont transformés en triglycérides dont une
part est reprise sous forme VLDL et l’autre part reste dans le foie
entraînant une hépatomégalie. Des xanthomes éruptifs sont
observés dans la majorité des cas [24].
D’origine médicamenteuse [17]
Certains médicaments peuvent révéler ou aggraver une
dyslipoprotéinémie préexistante (hyperlipidémie familiale,
diabète, alcoolisme). Mais la survenue de xanthomes d’origine
médicamenteuse proprement dite reste exceptionnelle.
Estrogènes (contraception orale, hormonothérapie substitutive). Il s’agit le plus souvent d’une hypertriglycéridémie par
une synthèse accrue des VLDL au niveau hépatique. L’hyperchylomicronémie induite par l’excès de VLDL est responsable de
pancréatite. Des complications thromboemboliques peuvent se
voir. La présentation cutanée des xanthomes est de type éruptif.
Corticostéroïdes. Au cours d’une corticothérapie prolongée,
une hyperlipidémie, surtout des triglycérides, survient par
l’intermédiaire d’un hyperinsulinisme.
Rétinoïdes per os. L’élévation des triglycérides et du cholestérol se rencontre à des fortes posologies d’isotrétinoïne dans
20 % des cas environ. Des xanthomes éruptifs peuvent
survenir [25].
Citons encore. Les bêtabloquants, les diurétiques thiazidiques, la cimétidine, les cyclines et la ciclosporine qui peuvent
être responsables d’une exacerbation d’une dyslipidémie latente.
5
98-725-A-10 ¶ Xanthomes
Autres causes
Bilan biologique et immunologique
Les anomalies lipidiques peuvent être signalées au cours de
glycogénose hépatique et dans certaines lipodystrophies [26],
notamment au cours des traitements du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [27]. La présence de xanthomes est dans
ces cas exceptionnelle.
Les hypoHDL cholestérolémies, reconnues comme facteur de
risque cardiovasculaire, sont citées ici pour mémoire. Isolées,
elles ne s’accompagnent pas de manifestations cutanées.
Il comporte notamment la recherche d’une dysprotéinémie
monoclonale surtout IgG (80 %), exceptionnellement IgA ou
IgM [35] et d’un myélome sous-jacent, dans près de 10 % des
cas, parfois après une longue évolution du xanthogranulome.
Xanthomes normolipidémiques [28]
Étiopathogénie
Le caractère normolipidémique de ces xanthomatoses est
parfois discutable dans des observations rares et anciennes et
nécessite actuellement un bilan lipidique exhaustif et répété. Il
faut éliminer d’abord les xanthomisations épiphénomènes.
Elle est mal connue : absence de rôle anticorps de la dysglobulinémie monoclonale mais liaison possible à des lipides
circulant dans la peau, consommation de complément avec
formation des complexes immuns circulants ? Activation des
monocytes macrophages et accumulation de dérivés lipideslipoprotéines intracellulaires et hypocholestérolémie marquée ?
Récemment Zelger et al. ont mis en évidence la présence de
spirochètes au sein des lésions cutanées en microscopie [31].
Xanthomatoses secondaires ou épiphénomènes
La xanthomisation au cours de l’évolution de certaines
lésions n’est pas exceptionnelle et se rencontre :
• au cours de pathologies inflammatoires : la maladie de
Hansen, les piqûres d’insectes, les réactions à corps étrangers,
la nécrobiose lipoïdique, la sarcoïdose, les érythrodermies
chroniques ;
• au cours d’affection tumorales et d’hémopathies : fibroxanthome, histiocytome fibreux malin, maladie de Hodgkin,
mycosis fongoïde, voire syndrome de Sézary, mastocytose,
certains lymphœdèmes, le syndrome POEMS (polyneuropathy,
organomegaly, monoclonal gammopathy, skin changes) ;
• au cours de certaines histiocytoses primitives :
C histiocytose langerhansienne notamment de type HandSchüller-Christian avec xanthogranulome osseux [29] ;
C histiocytose auto-involutive de type Hashimoto-Pritzker ;
C histiocytoses non langerhansiennes tels la réticulohistiocytose multicentrique, l’histiocytose sinusale avec adénomégalie de Destombes-Rosai-Dorfman, la maladie de
Chester-Erdheim, l’histiocytose céphalique infantile, les
histiocytomes éruptifs et l’histiocytose nodulaire
progressive.
Xanthogranulome nécrobiotique
Le xanthogranulome nécrobiotique avec paraprotéinémie a
été décrit en 1980 par Kossard et Winkelmann [30]. Environ
80 cas ont été décrits depuis [31], confondus parfois initialement
avec une réticulohistiocytose multicentrique, une nécrobiose
lipoïdique [32].
Aspect clinique
Le xanthogranulome nécrobiotique se développe très progressivement le plus souvent sous forme de plaques infiltrées
périorbitaires de couleur jaune-brun à violacée pouvant s’ulcérer, se recouvrir de télangiectasies ou devenir très jaunâtres,
xanthomateuses. D’autres lésions, souvent multiples et symétriques, peuvent atteindre le visage, le tronc, les extrémités. Une
forme tumorale unique cutanée a été décrite également [33].
Souvent une sclérite ou une simple conjonctivite accompagne
l’atteinte périorbitaire, parfois aussi une iritis, un glaucome et
une cataracte [34].
Aspect histopathologique
Il est évocateur parfois seulement après deux ou trois biopsies : infiltrat histiocytaire épithélioïde dermique profond, voire
hypodermique avec cellules géantes multinucléées souvent de
type Touton ou à corps étrangers avec parfois des phénomènes
de nécrobiose collagène centrale et des fentes contenant des
cristaux de cholestérol.
Bilan extracutané
Il doit comprendre la recherche de signes d’extension viscérale et osseux notamment cardiopulmonaire, rénal, splénique,
intestinal et rétropéritonéal.
6
Évolution
Elle est souvent lentement aggravative, avec destruction
cutanée par les plaques infiltrées notamment périorbitaires, et
liée au développement d’un myélome.
Traitements
Ils sont décevants, tant médicaux que chirurgicaux, n’apportant souvent que des rémissions. Au plan médical le chlorambucil et le melphalan semblent les plus efficaces. La
radiothérapie, l’interféron [36] , les plasmaphérèses et plus
récemment les bolus de corticoïdes ont été proposés [37].
Xanthoma disseminatum de Montgomery
La xanthomatose disséminée ou syndrome de Montgomery
est une histiocytose non langerhansienne individualisée depuis
1962 [38]. Ce syndrome reste rare (plus de 100 cas décrits) ;
sporadique, il touche électivement l’adulte jeune, surtout
masculin [39, 40].
Aspect clinique (Fig. 6)
Les lésions cutanées sont en général papuleuses et nodulaires
jaune rosé puis brun chamois ou violacées, non prurigineuses,
fermes, souvent abondantes, plus ou moins confluentes en
nappe, parfois verruqueuses ou au contraire anétodermique. Les
plis sont touchés préférentiellement, symétriquement notamment axillaire, mais aussi la région cervicofaciale, périorbitaire,
péribuccale.
Une atteinte muqueuse est fréquente, buccale oculaire, mais
aussi laryngée, œsophagienne et trachéobronchique, responsable
parfois de détresse respiratoire et de décès [41]. Des localisations
vulvaires et rectales ont été signalées.
La xanthosidérohistiocytose est une variante clinique formant
des plaques confluentes, fermes, parfois pseudochéloïdiennes et
de couleur brun gris liées aux dépôts de fer.
Aspect histopathologique
L’aspect est celui d’un xanthome classique avec cellules
spumeuses et de Touton à sa phase d’état, avec rares dépôts de
fer, et une absence ultrastructurale de granules de Birbeck [29].
L’immunohistochimie confirme le caractère macrophagique et
dendrocytaire des cellules.
Aspects extracutanés
Le diabète insipide est classiquement retrouvé dans près de
50 % des cas, apparaissant le plus souvent secondairement aux
xanthomes. Il est partiel et modéré. Son origine est controversée : localisation xanthomateuse post-hypophysaire soulevant le
problème de frontière nosologique avec l’histiocytose langerhansienne de type Hand-Schüller-Christian d’autant qu’il existe
aussi parfois des lésions osseuses.
Les lésions osseuses très rares, en général silencieuses,
touchent les os longs, sont lytiques et parfois fracturaires, ou
rarement condensantes.
D’autres localisations au système nerveux, à la plèvre, au
poumon, aux glandes endocrines sont rapportées.
Une paraprotéinémie isolée ou associée à une myélémie est
signalée dans moins de 10 % [42] des cas et un seul cas de
maladie de Waldenström a été rapporté [43].
Dermatologie
Xanthomes ¶ 98-725-A-10
Figure 6. Xanthomatose disséminée de
Montgomery.
A. Visage.
B. Tronc.
Figure 7. Xanthomes plans diffus.
A. Cutanés.
B. Muqueux.
Évolution
Elle est très chronique, en général bénigne excepté les
complications respiratoires et visuelles avec stabilisation, voire
régression, des xanthomes.
Traitements
En dehors de celui du diabète insipide, symptomatique, et
l’essai de clofibrate, ils sont décevants : cryothérapie, radiothérapie, chimiothérapie. L’abrasion au laser CO2 a été proposée.
Xanthomes plans diffus
Cette entité est individualisée par Altman et Winkelmann en
1962 [44] puis ses associations systémiques en 1966 par Lynch et
Winkelmann [45].
Généralités
La xanthomatose plane disséminée normolipidémique est une
entité rare (moins de 100 cas) touchant les deux sexes (sexratio : 1), l’adulte essentiellement (moins de 10 cas infantiles)
au-delà de 50 ans (75 % des cas). La forme familiale est exceptionnelle et se présente de façon très atypique avec un aspect de
cutis hyperelastica [46].
Aspect clinique (Fig. 7)
Les xanthomes plans non prurigineux, de topographie
symétrique apparaissent progressivement en plusieurs années,
débutant souvent au visage par un xanthélasma palpébral
Dermatologie
extensif, une extension temporale et au scalp, aux faces latérales
du cou, aux creux sus-claviculaires, mais aussi aux plis axillaires,
mammaires, inguinaux, au pli cubital, aux creux poplités,
pouvant évoquer un pseudoxanthome élastique. L’atteinte
muqueuse est très rare. Des variantes cliniques peuvent être
rencontrées : formes maculeuses, nodulaires et urticariformes [47]. Si un phénomène de Koebner sur les cicatrices est
parfois présent, un phénomène inverse de type Sutton est
observé autour des mamelons, ou d’angiomes.
L’évolution des xanthomes est chronique, irréversible, sauf
cas exceptionnels devenant anétodermique.
Aspect histopathologique
Il montre un aspect de xanthome dermique pur peu inflammatoire, histiocytaire spumeux avec quelques cellules de
Touton. La microscopie électronique, non spécifique, montre
l’absence de granules de Birbeck. Au total, l’aspect est celui d’un
xanthome d’hyperlipoprotéinémie type IV et V. Exceptionnellement des foyers de nécrobiose collagène ont été notés soulevant
le problème des formes frontières entre xanthomatose plane
diffuse et xanthogranulome nécrobiotique [48].
Bilan paraclinique
Il est orienté sur :
• la recherche de localisation extracutanée exceptionnelle ;
• l’exploration lipidique en principe normale mais de nombreuses perturbations ont été signalées, souvent mineures,
non univoques ou non spécifiques dans des observations déjà
7
98-725-A-10 ¶ Xanthomes
L’atteinte de la muqueuse est rare, d’apparition plus tardive
(après l’âge de 3 ans). Des variantes cliniques plus rares sont
possibles : aspect hyperkératosique, ulcéré, pédonculé, lichénoïde, réticulé ou profond (sous-cutané pseudotumoral).
Formes extracutanées
L’œil est atteint dans 0,5 % des cas environ (glaucome
unilatéral, hyphème spontané, uvéite, hétérochromie irienne).
L’atteinte orbitaire avec exophtalmie est exceptionnelle et
survient en période néonatale [55].
D’autres localisations extracutanées parfois isolées sont
recensées :
• pulmonaire (nodules ronds, multiples, évocateurs de métastases) ;
• hépatique, péricardique, splénique, rénale, gonadique,
rétropéritonéale, du système nerveux central, du larynx.
Figure 8. Xanthogranulome juvénile.
anciennes, et chez des sujets souvent âgés. On peut ainsi
cependant recenser sur 84 cas avec dysglobulinémie monoclonale, 33 cas avec dyslipidémies [49].
Pathologie associées [45]
Elles sont présentes dans la majorité des cas.
• La dysglobulinémie monoclonale : association majeure.
Myélome à IgG à prédominance Kappa, précédé d’une xanthomatose uniquement plane, d’évolution souvent indolente,
avec peu d’atteinte osseuse souvent avec anomalies complémentaires, notamment une baisse de l’inhibiteur de la
C1 estérase. Le traitement du myélome est sans effet sur les
xanthomes. Une activité antilipoprotéine de l’immunoglobuline a été montrée dans quelques cas.
• Autres dysglobulinémies IgG isolées, cryoglobulinémies
parfois associées à une hypocomplémentémie [50] et artérite
temporale [51].
• Autres pathologies associées : quelques cas souvent isolés sont
rapportés de leucémies myélomonocytaires, myéloïde chronique, monoblastique, aiguë, leucémie lymphoïde chronique,
histiocytose, syndrome de Sézary, lymphome malin non
hodgkinien [49], tumeur de Castelman [52] et infection par le
VIH [53].
Pathogénie
La paraprotéine se complexe avec les LDL (IgG-LDL) qui ne
sont pas reconnues par le scavenger receptor du macrophage qui
les phagocyte [47], avec formation de complexes immuns et
activation de la voie classique du complément.
Traitement
Le traitement médical du myélome ou symptomatique
médicochirurgical est décevant, sans effet sur le xanthome.
Xanthogranulome juvénile
Le xanthogranulome juvénile [54] est une affection bénigne,
de guérison souvent spontanée, connu depuis 1905 sous le
terme de xanthome congénital multiple puis de nævo-xanthoendothéliome. Quoique rares, les localisations extracutanées de
cette affection en font la gravité.
Aspects cliniques
Le xanthogranulome juvénile est chez le nourrisson une
tumeur papulonodulaire arrondie rosée puis jaunâtre (Fig. 8)
enfin brune, parfois télangiectasique. À début souvent brutal, il
a une évolution chronique parfois anétodermique souvent de
plusieurs années ; il est localisé à la tête et au cou, plus
rarement au tronc, membres et génital. Deux formes peuvent
être distinguées : la forme multiple papuleuse disséminée et la
forme unique ou à quelques lésions nodulaires parfois volumineuses tumorales. Les deux variétés peuvent en fait s’intriquer.
8
Pathologies associées
L’association à diverses leucémies, lymphoblastique, monoblastique, leucémie myélomonocytaire, monocytaire, a été
rapportée. Plus particulière est la triade leucémie myéloïde
chronique juvénile, xanthogranulome et neurofibromatose (30
à 40 fois plus fréquente). Les enfants ayant une neurofibromatose de type 1 (NF1) et des xanthogranulomes juvéniles présentent un risque 20 à 32 fois supérieur de développer une
leucémie myéloïde chronique par rapport aux patients avec
NF1 sans xanthogranulomes juvéniles [56].
Aspect histopathologique
Le xanthogranulome juvénile est une tumeur bien limitée
non encapsulée, d’aspect variable selon le stade évolutif ; faite
d’un infiltrat d’abord dermique histiocytaire, parfois profond
avec une extension jusqu’au fascia, voire au muscle dans un
tiers des cas. Puis un infiltrat mixte neutrophile, éosinophile,
lymphocytaire se mêle à des cellules géantes et de Touton.
L’aspect xanthomateux des cellules histiocytaires devient
évident mais remplacé progressivement par des fibroblastes lors
de sa régression. Au plan histochimique, les histiocytes sont en
général négatifs pour la PS100, CD1a, Mac387 ; positifs pour le
KP1, le facteur XIII. En microscopie électronique, on note
surtout l’absence de granule de Birbeck, permettant d’éliminer
une histiocytose langerhansienne.
Forme de l’adulte
Elle est plus rare mais sans particularités cliniques et histologiques. L’évolution y est plus chronique, rarement involutive.
Pathogénie
Elle est inconnue : granulomatose histiocytaire réactionnelle
à un stimulus inconnu.
Diagnostics différentiels
De nombreuses erreurs diagnostiques sont possibles avec
d’autres tumeurs principalement les histiocytomes et histiocytoses éruptives, le xanthome papuleux [57], le syndrome de
Hashimoto-Pritzker, un mastocytome, un fibrome, un nævus de
Spitz, un kératoacanthome, voire un sarcome dans les formes
géantes. L’histopathologie est nécessaire au diagnostic, notamment dans les formes insolites et extracutanées.
Traitement
En dehors de la destruction chirurgicale après laser, les
atteintes oculaires nécessitent un diagnostic précoce et souvent
un traitement chirurgical.
Les atteintes systémiques ne sont traitées qu’en cas de risque
vital : corticoïdes, chimiothérapie, ciclosporine, radiothérapie
ont été tentés.
Xanthome papuleux [57]
Il est caractérisé par une éruption papuleuse à éléments
multiples non confluents brun jaunâtre, cutanée et parfois
muqueuse. L’aspect histologique est monomorphe, fait de
cellules spumeuses et de rares cellules de Touton et en ultrastructure des inclusions lamellaires myélinoïdes abondantes mais
sans granule de Birbeck.
Dermatologie
Xanthomes ¶ 98-725-A-10
Xanthome verruciforme
Le xanthome verruciforme est une tumeur rare, en général
unique. Il siège le plus souvent au niveau de la muqueuse
buccale, et plus rarement au niveau génital et des plis inguinaux. Des localisations multiples sont exceptionnelles. Cliniquement un aspect verruqueux est retrouvé à la surface. Le
diagnostic n’est souvent fait qu’à l’examen histologique [58].
L’aspect clinique verruqueux et la localisation préférentielle
buccale et génitale ont fait évoquer le rôle du papillomavirus
dans la genèse des lésions dont la présence n’a été qu’exceptionnellement notée [59]. Plusieurs facteurs déclenchants ont été
incriminés comme des microtraumatismes répétés ou une
immunodépression sous-jacente (infection par le VIH, transplantation rénale, une maladie du greffon contre l’hôte [60]). La
coexistence entre xanthome verruqueux et un nævus épidermique, un lymphœdème, une épidermolyse bulleuse dystrophique,
un pemphigus vulgaire ou un lupus érythémateux a été également décrite. Les traitements sont décevants en dehors de
l’exérèse chirurgicale.
■ Traitement
Si les xanthomes sont secondaires à une dyslipoprotéinémie
primitive ou secondaire (alcoolisme, lymphome, etc.), la prise
en charge repose évidemment sur le traitement de la cause et
notamment celui d’une dyslipidémie. Un traitement local est
nécessaire dans certaines formes (xanthomes palpébraux,
tubéreux et tendineux).
Traitement local des xanthomes
Curetage
Il est réservé à des lésions de petite taille (xanthélasma).
Exérèse suture
Cette technique est utilisée pour des xanthélasmas ou les
formes profondes tubéreuses ou tendineuses. Elle peut être
suivie d’une greffe ou d’une cicatrisation dirigée [61].
Électrocoagulation
Elle est réalisée sous anesthésie locale mais celle-ci peut
exposer à des cicatrices rétractiles.
Cryochirurgie
Elle est utilisée avec succès pour traiter les xanthélasmas et
certains xanthomes tendineux [62].
Acide trichloroacétique à 33 %
En application sur les xanthélasmas, elle permet une disparition des lésions dans 60 à 85 % des cas. Il faut être attentif à
ne pas exposer la peau saine de l’œil. Il est souvent nécessaire
de répéter les applications [63].
Laser
Plusieurs types de laser ont été utilisés dans le traitement des
xanthomes. Le laser CO2 ultrapulsé [64] et l’Erbium YAG [65] ont
montré leurs intérêts dans cette indication.
Prise en charge d’une dyslipidémie [6]
Les buts du traitement sont de normaliser les taux de cholestérol et de triglycérides et de prévenir l’athérogenèse. Les
anomalies moléculaires des dyslipidémies étant innées, le
traitement est au long cours, à vie. Avant tout, la prise en
charge d’une hypercholestérolémie repose sur des modifications
hygiénodiététiques. Souvent celles-ci s’avèrent insuffisantes et il
faut adjoindre un traitement médicamenteux. Selon les recommandations de l’Afssaps (Mars 2005), les objectifs thérapeutiques portant sur le taux de LDL-C dépendent du nombre de
facteurs de risque cardiovasculaire (Tableau 3).
Dermatologie
Tableau 3.
Recommandations de l’Afssaps (mars 2005) : objectifs thérapeutiques du
taux du LDL-cholestérol en fonction du nombre de facteurs de risque
cardiovasculaire.
Prévention en fonction
du nombre ou du type de FR
a
Objectifs thérapeutiques
du LDL-cholestérol
Prévention primaire : 0 FR
< 2,20 g/l (5,7 mmol/l)
Prévention primaire : ≥ 1 FR
< 1,90 g/l (4,9 mmol/l)
Prévention primaire : ≥ 2 FR
< 1,60 g/l (4,1 mmol/l)
Prévention primaire : ≥ 3 FR
< 1,30 g/l (3,4 mmol/l)
Prévention secondaire ou diabète compliqué b
< 1,00 g/l (2,6 mmol/l)
a
FR : facteur de risque cardiovasculaire associé au LDL-cholestérol : hypertension
artérielle, femme > 60 ans, homme > 50 ans, diabète de type 2, antécédents
familiaux d’atteinte coronarienne précoce, tabagisme et HDL-cholestérol
< 0,40 g/l (si HDL-cholestérol > 0,60 g/l : retirer 1 FR).
b
Diabète avec atteinte rénale ou avec FR associé.
Traitement diététique
Un régime prescrit doit être au maximum « positif » et doit
souligner les aliments recommandés. Ces conseils doivent tenir
compte du mode de vie du patient, de son âge, de sa culture
(ethnique et religieuse), de ses moyens financiers et des comorbidités associées.
Réduction des apports caloriques
En cas de surpoids et d’obésité, la fraction calorique (iso- ou
hypocalorique) doit être répartie sur trois repas (± collations)
avec 45 à 55 % de glucides, 30 à 35 % de lipides et 12 à 15 %
de protéines. La pratique d’une activité physique régulière doit
être vivement recommandée.
Régime hypocholestérolémiant
Il repose sur deux principes :
• contrôle des apports en cholestérol : les principaux aliments
riches en cholestérol sont le jaune d’œuf, les abats, les
charcuteries et le beurre. Les interdire ne sert à rien. Il faut
seulement insister sur une consommation modérée ;
• contrôle des pourcentages en acides gras au profit des
insaturés : le rôle préventif (antiathéromateux) démontré des
acides gras essentiels omega-3 font recommander par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) la consommation
hebdomadaire de poissons des mers froides.
Le respect du régime permet de diminuer de 5 à 15 % la
cholestérolémie et souvent ne suffit pas. Les formes moyennes
et sévères d’hypercholestérolémie justifient l’adjonction de
médicaments hypolipémiants afin d’obtenir des valeurs recommandées en fonction des facteurs de risque cardiovasculaire [66,
67]. Retenons que chaque baisse de 1 % du LDL-C fait diminuer
le nombre d’évènements cardiovasculaires de 1 % [68].
Régime de l’hypertriglycéridémie
Dans le cas des hypertriglycéridémies type I et V, il repose sur
un régime hypolipidique global. Il repose sur l’exclusion de
graisses alimentaires de constitution. Leur apport quotidien ne
doit pas excéder 15 à 25 g par jour. Une liste des aliments
autorisés doit être remise au patient. Le régime des hypertriglycéridémies type IV repose sur un apport calorique lipidique de
maximum 30 %, associé surtout aux contrôles des nutriments
glucidiques et alcoolisés, et bien sûr au contrôle du poids.
L’efficacité du traitement diététique est indiscutable dans la
plupart des hypertriglycéridémies et l’indication d’adjonction
médicamenteuse reste exceptionnelle.
Traitement médicamenteux
Statines
Elles représentent actuellement le traitement de première
intention pour faire baisser le LDL-C en raison de leur niveau
de preuve quant au bénéfice sur les critères de morbidité et de
mortalité cardiovasculaires [69]. Elles agissent par inhibition
compétitive de l’HMG CoA réductase, enzyme permettant la
transformation de l’HMG CoA en acide mévalonique, précurseur
9
98-725-A-10 ¶ Xanthomes
Autres traitements
des stérols. C’est donc une enzyme clé de la synthèse du
cholestérol. En cas d’inhibition de l’enzyme, la synthèse du
cholestérol est abaissée, ainsi que le LDL-C par augmentation de
sa captation. Les inhibiteurs de l’HMG CoA réductase commercialisés en France sont : la simvastatine (Lodalès ® , Zocor ® ,
11 génériques), la pravastatine (Elisor®, Vasten®), l’atorvastatine
(Tahor®), la fluvastatine (Fractal®, Lescol®) et la rosuvastatine
(Crestor®). Puissants anticholestérolémiants, ils peuvent abaisser
des taux pathologiques de près de 50 %. Des effets indésirables
sont signalés à type d’hépatite, éruptions cutanées et de
myopathie. La toxicité hépatique des statines est associée la
plupart du temps à une atteinte hépatocellulaire avec élévation
des transaminases survenant chez 2 % des patients. À titre
exceptionnel, des hépatopathies fulminantes fatales, indépendantes de la dose (dites idiosyncrasiques), ont été rapportées
(< 1 cas/million de prescription). Un contrôle des transaminases
doit être pratiqué une fois durant les 3 premiers mois et de
manière suivie lors d’hépatopathie sous-jacente. Des valeurs
persistantes à deux fois la normale, ou triples doivent entraîner
leur arrêt. En cas de myalgies, les créatine phosphokinase (CPK)
sont dosées. Chez un patient polymédiqué, le risque de myotoxicité s’accroît considérablement lorsque la comédication
interfère avec leur pharmacocinétique.
Les injections de particules HDL : l’apoA-I-Milano, puissant
accepteur de cholestérol, semble avoir un intérêt dans l’événement coronarien aigu [72].
Les inhibiteurs de la CETP : le torcétrapid et le JTT705 augmentent les taux de HDL-C [73].
Bénéfices des associations thérapeutiques
Aucune étude de prévention cardiovasculaire avec objectifs
cliniques n’a validé l’utilisation d’une association thérapeutique
d’hypolipémiants. Les bénéfices des associations thérapeutiques
sont donc limités à des bénéfices additionnels biologiques. Elles
ont leur place dans les dyslipidémies graves. Selon les recommandations de l’Afssaps de mars 2005 de prise en charge des
dyslipidémies, on peut utiliser les associations suivantes : statine
+ ézétimibe ou statine + résine pour abaisser le LDL-C et statine
+ acide nicotinique ou statine + fibrate pour agir sur les
triglycérides et le HDL-C [6].
LDL aphérèse
Le traitement par LDL aphérèse est une nouvelle technique
réservée aux cas graves d’hypercholestérolémies familiales
sévères ne répondant pas suffisamment aux associations médicamenteuses et avec des risques coronariens majeurs. La LDL
aphérèse est alors le seul traitement efficace en faisant chuter le
LDL de 75 % après une séance.
Le principe est simple : le sang des patients passe dans des
colonnes qui absorbent le LDL-C, grâce à une circulation
extracorporelle puis il est réinjecté au patient. La séance dure 1
à 2 heures et doit être renouvelée tous les quinze jours. Elle
comporte peu d’effets indésirables : vertiges, rougeurs, sensations de fourmis. Le malade reste cependant sous surveillance
médicale et paramédicale constante dans un service
spécialisé [74].
La décision de cette thérapie doit être multidisciplinaire
(Circulaire DHOS-OPRC n° 2003/155 du 28 mars 2003 relative
au soutien financier exceptionnel accordé à certains établissements sous dotation globale pour conforter la technique
de traitement par LDL-aphérèse de patients atteints
d’hypercholestérolémie).
Résines
La colestyramine (Questran ® ) est une résine échangeuse
d’ions chlore en fixant le cholestérol et les acides biliaires sous
forme de complexe insoluble, qui interrompt le cycle entérohépatique et provoque l’élimination fécale du cholestérol.
Ce médicament possède un effet dose-dépendant avec une
baisse du LDL-C de l’ordre de 10 à 20 % pour des doses de 4 à
8 g/j. La cholestérolémie peut chuter de 15 à 30 %. La colestyramine augmente légèrement les triglycérides, surtout aux plus
fortes doses. La tolérance digestive est médiocre et l’observance
souvent mauvaise. La colestyramine constitue le traitement de
l’enfant.
Fibrates
Ils inhibent la synthèse hépatique des VLDL qui assurent le
transport des triglycérides dans le plasma et augmentent leur
catabolisme. Par ce mécanisme, les fibrates augmentent la
lipolyse, diminuent les triglycérides et induisent aussi une
augmentation du HDL-C. Ces molécules permettent d’obtenir
une baisse du cholestérol total et du LDL-C, de 10 à 30 %. Ils
sont particulièrement efficaces sur la baisse de la concentration
des TG, de l’ordre de 40 à 50 %. La dégradation des VLDL
entraîne également l’augmentation intéressante des HDL-C (de
10 à 15 %). Les fibrates de deuxième génération sont les plus
utilisés : fénofibrate (Lipanthyl®), bézafibrate (Befizal®), ciprofibrate (Lipanor®) et gemfibrozil (Lipur®). Les indications sont
moins larges depuis les statines : ils sont réservés aux patients
intolérants aux statines ou aux hypertriglycéridémies isolées ou
mixtes (avec LDL < 1 g/l et HDL bas). Les effets secondaires sont
décrits (troubles digestifs, impuissance, photosensibilisation). La
cytolyse hépatique nécessite la surveillance des transaminases
régulièrement.
Inhibiteurs de l’absorption intestinale du cholestérol
L’ézétimibe (Ezetrol ® ) inhibe de façon sélective - via le
transporteur intestinal du cholestérol et des sphingolipides l’absorption intestinale du cholestérol biliaire et alimentaire et
des phytostérols apparentés, sans modifier l’absorption des
nutriments ou vitamines liposolubles [70]. C’est en association
aux statines que cette nouvelle molécule a la plus grande
efficacité sur la baisse du LDL (–20 % supplémentaire) et
participe à l’augmentation du HDL (3 %). Une association fixe
simvastatine/ézétimibe (Inegy®) est commercialisée.
Acide nicotinique
Récemment introduit en France, l’acide nicotinique (Niaspan®) est une vitamine hydrosoluble (groupe B) qui augmente
de façon spécifique et le plus efficacement la concentration de
HDL-C (+20 %) et participe à diminuer le taux de triglycérides [71]. La tolérance est médiocre avec risque d’hyperglycémie,
d’hépatite et de phénomènes de flushs.
10
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Service de médecine interne-nutrition, Centre hospitalier privé Saint Grégoire, 6, boulevard de la Boutière, 35768 Saint Grégoire cedex, France.
J. Chevrant-Breton, Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service.
Service de dermatologie, CHU Pontchaillou, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 9, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Adamski H., Bligny D., Chevrant-Breton J. Xanthomes. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Dermatologie,
98-725-A-10, 2009.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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