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biosynthèse et sécrétion des stéroides

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2
BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION
DES HORMONES
STÉROÏDIENNES
Fernand LABRIE, Alain BÉLANGER et Van LUU-THE
Les hormones stéroïdiennes se divisent en cinq classes qui se lient
à cinq types correspondants de récepteurs nucléaires ayant des spécificités de liaison et d’action uniques. Ces cinq classes de stéroïdes
sont les glucocorticoïdes, les minéralocorticoïdes, les androgènes,
les œstrogènes et la progestérone.
Les minéralocorticoïdes et les glucocorticoïdes proviennent respectivement des zones glomérulée et fasciculée du cortex surrénalien, alors que les androgènes et les œstrogènes sont synthétisés par
les testicules et les ovaires ainsi que par les tissus périphériques ; la
progestérone est quant à elle d’origine ovarienne. En revanche, le
placenta synthétise des œstrogènes.
Structure générale
Les hormones stéroïdiennes sécrétées par les glandes endocrines classiques, soit les surrénales, les testicules et les ovaires, sont synthétisées
à partir du cholestérol. Ces hormones ont donc toutes en commun
le noyau cyclopentanoperhydrophénanthrène (Figure 2-1). Les glucocorticoïdes, les minéralocorticoïdes et la progestérone sont des
stéroïdes de type prégnane alors que les androgènes sont des dérivés
de l’androstane et que les œstrogènes possèdent le noyau de
l’estrane. Par ailleurs, dans les tissus périphériques où est synthétisée
la quasi-totalité des stéroïdes sexuels chez la femme après la ménopause et où, chez l’homme, sont formés environ 50 p. 100 des
androgènes, la synthèse des hormones stéroïdiennes se fait à partir
de la déhydroépiandrostérone (DHEA), un précurseur stéroïdien
d’origine surrénalienne. Bien que la surrénale sécrète très peu de stéroïdes sexuels actifs, elle joue un rôle majeur dans la physiologie des
stéroïdes sexuels chez l’homme et chez la femme en sécrétant en
grande quantité le précurseur inactif DHEA qui est converti en
androgènes et en œstrogènes dans les tissus périphériques possédant
les systèmes enzymatiques appropriés.
Les glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes sont des stéroïdes
possédant 21 carbones avec une chaîne latérale de deux carbones à
la position 17. Les stéroïdes C19 ou androgènes, pour leur part,
possèdent un groupe cétone ou hydroxyle à la position 17, alors
que les œstrogènes (stéroïdes C18), tout en possédant un groupe
cétone ou hydroxyle en position 17, sont dépourvus de groupe
méthyle à la position 10.
Sans entrer dans les détails de la nomenclature des stéroïdes, il est
bon de mentionner que les groupements situés à la face supérieure
du noyau stéroïdien caractérisé par une structure générale plane
sont identifiés par la lettre β et une ligne pleine (–OH) alors que les
groupements situés au plan inférieur du noyau stéroïdien sont identifiés par la lettre grecque α et une ligne pointillée (- - OH).
Cholestérol
(27 carbones)
CH3
C
O
Dérivés du
prégnane
(21 carbones)
Glucocorticoïdes
Minéralocorticoïdes
Progestérone
Dérivés de
l’androstane
(19 carbones)
Androgènes
Dérivés de
l’œstrane
(18 carbones)
Œstrogènes
Figure 2-1 Structures de base des glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, androgènes, œstrogènes et progestérone, formés à partir du
cholestérol.
Cortex surrénalien
Les stéroïdes sécrétés par le cortex surrénalien dans les conditions
physiologiques sont les glucocorticoïdes cortisol et corticostérone, le
minéralocorticoïde aldostérone et, en beaucoup plus grande quantité, la DHEA qui est le précurseur des stéroïdes sexuels formés
dans les tissus périphériques.
Comme le montre la figure 2-2, le précurseur de tous les stéroïdes synthétisés dans le cortex surrénalien est le cholestérol. Ce cholestérol, en très grande majorité, est capté au niveau de la surrénale
à partir du LDL-cholestérol de la circulation. Dans les mitochondries, le cholestérol est transformé en prégnénolone par la cholestérol desmolase. Cette enzyme est aussi connue comme enzyme de
séparation de la chaîne latérale (cholesterol side chain cleavage
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14
ASPECTS GÉNÉRAUX
Cholestérol
ACTH
Cholestérol
desmolase
(P450scc)
CH3
C
O
CH3
17α-Hydroxylase
(P450c17)
C
O
17,20-Lyase
(P450c17)
O
OH
17α-Hydroxyprégnénolone
Prégnénolone
HO
HO
CH3
C
CH3
O
C
Progestérone
O
CH2OH
CH2OH
C
C
O
O
O
17α-Hydroxyprogestérone
O
21β-Hydroxylase
(P450c21)
Déhydroépiandrostérone
(DHEA)
Androstènedione
O
Sulfotransférase
3β-Hydroxystéroïde
déshydrogénase
HO
O
O
OH
11-Désoxycorticostérone
O
O
SO4
11β-Hydroxylase
(P450c11)
CH2OH
C
CH2OH
O
C
HO
HO
Corticostérone
O
DHEAS
11-Désoxycortisol
O
O
OH
Cortisol
O
Figure 2-2 Voies de la biosynthèse des glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes et DHEA (déhydroépiandrostérone) dans le cortex surrénalien.
enzyme ou P450scc ou CYP11A1). La prégnénolone est déshydrogénée en position 3, suivie d’une isomérisation de la double liaison
de la position 5 à 4 par la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase
(HSD3B2), pour former la progestérone (voir Figure 2-2).
Par ailleurs, la CYP17 transforme la prégnénolone et la progestérone d’abord en 17α-hydroxyprégnénolone et en 17α-hydroxyprogestérone, respectivement. La DHEA est ensuite formée à partir de
la 17α-hydroxyprégnénolone alors que l’androstènedione est formée en faible quantité à partir de la 17α-hydroxyprogestérone. Ces
deux réactions enzymatiques s’effectuent sur le même site catalytique de l’enzyme CYP17. La DHEA est le stéroïde sécrété en plus
grande quantité par le cortex surrénalien, surtout comme dérivé sulfaté, c’est-à-dire le sulfate de DHEA (DHEAS). La DHEA atteint
les tissus périphériques pour être transformée localement en stéroïdes sexuels actifs par le mécanisme appelé intracrinologie [2].
La progestérone et la 17α-hydroxyprogestérone sont partiellement converties par la 21β-hydroxylase (P450c21, CYP21) pour
former la 11-désoxycorticostérone et le 11-désoxycortisol. Ces produits sont ensuite transformés en corticostérone et en cortisol, respectivement, par la CYP11B1, présente uniquement dans la zone
fasciculée. Par ailleurs, dans la zone glomérulée, la corticostérone
est convertie en aldostérone par la CYP11B2 qui est exclusivement
retrouvée dans cette zone.
La sécrétion de cortisol (10 à 20 mg/j par la zone fasciculée) est
essentiellement sous le contrôle de l’hormone adrénocorticotrope ou
corticotrophine (ACTH) dont la sécrétion est elle-même stimulée par
le facteur libérateur de l’ACTH (CRH, corticotropin-releasing hormone) sécrété par l’hypothalamus et inhibé par le cortisol. L’ACTH
se lie au récepteur mélanocortine 2 à la surface des cellules surrénaliennes pour activer l’adénylate cyclase en complémentarité avec
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BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION DES HORMONES STÉROÏDIENNES
l’implication du calcium, ce qui induit une augmentation du transfert
du cholestérol de l’extérieur des mitochondries vers l’intérieur à l’aide
de la protéine STAR. De plus, la zone glomérulée est le site exclusif
de synthèse de l’aldostérone (100 à 150 μg/j) sous le contrôle principalement de l’angiotensine II. La DHEA et le DHEAS formés principalement dans la zone réticulée sont les stéroïdes sécrétés en plus
grande quantité par les surrénales (25 à 30 mg/j). L’activité HSD3B2
est donc relativement faible dans la zone réticulée, conduisant ainsi à
une faible transformation de DHEA en androstènedione.
Dans la surrénale fœtale, la DHEA et le DHEAS sécrétés en
grande quantité par les surrénales sont transformés en œstrogènes
par les trophoblastes du placenta.
comme substrat de base pour former la testostérone. La principale
voie de formation à partir du cholestérol est via la DHEA grâce à
l’action de la CYP17 qui possède les deux activités 17α-hydroxylase
et 17,20-lyase. Par la suite, la HSD3B2 transforme la DHEA en
androstènedione qui est elle-même convertie en testostérone par la
17β-HSD de type 3. Les cellules de Leydig du testicule contiennent
également une faible activité aromatase (CYP19) qui transforme de
l’androstènedione en œstrone et la testostérone en œstradiol. La
17β-HSD de type 1 transforme l’œstrone en œstradiol qui peut être
reconverti en œstrone grâce à l’activité de la 17β-HSD de type 2.
Par ailleurs, la 17β-HSD de type 1 permet également de transformer la DHEA en androst-5-ène-3β,17β-diol (5-diol), un stéroïde
possédant une activité œstrogénique intrinsèque non négligeable.
La sécrétion des stéroïdes par les testicules est essentiellement
sous le contrôle de l’hormone lutéinisante (LH) d’origine hypophysaire. L’action de la LH dans les cellules de Leydig implique
l’activation du système de l’AMP cyclique qui induit une augmentation du transfert du cholestérol de l’extérieur des mitochondries
vers l’intérieur à l’aide de la protéine STAR. Le taux de sécrétion
de la testostérone chez l’homme adulte est de l’ordre de 4 à 9 mg/j.
Testicule
La testostérone est le principal stéroïde sécrété par les testicules.
Comme l’indique la figure 2-3, la testostérone possède un groupe
hydroxyle en position β sur le carbone 17. Tout comme pour la
surrénale, les cellules de Leydig du testicule utilisent le cholestérol
Cholestérol
LH
Cholestérol
desmolase
(P450scc)
CH3
C
O
HO
17α-Hydroxylase
(P450c17)
CH3
C
O
OH
HO
3β-Hydroxystéroïde
déshydrogénase
O
O
HO
CH 3
CH3
C
C
O
déshydrogénase
OH
HO
Déhydroépiandrostérone
Androstènediol
OH
O
O
OH
O
Progestérone
17β-Hydroxystéroïde
17,20-Lyase
(P450c17)
17α-Hydroxyprégnénolone
Prégnénolone
15
O
17α-Hydroxyprogestérone
O
Testostérone
Androstènedione
5α-Réductase
OH
O
O
O
Dihydrotestostérone
Androstanedione
Aromatase
OH
O
HO
HO
Œstrone
Figure 2-3 Voies de la biosynthèse des androgènes et des œstrogènes dans le testicule et l’ovaire.
Œstradiol
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ASPECTS GÉNÉRAUX
Ovaire
Les principaux stéroïdes sécrétés par l’ovaire sont les œstrogènes et
la progestérone. Comme le montre la figure 2-3, les voies de synthèse des œstrogènes dans l’ovaire sont similaires à celles du testicule. De fait, les enzymes stéroïdogéniques impliquées dans le testicule et l’ovaire sont les mêmes, mais leur niveau d’expression est
tout simplement différent, à l’exception de l’enzyme qui transforme l’androstènedione en testostérone, soit la 17β-HSD de
type 5 dans l’ovaire [9], alors que dans les cellules de Leydig du
testicule, la même réaction est catalysée par la 17β-HSD de type 3.
Les œstrogènes sont formés dans le follicule ovarien par les cellules
de la thèque et de la granulosa. Les œstrogènes sont formés par l’aromatisation des androgènes androstènedione et testostérone grâce à
l’aromatase (voir Figure 2-3). La voie préférentielle est cependant la
transformation de l’androstènedione en œstrone, suivie de la transformation de l’œstrone en œstradiol par les 17β-HSD œstrogènespécifiques de types 1 et 12. Tout comme dans les cellules de Leydig
du testicule, le mécanisme d’action de la LH dans les cellules de la
thèque interne implique la liaison de la LH à son récepteur et l’activation de la voie de signalisation de l’AMP cyclique, qui augmente
le transport du cholestérol de l’extérieur vers l’intérieur des mitochondries par l’enzyme CYP11A1 et accroît ainsi l’accessibilité du
cholestérol à l’enzyme CYP17. De plus, les cellules de la thèque
interne synthétisent, par l’enzyme CYP17, l’androstènedione qui est
alors transférée aux cellules de la granulosa où la transformation en
œstradiol est majoritairement effectuée. Les cellules de la granulosa
possèdent des récepteurs de l’hormone folliculostimulante (FSH)
qui facilite la formation et la sécrétion d’œstradiol grâce à l’augmentation de l’activité de l’aromatase (CYP19).
Les cellules du stroma de l’ovaire ont également la capacité à produire des androgènes. C’est la testostérone et l’androstènedione formées par les cellules stromales qui continuent à être sécrétées dans la
circulation après la ménopause et constituent de fait 50 p. 100 de la
testostérone circulante. Toutefois, comme nous le verrons plus loin,
ce pourcentage est une surestimation majeure du rôle réel des ovaires
dans l’apport androgénique total chez la femme, car la formation des
androgènes dans les tissus périphériques à partir de la DHEA est de
très loin la source la plus importante de formation des androgènes,
même si une fraction mineure seulement de ces androgènes formés
dans les tissus périphériques se retrouve dans la circulation. Ainsi,
bien que les tissus périphériques forment une quantité d’androgènes
au moins cinq fois supérieure à la contribution ovarienne, ces androgènes agissent localement sans être libérés dans la circulation de façon
importante, de sorte que leur quantité retrouvée dans la circulation
ne correspond qu’à 50 p. 100 de la concentration de testostérone circulante. La raison en est que la totalité de la testostérone d’origine
ovarienne se retrouve dans la circulation, alors que seulement 10 à
15 p. 100 de la testostérone d’origine périphérique y est présente.
Stéroïdogenèse des androgènes
et des œstrogènes dans les tissus
périphériques : intracrinologie
Mécanismes de l’intracrinologie
Une découverte d’importance majeure dans le domaine de la physiologie des stéroïdes sexuels est celle démontrant que l’homme, de
même que les autres primates supérieurs, sont les seuls parmi les
espèces animales à posséder des glandes surrénales sécrétant des
quantités importantes des précurseurs stéroïdiens inactifs DHEA
et DHEAS (Figures 2-4 et 2-5). Les niveaux élevés de DHEA et
de DHEAS dans la circulation fournissent une quantité importante de précurseurs qui peuvent être transformés en androgènes et
œstrogènes actifs dans les tissus périphériques possédant les systèmes enzymatiques appropriés.
Le terme intracrinologie a été introduit en 1988 [5] pour décrire
la biosynthèse des stéroïdes actifs dans les tissus périphériques
cibles où ces stéroïdes exercent leur action dans les cellules mêmes
où leur synthèse a lieu, en évitant ainsi leur sécrétion et leur dilution dans la circulation générale (voir Figure 2-4). En effet, comme
nous l’avons mentionné, ces stéroïdes ne diffusent qu’en très faible
quantité dans l’espace extracellulaire et dans la circulation générale
[2], ce qui explique que les mesures des niveaux de stéroïdes sexuels
actifs dans la circulation sous-estiment très nettement le rôle des
tissus périphériques dans la formation et l’action des stéroïdes
sexuels, notamment chez la femme. De fait, les stéroïdes sexuels
Endocrine
Paracrine
Autocrine
Intracrine
Tissu cible
16
Circulation générale
DHEA
Surrénale
Figure 2-4 Schéma des sécrétions endocrine, paracrine, intracrine
et autocrine. De façon classique, l’activité endocrine se réfère aux
hormones synthétisées par les glandes spécialisées, à savoir les surrénales, les testicules et les ovaires. Ces hormones sont libérées dans
la circulation générale et transportées vers les cellules cibles situées
à distance. Par ailleurs, les hormones libérées d’une cellule peuvent
influencer l’activité des cellules voisines, ce qui constitue l’activité
paracrine, alors que d’autres hormones libérées d’une cellule
peuvent exercer leur action positive ou négative sur la cellule même
qui les a sécrétées, ce qui représente une activité autocrine. L’activité intracrine se réfère à la formation d’hormones actives à partir
du précurseur déhydroépiandrostérone (DHEA) synthétisé au niveau
des surrénales. Ces hormones formées localement exercent leur
action à l’intérieur même des cellules où elles ont été formées, sans
libération significative dans le compartiment extracellulaire ni la circulation générale. Par ailleurs, ces stéroïdes actifs sont inactivés
dans les mêmes cellules sous forme de dérivés glucuronides et sulfates, qui diffusent facilement dans la circulation pour être éliminés,
surtout par le foie et par le rein.
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BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION DES HORMONES STÉROÏDIENNES
5-DIOL-FA
DHEAS
Sulfatase
SURRÉNALE
DHEA
Stéroïde FA
Sulfotransférase
estérase
17β-HSD-1
DHEA
Stéroïde
sulfatase
ER
œstrogénique
Réponse
TESTO
17β-HSD-2
5α-Réductase 1
5α-Réductase 2
Réponse
5-DIOL
3β-HSD-1
17β-HSD-5
4-DIONE
AR
5α-Réductase 1
5α-Réductase 2
androgénique
17β-HSD-5, 13
Aromatase
17β-HSD-7
3(α→β)-HSE
5-DIOL-S
17β-HSD-2
17β-HSD-4
3β-HSD-1
17
A-DIONE
DHT
17β-HSD-2
3α-HSD-1
RoDH-1
3α-HSD-3
(3α-HSD-4)
3β-HSD-1
ADT
3(α→β)-HSE
17β-HSD-7
RoDH-1
3(α→β)(3α-HSD-4)
HSE
3β-HSD-1
3α-DIOL
3(α→β)-HSE
3α-HSD-1
3α-HSD-3
17β-HSD-5, 13
17β-HSD-2
17β-HSD-5, 13
épi-ADT
17β-HSD-2
3β-DIOL
17β-HSD-1, 7, 12
E1
Sulfotransférase
17β-HSD-2
17β-HSD-4
Sulfatase
Aromatase
E2
Sulfotransférase
E1-S
UGT2B7
UGT2B15
UGT2B17
Sult2B1
Sult2B1
UGT1A1
UGT1A1
3α-DIOL-G
ADT-G
ADT-S
3β-Diol-S
E1-G
E2-G
Élimination
des stéroïdes
Sulfatase
E2-S
Figure 2-5 Enzymes de la stéroïdogenèse et de l’inactivation des stéroïdes sexuels dans les tissus intracrines périphériques humains. La surrénale
sécrète des quantités importantes de déhydroépiandrostérone (DHEA) et de son sulfate (DHEAS). L’enzyme 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase
(HSD3B2) transforme la DHEA en androstènedione (4-dione), qui peut être convertie en testostérone (Testo) par les 17β-hydroxystéroïde déshydrogénases de type 5 ou en œstrone (E1) par l’aromatase. La testostérone est ensuite transformée en dihydrotestostérone (DHT), l’androgène le plus actif,
par la 5α-réductase en œstradiol (E2), l’œstrogène le plus actif, par l’aromatase. Les stéroïdes actifs interagissent avec leurs récepteurs spécifiques, soit
les récepteurs des œstrogènes (ER), le récepteur des androgènes (AR), pour être ensuite inactivés, surtout par les glucuronosyltransférases (UGT) et par
les sulfotransférases.
mesurés dans la circulation ne sont le reflet fidèle que des stéroïdes
sécrétés par les glandes endocrines classiques, soit les ovaires et les
testicules.
Les connaissances dans le domaine de l’intracrinologie ont fait
un progrès majeur suite à l’élucidation de la structure de la plupart
Tableau 2-I Quantités et activités des stéroïdes sécrétés par les surrénales chez l’être humain.
Stéroïde
Cortisol
(composé F)
Corticostérone
(composé B)
Aldostérone
Désoxycorticostérone (DOC)
Déhydroépiandrostérone (DHEA)
mg sécrétés
par 24 heures
Concentration
sérique (μg/l)
Activité
glucocorticoïde
Activité
minéralocorticoïde
10-20
139
1,0
1,0
3
4
0,3
15
0,10-0,15
0,20
0,06
0,06
0,3
0,2
3 000
100
> 20
2 000
0
0
des ADN complémentaires et des gènes qui encodent les enzymes
de la stéroïdogenèse responsables de la transformation de la DHEA
et du DHEAS en androgènes et œstrogènes dans les tissus périphériques [6, 8] (voir Figure 2-5).
Il est remarquable de constater que l’homme, en plus de posséder un système endocrinien très sophistiqué, compte en grande
partie sur la formation des stéroïdes sexuels dans les tissus périphériques pour assurer le fonctionnement normal de l’organisme.
Ainsi, chez l’homme et la femme, les stéroïdes sexuels sont-ils
formés en quantité très importante dans les tissus périphériques
à partir de la DHEA, conférant à ces tissus une autonomie par
laquelle ils peuvent ajuster la formation et le métabolisme des stéroïdes sexuels en fonction des besoins locaux, ce qui est l’essence
même de l’intracrinologie [2, 5, 6, 8, 10]. Cette absence de dilution des hormones dans le compartiment extracellulaire et dans
la circulation générale permet de réduire au minimum la quantité
d’hormones requises pour exercer une action efficace et bien
contrôlée dans chacun des tissus cibles, et indépendamment des
autres tissus.
Mentionnons également qu’environ un tiers de tous les cancers
(sein, prostate et utérus) dépendent des stéroïdes sexuels et sont donc
des candidats de premier choix pour des approches thérapeutiques
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18
ASPECTS GÉNÉRAUX
fondées sur le contrôle de l’activité intracrine. Ce champ de l’endocrinologie a d’ailleurs déjà eu des répercussions majeures qui ont permis une amélioration très importante du traitement des deux cancers
les plus fréquents chez l’homme et chez la femme, à savoir les cancers
de la prostate et du sein, pour lesquels le blocage hormonal a accru
de façon très importante la survie, notamment pour le cancer de la
prostate où le risque de décès est proche de zéro [3].
Double source d’androgènes
chez l’homme
Intact, normal
GnRH
CRH
Testostérone
Hypophyse
antérieure
LH
ACTH
DHT
Testostérone
A)
Testicule
(50 p. 100)
Bien que la castration chirurgicale ou l’administration d’un agoniste de la GnRH [4] entraîne une diminution de 90 à 95 p. 100
des niveaux circulants de testostérone chez l’homme [4, 6], un effet
beaucoup plus faible est observé sur le paramètre directement
responsable de la stimulation de la cellule prostatique normale
ou cancéreuse, à savoir la concentration intraprostatique de
dihydrotestostérone (DHT), l’androgène le plus puissant [6]. De
fait, les niveaux intraprostatiques de DHT ne sont diminués que
de 50 p. 100 par la castration médicale ou chirurgicale [6]
(Figure 2-6A).
DHEA
(50 p. 100)
Prostate
Surrénale
15
30
25
CRH
Hypophyse
antérieure
ACTH
LH
Ovaire
12
DHEAS sérique (mol/l)
DHEA sérique (nmol/l)
GnRH
20
15
10
0
A)
0
20
40
60
80
B)
DHEA-FA sérique (nM)
8
DHEA
E2
Testostérone
DHT
B)
Glande mammaire
et une série d’autres
tissus périphériques
Figure 2-6 Représentation schématique de la double source de stéroïdes sexuels chez l’homme (A) et la femme (B).
6
4
2
C)
20
40
60
80
20
40
60
80
5
Androst-5-ène-3β-17β-diol sérique
(nM)
10
Œstradiol (E2)
Testostérone
6
3
5
Surrénale
9
0
20
40
60
80
D)
4
3
2
1
0
Âge (années)
Figure 2-7 Effet de l’âge sur les niveaux circulants de DHEA (A), de
DHEAS (B), de DHEA-acide gras (C) et d’androst-5-ène-3β,17β-diol (D)
chez la femme.
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BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION DES HORMONES STÉROÏDIENNES
S’ajoutant aux androgènes d’origine testiculaire, les androgènes
fabriqués localement dans la prostate, à partir de la DHEA, exercent essentiellement leur action dans les cellules mêmes qui sont
le site de leur formation. Comme nous l’avons vu, la testostérone
et la DHT ainsi formées dans la prostate ne diffusent pas à l’extérieur de la cellule avant d’avoir été inactivées ou métabolisées en
dérivés glucuronidés qui sont hydrosolubles et diffusent facilement dans la circulation où ils peuvent être mesurés (voir
Figure 2-5). D’ailleurs, des enzymes UDP-glucuronosyltransférases spécifiques pour l’inactivation des androgènes ont été retrouvées dans la prostate humaine [1]. Contrairement à la conviction
antérieure qui voulait que les testicules soient responsables de 90
à 95 p. 100 de la production totale d’androgènes chez l’homme,
comme le suggère la simple mesure des changements des taux circulants de testostérone après castration, il est maintenant bien
démontré que le tissu prostatique possède tous les mécanismes
enzymatiques lui permettant de transformer localement les précurseurs stéroïdiens inactifs DHEAS et DHEA en testostérone et
en DHT.
Rôle de l’intracrinologie
chez la femme
Chez la femme, le rôle de l’intracrinologie est encore plus important que celui observé chez l’homme [7]. Ainsi les œstrogènes et la
grande majorité des androgènes chez la femme ménopausée sont
synthétisés localement dans les tissus périphériques par les enzymes
stéroïdogéniques spécifiques à chaque tissu et selon les mécanismes
de l’intracrinologie (voir Figures 2-5 et 2-6B). L’importance de la
formation intracrine ou périphérique des stéroïdes sexuels est illustrée par le succès des inhibiteurs de l’aromatase et des anti-œstrogènes dans la prévention et le traitement du cancer du sein chez la
femme ménopausée alors que les ovaires ont cessé de fournir des
œstrogènes.
D’autre part, une série de problèmes liés à un déficit en stéroïdes
sexuels accompagnent la ménopause et la diminution de sécrétion
de la DHEA avec l’âge (Figure 2-7), l’ostéoporose étant l’exemple
le mieux défini. Dans ce contexte, il s’avère donc que la femme, à
la ménopause, ne souffre pas uniquement d’un déficit en œstrogènes ovariens mais qu’elle subit également les conséquences d’une
19
diminution des androgènes associée à une baisse de sécrétion de la
DHEA par les surrénales ayant débuté plusieurs années avant la
ménopause.
Conclusion
Ainsi, en plus des tissus stéroïdogéniques classiques comme la surrénale et les gonades, les stéroïdes sexuels sont synthétisés dans la
plupart des tissus périphériques où le niveau de leur production est
ajusté aux besoins de ces tissus. En outre, des enzymes d’inactivation
des stéroïdes sont aussi présentes dans ces tissus, permettant ainsi
l’élimination des stéroïdes actifs de ces tissus vers la circulation.
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