biosynthèse et sécrétion des stéroides

Les hormones stéroïdiennes se divisent en cinq classes qui se lient
à cinq types correspondants de récepteurs nucléaires ayant des spé-
cificités de liaison et d’action uniques. Ces cinq classes de stéroïdes
sont les glucocorticoïdes, les minéralocorticoïdes, les androgènes,
les œstrogènes et la progestérone.
Les minéralocorticoïdes et les glucocorticoïdes proviennent res-
pectivement des zones glomérulée et fasciculée du cortex surréna-
lien, alors que les androgènes et les œstrogènes sont synthétisés par
les testicules et les ovaires ainsi que par les tissus périphériques ; la
progestérone est quant à elle d’origine ovarienne. En revanche, le
placenta synthétise des œstrogènes.
Structure générale
Les hormones stéroïdiennes sécrétées par les glandes endocrines clas-
siques, soit les surrénales, les testicules et les ovaires, sont synthétisées
à partir du cholestérol. Ces hormones ont donc toutes en commun
le noyau cyclopentanoperhydrophénanthrène (Figure 2-1). Les glu-
cocorticoïdes, les minéralocorticoïdes et la progestérone sont des
stéroïdes de type prégnane alors que les androgènes sont des dérivés
de l’androstane et que les œstrogènes possèdent le noyau de
l’estrane. Par ailleurs, dans les tissus périphériques où est synthétisée
la quasi-totalité des stéroïdes sexuels chez la femme après la méno-
pause et où, chez l’homme, sont formés environ 50 p. 100 des
androgènes, la synthèse des hormones stéroïdiennes se fait à partir
de la déhydroépiandrostérone (DHEA), un précurseur stéroïdien
d’origine surrénalienne. Bien que la surrénale sécrète très peu de sté-
roïdes sexuels actifs, elle joue un rôle majeur dans la physiologie des
stéroïdes sexuels chez l’homme et chez la femme en sécrétant en
grande quantité le précurseur inactif DHEA qui est converti en
androgènes et en œstrogènes dans les tissus périphériques possédant
les systèmes enzymatiques appropriés.
Les glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes sont des stéroïdes
possédant 21 carbones avec une chaîne latérale de deux carbones à
la position 17. Les stéroïdes C19 ou androgènes, pour leur part,
possèdent un groupe cétone ou hydroxyle à la position 17, alors
que les œstrogènes (stéroïdes C18), tout en possédant un groupe
cétone ou hydroxyle en position 17, sont dépourvus de groupe
méthyle à la position 10.
Sans entrer dans les détails de la nomenclature des stéroïdes, il est
bon de mentionner que les groupements situés à la face supérieure
du noyau stéroïdien caractérisé par une structure générale plane
sont identifiés par la lettre
β et une ligne pleine (–OH) alors que les
groupements situés au plan inférieur du noyau stéroïdien sont iden-
tifiés par la lettre grecque
α et une ligne pointillée (- - OH).
Cortex surrénalien
Les stéroïdes sécrétés par le cortex surrénalien dans les conditions
physiologiques sont les glucocorticoïdes cortisol et corticostérone , le
minéralocorticoïde aldostérone et, en beaucoup plus grande quan-
tité, la DHEA qui est le précurseur des stéroïdes sexuels formés
dans les tissus périphériques.
Comme le montre la figure 2-2, le précurseur de tous les stéroï-
des synthétisés dans le cortex surrénalien est le
cholestérol . Ce cho-
lestérol, en très grande majorité, est capté au niveau de la surrénale
à partir du LDL-cholestérol de la circulation. Dans les mitochon-
dries, le cholestérol est transformé en prégnénolone par la choles-
térol desmolase. Cette enzyme est aussi connue comme enzyme de
séparation de la chaîne latérale (
cholesterol side chain cleavage
BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION
DES HORMONES
STÉROÏDIENNES
2
Fernand LABRIE, Alain BÉLANGER et Van LUU-THE
Cholestérol
(27 carbones)
Dérivés du
prégnane
(21 carbones)
Dérivés de
l’androstane
(19 carbones)
Glucocorticoïdes
Minéralocorticoïdes
Progestérone
Androgènes
Œstrogènes
Dérivés de
l’œstrane
(18 carbones)
CH3
C O
Figure 2-1 Structures de base des glucocorticoïdes, minéralocorti-
coïdes, androgènes, œstrogènes et progestérone, formés à partir du
cholestérol.
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14
ASPECTS GÉNÉRAUX
enzyme ou P450scc ou CYP11A1). La prégnénolone est déshydro-
génée en position 3, suivie d’une isomérisation de la double liaison
de la position 5 à 4 par la 3
β -hydroxystéroïde déshydrogénase
(HSD3B2), pour former la progestérone (
voir Figure 2-2).
Par ailleurs, la CYP17 transforme la prégnénolone et la progesté-
rone d’abord en 17
α -hydroxyprégnénolone et en 17 α -hydroxypro-
gestérone, respectivement. La DHEA est ensuite formée à partir de
la 17
α -hydroxyprégnénolone alors que l’androstènedione est for-
mée en faible quantité à partir de la 17
α -hydroxyprogestérone. Ces
deux réactions enzymatiques s’effectuent sur le même site catalyti-
que de l’enzyme CYP17. La DHEA est le stéroïde sécrété en plus
grande quantité par le cortex surrénalien, surtout comme dérivé sul-
faté, c’est-à-dire le sulfate de DHEA (DHEAS). La DHEA atteint
les tissus périphériques pour être transformée localement en stéroï-
des sexuels actifs par le mécanisme appelé
intracrinologie [2].
La progestérone et la 17
α -hydroxyprogestérone sont partielle-
ment converties par la 21
β -hydroxylase (P450c21, CYP21) pour
former la 11-désoxycorticostérone et le 11-désoxycortisol. Ces pro-
duits sont ensuite transformés en corticostérone et en cortisol, res-
pectivement, par la CYP11B1, présente uniquement dans la zone
fasciculée. Par ailleurs, dans la zone glomérulée, la corticostérone
est convertie en aldostérone par la CYP11B2 qui est exclusivement
retrouvée dans cette zone.
La sécrétion de cortisol (10 à 20 mg/j par la zone fasciculée) est
essentiellement sous le contrôle de l’hormone adrénocorticotrope ou
corticotrophine (ACTH) dont la sécrétion est elle-même stimulée par
le facteur libérateur de l’ACTH (CRH,
corticotropin-releasing hor-
mone
) sécrété par l’hypothalamus et inhibé par le cortisol. L’ACTH
se lie au récepteur mélanocortine 2 à la surface des cellules surréna-
liennes pour activer l’adénylate cyclase en complémentarité avec
Cholestérol
17α-Hydroxy-
prégnénolone
Prégnénolone
Cholestérol
desmolase
(P450scc) 17α-Hydroxylase
(P450c17)
ACTH
21
β-Hydroxylase
(P450c21)
3β-Hydroxystéroïde
déshydrogénase
Progestérone 17α-Hydroxy-
progestérone
CH3
C O
CH3
C O
CH3
C O
CH3
C O
CH2OH
C O
CH2OH
C O
17,20-Lyase
(P450c17)
Déhydroépi-
androstérone
(DHEA)
Androstènedione
11-Désoxy-
corticostérone
11-Désoxycortisol DHEAS
CH2OH
C O
CH2OH
C O
Corticostérone Cortisol
11β-Hydroxylase
(P450c11)
Sulfotransférase
HO HO HO
O
OH
OOO
O
OO
OH
O
O
HO
O
HO
O
OH
SO4
Figure 2-2 Voies de la biosynthèse des glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes et DHEA (déhydroépiandrostérone) dans le cortex surrénalien.
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BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION DES HORMONES STÉROÏDIENNES
15
l’implication du calcium, ce qui induit une augmentation du transfert
du cholestérol de l’extérieur des mitochondries vers l’intérieur à l’aide
de la protéine STAR. De plus, la zone glomérulée est le site exclusif
de synthèse de l’aldostérone (100 à 150
μ g/j) sous le contrôle princi-
palement de l’angiotensine II. La DHEA et le DHEAS formés prin-
cipalement dans la zone réticulée sont les stéroïdes sécrétés en plus
grande quantité par les surrénales (25 à 30 mg/j). L’activité HSD3B2
est donc relativement faible dans la zone réticulée, conduisant ainsi à
une faible transformation de DHEA en androstènedione.
Dans la surrénale fœtale, la DHEA et le DHEAS sécrétés en
grande quantité par les surrénales sont transformés en œstrogènes
par les trophoblastes du placenta.
Testicule
La testostérone est le principal stéroïde sécrété par les testicules.
Comme l’indique la figure 2-3, la testostérone possède un groupe
hydroxyle en position
β sur le carbone 17. Tout comme pour la
surrénale, les cellules de Leydig du testicule utilisent le cholestérol
comme substrat de base pour former la testostérone. La principale
voie de formation à partir du cholestérol est via la DHEA grâce à
l’action de la CYP17 qui possède les deux activités 17
α -hydroxylase
et 17,20-lyase. Par la suite, la HSD3B2 transforme la DHEA en
androstènedione qui est elle-même convertie en testostérone par la
17
β -HSD de type 3. Les cellules de Leydig du testicule contiennent
également une faible activité aromatase (CYP19) qui transforme de
l’androstènedione en œstrone et la testostérone en œstradiol. La
17
β -HSD de type 1 transforme l’œstrone en œstradiol qui peut être
reconverti en œstrone grâce à l’activité de la 17
β -HSD de type 2.
Par ailleurs, la 17
β -HSD de type 1 permet également de transfor-
mer la DHEA en androst-5-ène-3
β ,17 β -diol (5-diol), un stéroïde
possédant une activité œstrogénique intrinsèque non négligeable.
La sécrétion des stéroïdes par les testicules est essentiellement
sous le contrôle de l’hormone lutéinisante (LH) d’origine hypo-
physaire. L’action de la LH dans les cellules de Leydig implique
l’activation du système de l’AMP cyclique qui induit une augmen-
tation du transfert du cholestérol de l’extérieur des mitochondries
vers l’intérieur à l’aide de la protéine STAR. Le taux de sécrétion
de la testostérone chez l’homme adulte est de l’ordre de 4 à 9 mg/j.
Cholestérol
17α-Hydroxyprégnénolone
Prégnénolone
Cholestérol
desmolase
(P450scc)
17α-Hydroxylase
(P450c17)
LH
5α-Réductase
3β-Hydroxystéroïde
déshydrogénase
Progestérone 17α-Hydroxyprogestérone
CH3
C O
CH3
C O
17,20-Lyase
(P450c17)
Déhydroépiandrostérone
Androstènedione
Dihydrotestostérone
CH3
C O
Androstènediol
Testostérone
CH3
C O
Androstanedione
Aromatase
Œstrone Œstradiol
17β-Hydroxystéroïde
déshydrogénase
HO HO HO
OOOO
OOH
O
O
O
OH
O
HO HO
OH
OH
OH
HO
OOH
Figure 2-3 Voies de la biosynthèse des androgènes et des œstrogènes dans le testicule et l’ovaire.
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16
ASPECTS GÉNÉRAUX
Ovaire
Les principaux stéroïdes sécrétés par l’ovaire sont les œstrogènes et
la progestérone. Comme le montre la figure 2-3, les voies de syn-
thèse des œstrogènes dans l’ovaire sont similaires à celles du testi-
cule. De fait, les enzymes stéroïdogéniques impliquées dans le tes-
ticule et l’ovaire sont les mêmes, mais leur niveau d’expression est
tout simplement différent, à l’exception de l’enzyme qui trans-
forme l’androstènedione en testostérone, soit la 17
β -HSD de
type 5 dans l’ovaire [9], alors que dans les cellules de Leydig du
testicule, la même réaction est catalysée par la 17
β -HSD de type 3.
Les œstrogènes sont formés dans le follicule ovarien par les cellules
de la thèque et de la granulosa. Les œstrogènes sont formés par l’aro-
matisation des androgènes androstènedione et testostérone grâce à
l’aromatase (
voir Figure 2-3). La voie préférentielle est cependant la
transformation de l’androstènedione en œstrone, suivie de la trans-
formation de l’œstrone en œstradiol par les 17
β -HSD œstrogène-
spécifiques de types 1 et 12. Tout comme dans les cellules de Leydig
du testicule, le mécanisme d’action de la LH dans les cellules de la
thèque interne implique la liaison de la LH à son récepteur et l’acti-
vation de la voie de signalisation de l’AMP cyclique, qui augmente
le transport du cholestérol de l’extérieur vers l’intérieur des mito-
chondries par l’enzyme CYP11A1 et accroît ainsi l’accessibilité du
cholestérol à l’enzyme CYP17. De plus, les cellules de la thèque
interne synthétisent, par l’enzyme CYP17, l’androstènedione qui est
alors transférée aux cellules de la granulosa où la transformation en
œstradiol est majoritairement effectuée. Les cellules de la granulosa
possèdent des récepteurs de l’hormone folliculostimulante (FSH)
qui facilite la formation et la sécrétion d’œstradiol grâce à l’augmen-
tation de l’activité de l’aromatase (CYP19).
Les cellules du stroma de l’ovaire ont également la capacité à pro-
duire des androgènes. C’est la testostérone et l’androstènedione for-
mées par les cellules stromales qui continuent à être sécrétées dans la
circulation après la ménopause et constituent de fait 50 p. 100 de la
testostérone circulante. Toutefois, comme nous le verrons plus loin,
ce pourcentage est une surestimation majeure du rôle réel des ovaires
dans l’apport androgénique total chez la femme, car la formation des
androgènes dans les tissus périphériques à partir de la DHEA est de
très loin la source la plus importante de formation des androgènes,
même si une fraction mineure seulement de ces androgènes formés
dans les tissus périphériques se retrouve dans la circulation. Ainsi,
bien que les tissus périphériques forment une quantité d’androgènes
au moins cinq fois supérieure à la contribution ovarienne, ces andro-
gènes agissent localement sans être libérés dans la circulation de façon
importante, de sorte que leur quantité retrouvée dans la circulation
ne correspond qu’à 50 p. 100 de la concentration de testostérone cir-
culante. La raison en est que la totalité de la testostérone d’origine
ovarienne se retrouve dans la circulation, alors que seulement 10 à
15 p. 100 de la testostérone d’origine périphérique y est présente.
Stéroïdogenèse des androgènes
et des œstrogènes dans les tissus
périphériques : intracrinologie
Mécanismes de l’intracrinologie
Une découverte d’importance majeure dans le domaine de la phy-
siologie des stéroïdes sexuels est celle démontrant que l’homme, de
même que les autres primates supérieurs, sont les seuls parmi les
espèces animales à posséder des glandes surrénales sécrétant des
quantités importantes des précurseurs stéroïdiens inactifs DHEA
et DHEAS (Figures 2-4 et 2-5). Les niveaux élevés de DHEA et
de DHEAS dans la circulation fournissent une quantité impor-
tante de précurseurs qui peuvent être transformés en androgènes et
œstrogènes actifs dans les tissus périphériques possédant les systè-
mes enzymatiques appropriés.
Le terme
intracrinologie a été introduit en 1988 [5] pour décrire
la biosynthèse des stéroïdes actifs dans les tissus périphériques
cibles où ces stéroïdes exercent leur action dans les cellules mêmes
où leur synthèse a lieu, en évitant ainsi leur sécrétion et leur dilu-
tion dans la circulation générale (
voir Figure 2-4). En effet, comme
nous l’avons mentionné, ces stéroïdes ne diffusent qu’en très faible
quantité dans l’espace extracellulaire et dans la circulation générale
[2], ce qui explique que les mesures des niveaux de stéroïdes sexuels
actifs dans la circulation sous-estiment très nettement le rôle des
tissus périphériques dans la formation et l’action des stéroïdes
sexuels, notamment chez la femme. De fait, les stéroïdes sexuels
Figure 2-4 Schéma des sécrétions endocrine, paracrine, intracrine
et autocrine. De façon classique, l’activité endocrine se réfère aux
hormones synthétisées par les glandes spécialisées, à savoir les sur-
rénales, les testicules et les ovaires. Ces hormones sont libérées dans
la circulation générale et transportées vers les cellules cibles situées
à distance. Par ailleurs, les hormones libérées d’une cellule peuvent
influencer l’activité des cellules voisines, ce qui constitue l’activité
paracrine, alors que d’autres hormones libérées d’une cellule
peuvent exercer leur action positive ou négative sur la cellule même
qui les a sécrétées, ce qui représente une activité autocrine. L’acti-
vité intracrine se réfère à la formation d’hormones actives à partir
du précurseur déhydroépiandrostérone (DHEA) synthétisé au niveau
des surrénales. Ces hormones formées localement exercent leur
action à l’intérieur même des cellules où elles ont été formées, sans
libération significative dans le compartiment extracellulaire ni la cir-
culation générale. Par ailleurs, ces stéroïdes actifs sont inactivés
dans les mêmes cellules sous forme de dérivés glucuronides et sulfa-
tes, qui diffusent facilement dans la circulation pour être éliminés,
surtout par le foie et par le rein.
Endocrine Paracrine
Circulation générale
Autocrine Intracrine
DHEA
Surrénale
Tissu cible
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BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION DES HORMONES STÉROÏDIENNES
17
mesurés dans la circulation ne sont le reflet fidèle que des stéroïdes
sécrétés par les glandes endocrines classiques, soit les ovaires et les
testicules.
Les connaissances dans le domaine de l’intracrinologie ont fait
un progrès majeur suite à l’élucidation de la structure de la plupart
des ADN complémentaires et des gènes qui encodent les enzymes
de la stéroïdogenèse responsables de la transformation de la DHEA
et du DHEAS en androgènes et œstrogènes dans les tissus périphé-
riques [6, 8] (
voir Figure 2-5).
Il est remarquable de constater que l’homme, en plus de pos-
séder un système endocrinien très sophistiqué, compte en grande
partie sur la formation des stéroïdes sexuels dans les tissus péri-
phériques pour assurer le fonctionnement normal de l’organisme.
Ainsi, chez l’homme et la femme, les stéroïdes sexuels sont-ils
formés en quantité très importante dans les tissus périphériques
à partir de la DHEA, conférant à ces tissus une autonomie par
laquelle ils peuvent ajuster la formation et le métabolisme des sté-
roïdes sexuels en fonction des besoins locaux, ce qui est l’essence
même de l’intracrinologie [2, 5, 6, 8, 10]. Cette absence de dilu-
tion des hormones dans le compartiment extracellulaire et dans
la circulation générale permet de réduire au minimum la quantité
d’hormones requises pour exercer une action efficace et bien
contrôlée dans chacun des tissus cibles, et indépendamment des
autres tissus.
Mentionnons également qu’environ un tiers de tous les cancers
(sein, prostate et utérus) dépendent des stéroïdes sexuels et sont donc
des candidats de premier choix pour des approches thérapeutiques
DHEAS
DHEA
4-DIONE
A-DIONE
ADT
épi-ADT
5-DIOL-FA 5-DIOL-S
3α-DIOL
3β-DIOL
Réponse
œstrogénique
Réponse
androgénique
E1-S E2-S
5-DIOL
TESTO
DHT
E2
E1
AR
ER
Aromatase
3α-DIOL-G
ADT-G
ADT-S
3β-Diol-S
E1-G
E2-G
Élimination
des stéroïdes
SURRÉNALE
Sulfatase DHEA
Sulfotransférase Stéroïde FA
estérase
Stéroïde
sulfatase
3β-HSD-1
17β-HSD-1
17β-HSD-2
17β-HSD-4
17β-HSD-5
17β-HSD-2
17β-HSD-5, 13
17β-HSD-2
17β-HSD-5, 13
17β-HSD-2
17β-HSD-5, 13
17β-HSD-2
17β-HSD-1, 7, 12
17β-HSD-2
17β-HSD-4
5α-Réductase 1
5α-Réductase 2
Aromatase
3α-HSD-1
3α-HSD-3
3β-HSD-1
3(α→β)-HSE
3(α→β)-HSE
17β-HSD-7 (3α-HSD-4)
RoDH-1 3α-HSD-1
3α-HSD-3 (3α-HSD-4)
RoDH-1
3β-HSD-1
3(α→β)-HSE
5α-Réductase 1
5α-Réductase 2
3α-HSD-1
3β-HSD-1
3(α→β)-
HSE
17β-HSD-7
UGT2B7
UGT2B15
UGT2B17
Sult2B1
Sult2B1
UGT1A1
UGT1A1
Sulfotransférase Sulfatase Sulfotransférase Sulfatase
Figure 2-5
Enzymes de la stéroïdogenèse et de l’inactivation des stéroïdes sexuels dans les tissus intracrines périphériques humains. La surrénale
sécrète des quantités importantes de déhydroépiandrostérone (DHEA) et de son sulfate (DHEAS). L’enzyme 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase
(HSD3B2) transforme la DHEA en androstènedione (4-dione), qui peut être convertie en testostérone (Testo) par les 17β-hydroxystéroïde déshydro-
génases de type 5 ou en œstrone (E1) par l’aromatase. La testostérone est ensuite transformée en dihydrotestostérone (DHT), l’androgène le plus actif,
par la 5α
-réductase en œstradiol (E2), l’œstrogène le plus actif, par l’aromatase. Les stéroïdes actifs interagissent avec leurs récepteurs spécifiques, soit
les récepteurs des œstrogènes (ER), le récepteur des androgènes (AR), pour être ensuite inactivés, surtout par les glucuronosyltransférases (UGT) et par
les sulfotransférases.
Tableau 2-I Quantités et activités des stéroïdes sécrétés par les surré-
nales chez l’être humain.
Stéroïde mg sécrétés
par 24 heures Concentration sérique ( μ g/l)
Activité
gluco-
corticoïde
Activité
minéralo-
corticoïde
Cortisol
(composé F) 10-20 139 1,0 1,0
Corticostérone
(composé B) 3 4 0,3 15
Aldostérone 0,10-0,15 0,06 0,3 3 000
Désoxycortico-
stérone (DOC) 0,20 0,06 0,2 100
Déhydroépiandro-
stérone (DHEA) > 20 2 000 0 0
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