ANTIBIOTHERAPIE EN PEDIATRIE

ANTIBIOTHERAPIE EN PEDIATRIE
François Boucher, MD, FRCPC
FAMILLES D’ANTIBIOTIQUES ET LEURS CARACTERISTIQUES
1. -LACTAMINES ( PENICILLINES ET CEPHALOSPORINES )
1.1 PENICILLINES
1.1.1 STRUCTURE
Noyau thiazolidine - noyau β-lactam – groupe amide
1.1.2 MODE D'ACTION
Liaison à PBP (Penicillin-binding protein) =
transpeptidase Ô inhibition de la synthèse des
peptoglycans membranaires → lyse bactérienne.
1.1.3 CLASSIFICATION ET SPECTRE D’ACTIVITE
Benzylpénicilline, phénoxyméthylpénicilline
actif contre Gram +
inactif contre majorité des Staphylococcus aureus
Rapidement hydrolysé par pénicillinase ( ß-lactamase )
Pénicillines résistantes aux pénicillinases
Cloxacilline
Méthicilline
Pénicillines à large spectre (Gram -)
Ampicilline, amoxicilline :hydrolysée par β-lactamases
Ticarcilline : active contre le Pseudomonas et les
entérobactéries
Piperacilline : plus active contre Pseudomonas que la
ticarcilline, active contre Klebsiella.
1.1.4 RESISTANCE, MECANISMES
Pénicillinases, β-lactamases (Gram +)
Différences structurelles des PBPs ( Penicillin-binding-
proteins ) (pneumocoques, méningocoques) réduisant
l’affinité de ces récepteurs membranaires
Diminution de la permabilité membranaire
1.1.5 PHARMACOCINETIQUE.
Lipide-insoluble
Absorption orale variable (phénoxyméthylpénicilline )
Distribution tissulaire large, sauf: prostate, pauvre dans
LCR
Elimination rénale: filtration, sécrétion
Demi-vie plasmatique courte (<1h)
1.1.6 EFFETS INDESIRABLES.
toxicité directe faible, grande marge thérapeutique
irritation locale, thrombophlébites
nausées, vomissement, diarrhées
convulsions (insuffisance rénale)
hypersensibilité (ac. pénicilloïque):
érythème, anaphylaxie,
vasculite
éosinophilie, anémie hémolytique
arthralgie
rares néphrites interstitielles.
CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES SYSTEMIQUES
CLASSE
FAMILLE SOUS-CLASSE EXEMPLES
AMINOSIDES 2-déoxystrep-
tamine Amikacine, gentamicine, kanamycine, nétilmicine, tobramycine
Streptidine Streptomycine
Naturelles Pénicilline G
Aminopénicillines Ampicilline, amoxicilline, amoxicilline-
clavulanate, ampicilline-sulbactam
Pénicillinase-
résistantes Cloxacilline, dicloxacilline, méthicilline, nafcilline, oxacilline
Pénicillines
Spectre étendu Azlocilline, carbénicilline, mezlocilline,
pipéracilline, pipéracilline-tazobactam,
ticarcilline, ticarcilline-clavulanate
I génération Céfazolin, céfadroxil, céphalexine,
céphalotin, céphapirine, céphradine
II génération Céfaclor, céfamandole, céfotétan,
céfoxitine, cefprozil, céfuroxime,
céfuroxime axétil
III génération Céfixime, céfotaxime, ceftazidime,
ceftizoxime, ceftriaxone
Céphalo-
sporines
IV génération Céfépime, cefpirome
Carbacephems Loracarbef
Carbapenems Imipénem-cilastatin, méropénem
ß-LACTAMINES
Monobactams Aztréonam
LINEZOLIDE Linézolide
CHLORAMPHENICOL Chloramphénicol
GLYCOPEPTIDES Vancomycine, téicoplanine
LINCOSAMINES Clindamycine, lincomycine
MACROLIDES Lactone 14 C Érythromycine, clrythromycine
Azalides Lactone 15 C Azythromycine
QUINOLONES Acide nalidixique
Fluoroquinolones Ciprofloxacine, norfloxacine,
ofloxacine, pefloxacine, trovafloxacine
SULFAMIDES Triméthoprime-sulfaméthoxazole,
érythromycine-sulfisoxazole
TETRACYCLINES Action brève Tétracycline, oxytétracycline
Intermédiaire Déméclocycline
Action prolongée Doxycycline, minocycline

1.2 CEPHALOSPORINES
1.2.2 MECANISMES D'ACTION ET RESISTANCE
Analogue aux pénicillines
Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne
similaire aux pénicillines
1.2.3 CLASSIFICATION
Céphalosporines de première génération:
Céphalexine ( Keflex™ )
large spectre: Gram+ > Gram –
inf.urinaires, prophylaxie chirurgie
Céphalosporines de deuxième génération:
Céfuroxime ( Ceftin™ ), Céfaclor ( Céclor™ ),
Céfoxitine ( Ancef™ )
plus actif contre Gram- que 1ère génération
administration orale possible.
Céphalosporines de troisième génération
céfotaxime ( Claforan™ ), ceftriaxone ( Rocéphine™ ),
ceftazidime ( Fortaz™ )
Administration intraveineuse
Passe très bien la barrière hémato-encéphalique
Large spectre contre bactéries à Gram - et Gram +
De plus la Ceftazidime est active contre le
Pseudomonas aeruginosa
Sensibles aux β-lactamases
Ceftriaxone : élimination biliaire
Céphalosporines de quatrième génération
Céfépime ( Maxipime™ )
Spectre comparable à celui de la troisième génération
Résistant à quelques β-lactamases ( Entérobacter )
1.2.4 RESISTANCE, MECANISMES
Pénicillinases, β-lactamases (Gram +)
Différences structurelles des PBPs ( Penicillin-binding-
proteins ) (pneumocoques, méningocoques) réduisant
l’affinité de ces récepteurs membranaires
1.2.5 PHARMACOCINETIQUE ( VOIR PENICILLINES )
Demie-vie courte
Excrétion rénale
Distribution: variable dans LCR : Habituellement les
céphalosporines de seconde génération pénètrent mal
la barrière hémato-encéphalique. À l’opposé, celles de
troisième la traversent toutes très bien.
1.2.6 EFFETS INDESIRABLES.
Hypersensibilité (croisées avec pénicillines)
Diarrhée, irritation
Rares néphrites interstitielles
Intolérance à l'alcool ( effet antabuse )
Hypothrombinémie (céfamandole)
1.3 AUTRES -LACTAMINES
1.3.1 INHIBITEURS DES -LACTAMASES
Acide clavulanique
Mécanisme d'action: inhibteur des β-lactamases par
liaison irréversible avec l’enzyme
Restaure ainsi l’activité aux antibiotiques qui seraient
autrement détruita par les ß-lactamases
Association avec amoxicilline : Clavulin™
Association avec Ticarcilline : Timentin™
Tazobactam
Association avec pipéracilline : Tazocin™
1.3.2 MONOBACTAMS
Aztréonam
spectre : identique à celui des aminoglycosides
Non commercialisé au Canada
1.3.3 CARBAPENEMS
Méropenem ( L’Imipenem n’est plus utilisé )
Résistants aux β-lactamases
Spectre d’action très très large: inclut les entérobactéries
et les Campylobacter
Servent au traitement des infections causées par agents
multi-résistants, particulièrement chez des patients très
compromis, aux Soins intensifs etc.
Hydrolyse par endopeptidase ( cilastatine = inhib. de la
dégradation)
Effets indésirables: allergies, nausées, vomissements,
convulsions, pression de sélection favorisant les
surinfections fongiques

MECANISMES D'ACTION DES ANTIBIOTIQUES
MECANISME
D'ACTION CLASSE D'ANTIBIOTIQUE CIBLE
Synthèse de la
paroi cellulaire ß-lactamines «Penicillin-Binding-Proteins»
Glycopeptides Groupes D-alany-D-alanine
Fonctions
membranaires Polyènes (Amphotéricine B) Stérols de la membrane cytoplasmique
Gramicidines Membrane cytoplasmique
Synthèse des
acides
nucléiques
Quinolones Sous-unité α de la DNA gyrase
Rifamycine Sous-unité β de la DNA gyrase
Synthèse
protéique Aminosides Sous-unité 30S du ribosome 70S
Chloramphénicol
Sous-unité 50S du ribosome 70S
Lincosamines Sous-unité 50S du ribosome 70S
Macrolides
Sous-unité 50S du ribosome 70S
Tétracyclines
Sous-unité 30S du ribosome 70S
Antimétabolites Triméthoprim Dyhydrofolate réductase
Sulfonamides Dyhydroptéroate réductase
2. GLYCOPEPTIDES
Vancomycine ( Vancocin™ )
Inhibe la synthèse de la paroi bactérienne (par liaison
à un précurseur de la paroi ).
Mécanisme différent de celui des β-lactamines : liaison
à la chaîne peptidique du peptidoglycan
Inhibition de transpeptidation et transglycosylation Ô
prévient l’élongation de la chaîne de peptidoglycan
Spectre: Gram +, Staphylocoques dorés résistants à la
cloxacilline ( « SARM » ou « SARO » )
Effets indésirables: réaction anaphylactoïdes, « Red
man syndrome », néphrotoxicité, ototoxicité
Administration I.V, passe dans le LCR
Élimination rénale.
Teicoplanine
Mécanisme d’action similaire à celui de la
vancomycine
Spectre : Gram +, infection resistantes à la cloxacilline
Utile en cas d’allergie aux pénicillines
MECANISMES DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES
MECANISME EXAMPLE
Inactivation enzymatique
ß-lactamases de S. aureus
et d'autres bactéries à Gram + et –
Chloramphénicol acétyl-transférases
chez H. influenzae
Enzymes inactivant les aminosides
chez les bactéries à Gram-négatif
Altération de la cible Altération des PBP
chez S. pneumoniae
Nouvelle PBP
chez S. aureus résistant à la méthicilline
Altération de la chaîne latétale pentapeptidique
chez Entérococcus résistant à la vancomycine
Surproduction de la cible Surproduction de dihydrofolate réductase ou
d'acide para-aminobenzoïque
chez bacilles résistant au T/S
Perméabilité réduite ou
Efflux actif Efflux actif de tétracycline chez les entérobactéries
Altération des porines de la membrane externe
des bacilles à Gram négatif
Tolérance Déficience des autolysines
chez certaines souches
d'entérocoques résistants à la vancomycine

3. SULFAMIDES ET TRIMETHOPRIME.
3.1 CLASSIFICATION
Absorbés :
Sulfaméthoxazole ( co-trimoxazole ), sulfadiazine
Peu absorbés:
Sulfasalazine ( sulfapyridine-5-aminosalicylique,
salazopyrine™ )
Usage topique:
Sulfacétamide
Longue durée d’action :
Sulfadoxine ( Fansidar™ )
3.2 MECANISMES D’ACTION
analogues et antagonistes compétitifs de l’acide PABA
inhibiteurs compétitifs de la dihydroptéroate synthase
synergisme avec triméthoprime
résistance par pression de sélection (surproduction de
PABA)
3.3 SPECTRE ANTIBACTERIEN
Gram + et Gram -
Streptocoques, Nocardia, Chlamydia, etc…
Plasmodium falciparum
infections urinaires
3.4 PHARMACOCINETIQUE
Fort liaison aux protéines plasmatiques (degré
variable, pH-dépendant)
Distribution dans tous les tissus
N-acétylation hépatique, élimination rénale
Demi-vie : 5 à 10 h (excepté sulfadoxine)
3.5 EFFETS INDESIRABLES
cristallurie, hématurie
anémie hémolytique (déficience en G-6PD),
aplastique, agranulocytose
hypersensibilité (photosensibilité, rarement érythème ,
épidermolyse)
divers: anorexie, nausée, vomissement
3.6 INDICATIONS
infections urinaires
toxoplasmose
prophylaxie de l’infection urinaire
4. TRIMETHOPRIME-SULFAMETHOXAZOLE ( CO-
TRIMOXAZOLE )
4.1 MODE D’ACTION
Triméthoprime : inhibiteur de la dihydrofolate-réductase
Sulfaméthoxazole: comme les sulfamidés
4.2 PHARMACOCINETIQUE
Proportion trimethroprime / sulfaméthoxazole = 1:5
(160 mg /800 mg).
Ratio des concentrations plasmatique et tissulaire =
1:20
Demi-vie : 11 à 12 heures
Distribution tissulaire large, LCR
4.3 EFFETS INDESIRABLES
Déficiences en acide folinique.
Contre-indiqué chez la femme enceinte.
Nausées et troubles gastriques à forte dose.
4.4 INDICATIONS
Infections urinaires et de la sphère ORL
Entérites, salmonelloses, shigelloses
Infections à Pneumocystis carinii
prophylaxie de l’infection urinaire et des otites moyennes
aigues

5. QUINOLONES
analogues de l’ac. nalidixique
ciprofloxacine (Cipro) : efficacité limitée contre le
pneumocoque
lévofloxacine, sparfloxacine, clinafloxacine : meilleure
efficacité, particulièrement contre le pneumocoque
5.1 MECANISME D'ACTION
Inhibition de la DNA gyrase bactérienne (topo-
isomérase II et IV) : empêche
• le déroulement de l’ADN devant l’appareil de
réplication de l’ADN,
• la reconstitution de l’ADN
5.2 RESISTANCE
modification de la topo-isomérase
diminution de la perméabilité membranaire
5.3 SPECTRE
La plupart des bactéries gram négatives.
Les plus récentes sont plus actgives contre les
bactéries à Gram positif
5.4 PHARMACOCINETIQUE
Bonne biodisponibilité
Large volume de distribution
Demi-vie plasmatique:
• 3-5 h. pour norfloxacin,
• 10-11 h. pour pefloxacin et fleroxacin
administration 1 x/j ou 2 x/j
Elimination rénale.
5.5 EFFETS INDESIRABLES
en général : bien tolérées
nausées, céphalées
arthralgies, anomalies du cartilage de croissance chez
l’animal.
Seule la Ciprofloxacine est utilisée chez l’enfant
5.6 INDICATIONS
Infections urinaires
Infections à P. aeruginosa
infections gastro-intestinales
prostatite, maladies vénériennes (gonocoques)
pneumonies communautaires (pneumocoques:
sparfloxacine, lévofloxacine)
6. AMINOSIDES.
6.1 PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES.
noyau hexose (streptidine, deoxystreptamine + sucres
aminés)
hydrosoluble.
Streptomycine, gentamicine, tobramycine, kanamycine,
amikacine
6.2 MECANISME D’ACTION.
diffusion à travers porine membranaire:
transport énergie-dépendant
diminué par :
• cations divalents
• dimunution du pH
• hyperosmolarité
• anaérobiose
interfère avec la liaison du formylméthionyl-tRNA avec le
ribosome
• empêche l’initiation de la traduction
• induit des erreurs de lecture
6.3 MECANISMES DE RESISTANCE
inactivation par enzymes (transfert de facteurs de
résistance)
altération du transport membranaire
altération de la structure du ribosome
6.4 SPECTRE D’ACTIVITE
bactéries à Gram négatif aerobies
synergisme avec antibiotiques de la classe des β-
lactams contre entérocoques et steptocoques
6.5 PHARMACOCINETIQUE
faiblement absorbé par tractus G-I (structures polaires)
volume de distribution ~ volume fluide extracellulaire
concentration élevées dans endo/périlymphe de l’oreille
interne et dans cortex rénal
Concentration dans le LCR = pénétration faible
demi-vie = 2 à 3 heures
élimination rénale (filtration glomérulaire)
ajustements de dose à faire en cas d’iinsuffisance rénale
6.6 EFFETS INDESIRABLES
ototoxicité (cochléaire, vestibulaire)
néphrotoxicité: potentialisé par diurétiques (furosémide )
bloc neuromusculaire (inhib. libération acétylcholine)
névrite périphérique
rares hypersensibilités