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Cour de reprotoxicologie
Master1 Toxicologie
Dr.Boukezoula
Chapitre1 : cibles toxicologiques de la reproduction et du developpement
I. Introduction
Des milliers de substances chimiques dangereuses sont produites et employées sur un grand
éventail de lieux de travail partout dans le monde. Certaines de ces substances peuvent avoir
des effets négatifs sur la fonction de reproduction tant chez l'homme que chez la femme qui y
sont exposés. En outre, il existe divers facteurs physiques et biologiques (tels que les
radiations et les bactéries) employés dans de nombreux lieux de travail qui exposent les
travailleurs à des dangers additionnels pour leur fonction de reproduction. Enfin, de
nombreuses situations professionnelles (telles que les métiers produisant beaucoup de stress
ou le travail posté) peuvent avoir des effets négatifs sur la fonction de reproduction des
travailleurs hommes et femmes.
I.1. Avant la conception
L'exposition à certains risques sur le lieu de travail peut empêcher la conception.
L'exposition à certaines substances ou combinaisons de substances peut réduire le
désir sexuel chez l'homme ou la femme, endommager les ovules ou les
spermatozoïdes, modifier le matériel génétique transporté par les ovules et les
spermatozoïdes ou provoquer des cancers ou autres maladies des organes
reproductifs de l'homme et de la femme.



Réduction du désir sexuel. L'exposition à certains produits ou à des conditions qui
causent du stress peut entraîner une réduction du désir sexuel tant chez l'homme que
chez la femme. L'exposition à certaines conditions de travail peut aussi poser des
problèmes menstruels et empêcher l'ovulation. Par exemple, des produits chimiques
qui ont un effet déprimant, comme certains solvants, peuvent supprimer tout désir
sexuel (perte de la libido). Le stress, les équipes tournantes ou l'exposition à certains
solvants organiques peuvent perturber le cycle menstruel, ce qui peut aussi affecter les
comportements sexuels et la fécondité.
Dommages causés aux ovules et aux spermatozoïdes. L'exposition à certains risques
professionnels peut aussi endommager directement les spermatozoïdes et les ovules
(aussi appelés cellules germinales). Les travailleurs tant hommes que femmes peuvent
devenir stériles ou subir une perte de fécondité en raison de l'exposition à des
rayonnements ou à certains produits chimiques. Lorsque les cellules germinales de
l'homme sont endommagées, elles peuvent produire des spermatozoïdes anormaux.
Cela peut aussi entraîner une réduction du nombre de spermatozoïdes produits qui
tombe en dessous du niveau nécessaire pour qu'une fécondation soit probable.
Les modifications du matériel génétique transporté par les ovules et les
spermatozoïdes sont appelées des mutations. Les mutations peuvent être transmises
aux générations futures car les gènes contenus dans les chromosomes qui constituent
le matériel génétique déterminent les caractéristiques que les enfants hériteront de
leurs parents. Les mutations génétiques peuvent entraîner des défauts congénitaux, des
décès à la naissance ou des fausses couches selon la nature du dommage causé.
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Lorsque les effets sont graves et que le foetus ne peut pas survivre, il y aura fausse
couche ou décès à la naissance.
Certaines mutations peuvent entraîner uniquement des changements mineurs chez
l'enfant. D'autres mutations ne produisent aucun effet visible. Toutefois, il importe
de se souvenir que même s'il n'y a pas d'effets visibles ou de dommages chez
l'enfant, la modification du matériel génétique est permanente. Ces modifications
permanentes peuvent être transmises aux générations futures, chez lesquelles des
modifications visibles pourraient apparaître.
Une substance qui entraîne une modification du matériel génétique est qualifiée de mutagène.
Des analyses de laboratoire spéciales permettent d'identifier les substances mutagènes.
Souvent, les substances sont testées sur des animaux pour voir si elles produisent des
mutations.

Cancers et autres maladies: Certaines substances mutagènes causent aussi des
cancers chez l'homme. Les substances qui causent des cancers sont appelées
cancérigènes ou cancérogènes. Les organes reproductifs, comme les ovaires, les seins,
le vagin et l'utérus chez la femme, et le pénis et les testicules chez l'homme, peuvent
subir une dysfonction en raison de l'exposition à certaines substances dangereuses.
Certains produits chimiques peuvent causer un cancer dans un ou plusieurs de ces
organes. Des dommages au scrotum ou aux testicules peuvent empêcher la production
de sperme. Les substances cancérigènes peuvent causer un cancer de la prostate chez
l'homme, ce qui interférera aussi avec la production de sperme et peut empêcher la
fécondation.
I.2. Effets sur le développement
La toxicité sur le développement est considérée dans son sens le plus large, y compris tout
effet perturbant le développement normal de l’enfant, aussi bien avant qu’après la naissance.
Elle correspond aux effets sur l’enfant résultant d’une exposition des parents avant la
conception, pendant le développement embryofoetal ou pendant la période de lactation.
Les manifestations majeures de cette toxicité diffèrent en fonction des fenêtres d’exposition et
des cibles. Elles comprennent les effets embryo- ou foetotoxiques, réversibles ou
irréversibles, tels que mort prématurée, fausse couche précoce ou tardive, anomalies
structurelles (effets tératogènes), altérations de la croissance intra-utérine, déficiences
fonctionnelles (toxicité pour les organes et systèmes), les anomalies péri- ou post-natales ainsi
que les anomalies du développement mental ou physique, de la naissance à la maturation
sexuelle.
I.2.1. Malformations
Les malformations sont définies comme des altérations irréversibles qui affectent la survie de
l’organisme, le développement ou une fonction particulière. Elles correspondent à la
tératogénicité. Il existe d’autres types d’effets malformatifs, appelés « variations »,
considérées comme des altérations mineures de la constitution structurelle de l’organisme.
Notons que la différence entre une anomalie congénitale mineure et une variation n’est pas
toujours évidente et qu’il est préférable de rester prudent lors de l’interprétation d’un résultat.
I.2.2. Altérations de la croissance
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Les altérations de la croissance correspondent à une altération du poids ou de la taille des
organes ou des mensurations de la progéniture. Cet effet peut être engendré par une exposition
de la mère à n’importe quel moment du développement de l’enfant. Il peut être réversible ou
non. Il peut être observé jusqu’à la maturation sexuelle de l’enfant.
A noter que le retard d’ossification peut être un signe de retard de croissance embryofoetale,
mais peut également être considéré comme le signe d’une embryotoxicité s’il n’est pas
associé à une baisse du poids fœtal ou à une toxicité maternelle.
I.2.3.Déficiences fonctionnelles
Les déficiences fonctionnelles correspondent à une altération ou un retard des capacités de
l’organisme, d’un système ou d’un organe (par exemple, altération comportementale ou
neurocognitive) et sont liées à une exposition pendant la période critique de développement
du système ou de l’organe, ou à une exposition post-natale (pendant la lactation).
.Durant la grossesse
Une fois qu'il y a eu fécondation, certaines substances nocives peuvent passer de la mère à
l'embryon. On pense généralement que le foetus est particulièrement exposé durant les 14 à
60 premiers jours de la grossesse, c'est-à-dire la période durant laquelle les principaux organes
se forment. Toutefois, selon la nature et le degré de l'exposition, le foetus peut être
endommagé à tout moment durant la grossesse. Par exemple, l'exposition à une substance
donnée à un certain point de la grossesse peut entraîner un dommage à un organe alors qu'à un
autre moment elle peut entraîner une fausse couche.
Il ne faut pas oublier que l'incidence normale des fausses couches et des défauts congénitaux
varie selon le pays. Lorsqu'il y a défaut congénital ou fausse couche, il faut tenir compte des
normes locales; toutefois, il ne faut jamais ignorer un cas qui est ou pourrait être lié à une
exposition sur le lieu de travail.
Une substance qui empêche le développement normal d'un foetus est appelée tératogène. Les
tératogènes peuvent passer du sang de la mère au sang du foetus à travers le placenta.
Beaucoup de gens ont entendu parler de la thalidomide, médicament qui était employé pour
prévenir la nausée durant la grossesse. On sait aujourd'hui que la thalidomide a des effets
tératogènes. Toutefois, on ne savait pas lorsqu'elle a été utilisée pour la première fois et en
conséquence des milliers d'enfants sont nés avec des membres déformés ou atrophiés car leur
mère avait pris le médicament durant sa grossesse. Heureusement, on dispose maintenant
d'essais qui permettent de détecter les effets tératogènes des médicaments avant qu'ils soient
mis sur le marché.
Il existe un certain nombre de produits chimiques, d'agents biologiques (bactéries) et de
facteurs physiques (rayonnements) employés dans divers lieux de travail dont on sait qu'ils
causent des défauts congénitaux. Les défauts congénitaux peuvent comprendre tout un
éventail d'anomalies physiques, telles que des déformations des os ou des organes et de
problèmes de comportement ou d'apprentissage tels que l'arriération mentale.
D'auteurs facteurs peuvent affecter la santé du foetus en développement, comme le stress à la
maison, le tabagisme, la consommation d'alcool ou la prise de certains médicaments. En
outre, ces facteurs peuvent se combiner avec des situations dangereuses sur le lieu de travail
pour accroître ainsi le danger que court le foetus. Les femmes enceintes qui sont exposées à
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certains produits chimiques, rayonnements ou facteurs de stress au travail risquent aussi de
donner naissance à des enfants présentant une insuffisance pondérale, ce qui peut entraîner
des problèmes de développement physique et mental.
C. Après la naissance
L'exposition à des dangers sur les lieux de travail peut aussi nuire au développement de
l'enfant après sa naissance. Même s'il ne s'agit pas là directement de la fonction de
reproduction, il importe de savoir que les nouveaux-nés et les enfants sont particulièrement
vulnérables face aux effets des produits chimiques ou autres substances nocives qui peuvent
être ramenés à la maison sur les vêtements, les chaussures ou même la peau et les cheveux.
Par exemple, il est bien connu que les enfants longtemps exposés à de l'amiante ramené à la
maison sur les vêtements présentent un risque accru de développement de maladies des
poumons liées à l'amiante. Le lait maternel est une autre voie d'exposition pour les nouveauxnés. Si des substances nocives sont présentes dans le lait maternel, les nouveaux-nés peuvent
les absorber lors de l'allaitement.
Plusieurs facteurs importants déterminent si l'exposition à un produit chimique, un
agent biologique ou un facteur physique ou à d'autres types de conditions de travail
auront des effets négatifs sur la santé du travailleur. Ces facteurs sont les suivants:




Durée de l'exposition: pendant combien de temps et quand le travailleur est-il
exposé?
Dose: quelle est la quantité de la substance à laquelle le travailleur est exposé?
Synergies: quels sont les effets de l'exposition simultanée à plusieurs substances? En
outre il peut y avoir des effets négatifs lorsque des produits chimiques ou biologiques
sont associés à certaines conditions environnementales auxquelles les travailleurs sont
également exposés.
Variations individuelles: certains travailleurs peuvent être plus sensibles à certaines
substances que d'autres.
Tab : Produits potentiellement toxiques pour la reproduction chez la femme
Produit
Manifestation clinique
Site
Mécanisme/cible
Agents
alkylants
Troubles des règles
Aménorrhée
Atrophie ovarienne
Baisse de la fécondité
Ménopause prématurée
Troubles des règles
Atrophie ovarienne
Baisse de la fécondité
Ovaire
Toxicité pour les cellules de la granulosa
Toxicité pour les ovocytes
Toxicité pour les cellules de l’endomètre
Plomb
Utérus
Hypothalamus
Hypophyse
Ovaire
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Diminution du taux de FSH
Diminution du taux de progestérone
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Mercure
Troubles des règles
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Hypothalamus
Ovaire
Cadmium
Atrésie folliculaire
Diœstrus persistant
Azathioprine
Réduction du nombre de
follicules
Ovaire
Hypophyse
Hypothalamus
Ovaire
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Modification de la production et de la sécrét
gonado-trophines
Toxicité folliculaire
Prolifération des cellules de la granulosa
Toxicité vasculaire
Toxicité pour les cellules de la granulosa
Cytotoxicité
Analogue de la purine
Ovogenèse
Chlordécone
Baisse de la fécondité
Hypothalamus
Perturbation de la synthèse de l’ADN/ARN
Agoniste des œstrogènes
DDT
Troubles des règles
Hypophyse
Perturbation de FSH, LH
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Chapitre 2 : Les Perturbateurs endocriniens
Le système endocrinien a pour but de maintenir les fonctions normales et le développement
en dépit d’un environnement en perpétuel mouvement. Sa plasticité est relayée dans un
premier temps par le système nerveux central, permettant des réponses rapides, puis les
nombreuses glandes qui composent le système endocrinien agissant de façon prolongée,
directe et indirecte par un système complexe de boucles de rétrocontrôle.
De nombreuses molécules présentes dans l’environnement jouent un rôle perturbateur
dans l.homéostasie hormonale.
1. Système endocrinien
Le mot hormone vient du grec hormao : se dépêcher. Ce sont des molécules qui transmettent
des messages aux différentes cellules du corps.
1.1 Mécanisme d’action des hormones
Les hormones agissent en tant que messagers chimiques régulant de nombreuses
fonctions de l’organisme telles que l’humeur, la croissance, le développement, la
reproduction, le métabolisme, la pression artérielle, la glycémie, l’équilibre des fluides.
Il existe plus de 50 hormones qui agissent sur différents tissus : pancréas, thyroïde,
surrénales, testicules, ovaires, parathyroïdes. Les hormones diffusent dans tout
l’organisme par la circulation sanguine. La plupart de ces organes sont sous le contrôle
constant et précis du cerveau grâce à la sécrétion de substances régulatrices par l’hypophyse
et l’hypothalamus.
1.2 Contrôle des systèmes de reproduction
Les régions de l’hypothalamus qui contrôlent les systèmes de reproduction endocriniens
se développent durant des périodes spécifiques, pour une grande part sous l’effet des
hormones stéroïdes endogènes comme les oestrogènes et les androgènes. On peut donc
penser que le cerveau des mammifères mâles se féminise et se démasculinise sous l’action
de l’œstradiol et des androgènes produits par le développement embryonnaire puis post natal
des testicules.
2. Définitions des perturbateurs endocriniens
Les perturbateurs endocriniens sont des substances naturelles ou artificielles qui peuvent
interférer avec le système hormonal. Ils se répartissent en plusieurs classes:
 Hormones naturelles produites dans le corps (p.ex., œstrogènes, testostérone).
 Hormones naturelles produites par des plantes (phytœstrogènes).
 Substances chimiques produites pour leur effet hormonal (p. ex., pilules
contraceptives).
 Substances chimiques employées dans l’industrie, l’agriculture et les biens de
consommation.
3. Historique
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Rachel Carlson a écrit en 1962 Le printemps silencieux, (44) mettant en route le
mouvement écologiste à propos des pesticides. Elle accusait les politiques d’occulter la
vérité sur les effets néfastes des pesticides pour plaire à l’industrie agroalimentaire.
Le terme de perturbateur endocrinien a été inventé en 1991 lors de la conférence de
Wingspread réunissant une vingtaine de scientifiques autour de Théo Colborn et Pete Myers.
En 1992, la conférence de Rio de Janeiro sur l’environnement et le développement a défini
six programmes dont le programme international pour la sécurité chimique.
En 1996 Our Stolen future a été écrit par Theo Colborn, Diane Dumanoski et Pete
Myers, préfacé par le vice-président des Etats-Unis, Al Gore, et traduit en français
sous le titre : L’homme en voie de disparition ? (45) Ce livre fait le lien entre les
différentes observations animales et explicite la notion de perturbation endocrinienne.
Théo Colborn a depuis de nombreuses années été alarmée par des phénomènes inexpliqués
qui touchaient certaines espèces animales.
Dès 1996 se sont réunis 70 scientifiques du monde entier, lors de l’atelier européen
de Weybridge. Ils avaient pris conscience de l’ampleur des méfaits potentiels de
certaines molécules, dont l’utilisation courante explose, qui ont des effets mal connus,
mais potentiellement très dangereux pour la santé.
Le Parlement européen a mis en place en 2006 le règlement REACH (Registration,
Evaluation, Authorisation and Chemicals) afin d’améliorer la protection de la santé
humaine et de l’environnement. Les rôles de REACH sont d’évaluer les dangers, évaluer la
relation dose-effet, évaluer l’exposition et caractériser le risque. L’agence européenne des
produits chimiques a été créée. La classification CMR a été créée car ces molécules ont
à la fois des propriétés Cancérigènes, Mutagènes et Reprotoxiques, mais la recherche
d’effets perturbateurs endocriniens ou d’effets neurocomportementaux n’est pas
systématique pour tous les produits mis sur le marché. Tous les industriels doivent
enregistrer les substances chimiques qu.ils produisent ou importent à plus d’une tonne par
an ce qui est un seuil très élevé, ce qui suppose l’évaluation sur 30 000 substances parmi les
135 000 répertoriées. Des doses de tolérance sont définies pour l’humain, comme la dose
journalière admissible (DJA) ou tolérable (DJT).
L’INSERM a réalisé en 2011 une expertise collective sur les perturbateurs endocriniens (46)
qui tente de regrouper les effets certains de ces molécules.
4.Mécanismes d’action des perturbateurs endocriniens
Les perturbateurs endocriniens agissent de diverses manières:
 Effet agoniste: la substance se lie à un récepteur hormonal et l’active de la même
façon qu’une hormone naturelle.
 Effet antagoniste: la substance se lie à un récepteur hormonal puis le bloque. Les
hormones du corps ne peuvent plus s’y fixer.
 Effet sur la biodisponibilité: la substance perturbe la synthèse ou la dégradation des
hormones du corps, altérant ainsi la quantité à disposition. La substance peut aussi
influencer la circulation des hormones dans le sang.
5. Dose
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Les perturbateurs endocriniens n’agissent pas selon les mécanismes habituellement
connus en toxicologie. Il existe une toxicité subclinique difficile à mesurer mais qui
peut provoquer une diminution de l’intelligence et des changements de comportement
même en l’absence de symptômes de toxicité cliniquement visibles. (40)
5.1. Action à faible concentration
Ces substances sont des milliers de fois plus concentrées que les œstrogènes libres
naturels, c’est-à-dire non liés à des protéines et donc biologiquement actifs. Des
quantités extrêmement faibles d’œstrogènes libres suffisent à altérer le développement
prénatal.
La réponse à la dose est dynamique : on peut parfois observer des effets à faible dose mais pas
à dose élevée avec certains perturbateurs endocriniens. Il n’existe pas de seuil toxique
pour les perturbateurs endocriniens qui agissent de concert avec les hormones naturelles
présentes dans l’organisme.
Ce n’est pas la dose qui fait le poison, mais le moment de l’administration à des
doses infiniment faibles à un moment stratégique du développement embryonnaire. La
relation linéaire de la courbe dose/réponse est valable pour les substances de type
génotoxiques, mais non pour les effets épigénétiques des perturbateurs endocriniens.
5.2. Effets retardés
Les troubles peuvent se manifester longtemps après que l’exposition a eu lieu, les
agents pathogènes pouvant avoir disparu des tissus, occultant l’identification des risques. (41)
5.3 Imprégnation de la population
L’omniprésence des perturbateurs endocriniens dans l’environnement se traduit par une
imprégnation quasi-totale de la population, et ce, pas seulement dans les pays développés.
Les niveaux d’imprégnation correspondent le plus souvent au niveau d’action observé
chez l’animal en situation expérimentale.
Les perturbateurs endocriniens s’accumulent dans les chaînes alimentaires du fait de
leur persistance. Ils s’accumulent dans les graisses des poissons et se retrouvent à des
concentrations bien plus élevées dans les tissus de superprédateurs que dans ceux des
poissons. Ainsi, la concentration des PCB (polychlorobiphényles) est 25 millions de fois
plus forte dans les tissus d’un bout à l’autre de la chaîne alimentaire.
L’homme possède la caractéristique d’être au sommet de la chaîne alimentaire. Les
concentrations de produits toxiques augmentent au fur et à mesure qu’ils passent d’un animal
à un autre, et l’homme en ingère des concentrations des milliards de fois plus importantes.
5.4 Synergie
Dans les réflexions internationales, la prise en compte de la notion de mélange a
conduit à développer le concept d’exposome, ensemble de facteurs environnementaux
nocifs auxquels l’individu a été exposé depuis sa vie intra utérine.
Les études utilisant des mélanges de substances ayant les mêmes cibles et effets montrent
souvent des effets synergiques : si chaque drogue prise séparément ne montre pas d’effet
mesurable à une certaine dose, leur synergie entraîne des effets à ces faibles doses pour
lesquelles aucun effet n’était attendu.
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6.Localisation des perturbateurs endocriniens
Les perturbateurs endocriniens se trouvent dans l.air, l.eau, le sol, l’alimentation, les
poussières. La contamination se fait par ingestion, inhalation, absorption, voie
transplacentaire. Leur présence est quasi-ubiquitaire dans toutes les régions du monde.
Environnement
Plus de 50% des perturbateurs endocriniens sont des Polluants Organiques Persistants (POP)
qui s’accumulent dans les écosystèmes, ont une biodégradation très lente, ont un effet
rémanent, ils s’accumulent le long des chaînes trophiques, circulent dans différents
compartiments environnementaux (atmosphère, biosphère, hydrosphère, lithosphère).
Alimentation
L’alimentation est la voie principale de contamination. La contamination peut être naturelle
avec les phyto-oestrogènes de germe de blé, soja, houblon, ou artificielle avec les produits
migrants des emballages, des résidus de pesticides, des détergents ou des médicaments.
Eau
Les perturbateurs endocriniens sont principalement lipophiles mais peuvent se retrouver
dans l’eau par adsorption sur des particules. Leur dégradation dans les stations d’épuration
est partielle mais pourrait être complétée par traitement de nitrification/dénitrification ou
ozonisation. Les molécules sont réintroduites dans l’environnement par ruissellement. On
peut les retrouver dans des eaux de surface susceptibles d’être utilisées comme ressource pour
l.eau potable.
Graisses animales
La nature souvent hydrophobe des xénobiotiques fait que les graisses animales en sont la
source principale. Le lait autrefois équivalent à la viande en terme de contamination a
fait l’objet de mesures sanitaires strictes en Europe. Les viandes ou poissons les plus
gras contiennent donc davantage de perturbateurs endocriniens.
Jouets pour enfants
La plupart des jouets pour enfants contiennent des molécules toxiques ayant effet de
perturbateurs endocriniens : maquillages, poupées, déguisements, peluches, peinture,
jouets en bois. L.ASEF (Association Santé Environnement France) a rédigé un rapport
alarmant recensant les produits toxiques contenus dans les jouets que l’on peut acheter en
France, malgré la législation en vigueur.
7.Nature des perturbateurs endocriniens
7.1 Solvants
Les solvants sont présents dans les produits ménagers, l’encre, les peintures, les colles,
les cosmétiques notamment les teintures pour cheveux. Ils comprennent les éthers de
glycol, les cétones. L’alcool est un solvant. Une utilisation même ponctuelle peut avoir des
effets catastrophiques.
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7.2 Métaux lourds
Les métaux lourds se retrouvent principalement aux alentours des industries métallurgiques,
les fonderies et certaines installations de combustion. Ils présentent des effets
oestrogéniques in vitro. Ils sont utilisés dans la fabrication des jouets tels que les feutres, les
peintures, les pâtes à modeler, le maquillage, les jouets en bois, les bijoux pour enfants
car la législation n’est pas toujours appliquée surtout avec les produits d’importation. Ils
sont aussi stockés dans les poissons et crustacés et peuvent ainsi être ingérés.
7.3 Parabènes
Les parabènes sont des esters de l’acide 4-hydroxybenzoïque. Ils ont des propriétés
antibactériennes et antifongiques, ce pourquoi ils sont utilisés comme conservateurs
dans les cosmétiques, les médicaments, les aliments, les produits pharmaceutiques Ils
sont dénommés comme additifs : E214, E215, E218, E219. 80% des cosmétiques en
contiennent ainsi que de nombreux médicaments.
7.4 Retardateurs de flammes bromés
Les retardateurs de flammes bromés sont des éthers aromatiques bicycliques. Ils sont
incorporés à des matériaux à des teneurs allant de 5 à 20%. Ils sont utilisés pour
ignifuger les matériaux plastiques, les composants électroniques tels que télévision,
ordinateur, les vêtements les matelas, les rideaux, les sièges, les tissus, les peluches. Les
plus utilisés sont les polybromodiphényléthers (PBDE).
7.5 Composés perfluorés
Les composés perfluorés constituent une grande famille chimique comportant des oligomères
et des polymères. Ce sont des tensio-actifs neutres ou anioniques qui présentent une grande
stabilité sur les plans thermiques, chimiques et biologiques.
Ils sont utilisés dans de nombreuses applications industrielles, notamment pour les
traitements anti-taches et imperméabilisants de textiles, les enduits résistants aux
matières grasses, les emballages en papier ou carton autorisés pour le contact
alimentaire, les revêtements anti-adhésifs, les mousses anti-incendie, les cires à parquet,
certains insecticides, les tensio-actifs utilisés dans l’exploitation minière et les puits de
pétrole. Leur présence est donc ubiquitaire dans notre environnement.
7.6 Hydrocarbures, éthers de glycols, aldéhydes
Les hydrocarbures, éthers de glycols, aldéhydes se trouvent dans les livres et magazines
neufs.
Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) sont contenus dans la fumée de
tabac, de diesel et de combustion du bois.
Ces substances ont des effets nocifs sur la reproduction et le développement des enfants et
sont des perturbateurs endocriniens. (64)
7.7 Bisphénol A
Le bisphénol A ou 4,4-isopropylidènediphénol a été initialement produit comme
l’ostrogène de synthèse pour lutter contre l’infertilité mais avait été supplanté par le
distilbène. Il est moins persistant que d’autres perturbateurs endocriniens mais son
utilisation est tellement généralisée que beaucoup d’humains y sont exposés. (41)
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Il provient du polycarbonate utilisé comme monomère pour la fabrication industrielle
par polymérisation de plastiques de type polycarbonate et synthèse de résines époxy. Il est
également utilisé comme antioxydant dans les plastifiants et le PVC ((chlorure de
polyvinyl) et comme inhibiteur de polymérisation dans le PVC.
7.8 Phtalates
Les phtalates sont omniprésents dans l’industrie du plastique, on en fabrique 3 millions de
tonnes par an dans le monde. (61) Ce sont des plastifiants utilisés pour rendre le PVC
plus souple et flexible. Ce sont des agonistes oestrogéniques et des anti-androgènes
indirects agissant sur la stéroïdogenèse. (57) Ils sont le produit d.estérification d’un acide
phtalique avec un ou plusieurs alcools.
7.9 autres
 Les PCB (polychlorobiphényles) ou pyralène sont des huiles synthétiques
employées dans l’industrie à de multiples titres surtout isolants dans les
condensateurs.
 Les dioxines ou PCDD polychlorodibenzo-p-dioxines sont des composés
aromatiques polycycliques chlorés et sont libérées par des processus de
combustions incomplètes, des pyrolyses de composés organiques, des événements
naturels comme des éruptions volcaniques ou des feux de forêt.
 Le pesticide permettant de tuer les nuisances d’origine biologique regroupent les
insecticides, fongicides, herbicides, acaricides, mais aussi d.autres substances
pour lutter contre les limaces (molluscicides), les rongeurs (rodenticides), les
nématodes (nématocides) désinfecter le sol (fumigants).
 Certaines substances à usage thérapeutique ne sont pas dénuées de risques sur
la santé. Les traitements hormonaux à usage médical ou vétérinaire sont rejetés
en grande quantité dans l’environnement : stéroïdes synthétiques présents dans
les pilules contraceptives, hormones thyroïdiennes ou surrénaliennes de
substitution, THS de la ménopause, les antibiotiques qui s’accumulent dans les
sédiments.
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8. Les perturbateurs endocriniens et troubles de la reproduction
8.1. Les troubles de la reproduction masculine
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Figure : Evolution du nombre de spermatozoides et des anomalies de l’appareil de
reproduction masculin au cours des dernieres decennies (Sharpe RM et al, 2004).
8.1.1. Diminution de la production spermatique.
L’établissement d’une diminution de la production spermatique a surtout été remarqué d’après
les données épidémiologiques.
c’est pendant la vie fœtale que se met en place le stock de gonocytes qui deviendront des
spermatogonies souches à l’âge adulte. La spermatogenèse ne va commencer qu’à la puberté
et son contrôle résulte de mécanismes endocriniens complexes largement méconnus. En outre,
la réduction expérimentale de gonocytes ainsi que du nombre de cellules de Sertoli pendant la
vie fœtale, provoquent une diminution de la production spermatique. Ainsi, la qualité de la
production spermatique a l’âge adulte dépend de la gamétogenèse fœtale et surtout de la
capacité des gonocytes a se transformer en spermatogonies souches.
8.1.2. Cryptorchidie.
Ce terme puise son étymologie du grec «crypto » et « orchidie » qui signifie respectivement
« cache » et « testicule «. Elle est définie comme une malformation congénitale dans laquelle
les testicules restent dans l’abdomen (selon l’Encyclopedie Universalis).
Cependant, il ne faut pas la confondre avec l’ectopie testiculaire ou le testicule se trouve en
situation anormale par migration aberrante contrairement à la cryptorchidie dite « vraie « qui
résulte d’un arrêt de migration sur le trajet normal des testicules au niveau abdominal,
inguinal ou a l’orifice supérieur du scrotum. La plupart des testicules cryptorchides sont
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histologiquement normaux à la naissance, mais subissent des altérations de structures s’ils
restent en dehors du scrotum âpres la deuxième année de vie. Environ 50% des patients
atteints de cryptorchidie unilatérale ainsi que 70% des patients atteints de cryptorchidie
bilatérale ont une production de sperme diminuée. Dans 10% des cas, ils développeront un
cancer testiculaire a l’âge adulte.
8.1.3. Hypospadias.
Il est defini comme ≪ une malformation des voies urinaires dans laquelle l’uretre s’ouvre sur
la face inferieure de la verge ou au niveau du scrotum, voir du perinee ≫ (selon le
Dictionnaire Grand Larousse illustre). Il resulte d’une anomalie de fermeture de la gouttiere
uretrale, a la onzieme semaine donc d’une absence de canalisation du gland. Il est souvent
associe a des malformations de la verge pouvant gener la miction et l’activite sexuelle.
La classification de Duckett (1998), basee sur la position du meat anatomique (Fig.10) apres
correction de la courbure de la verge, a ete proposee pour evaluer le niveau d’atteinte de
chaque patient. (Skakkeabaek NE et al, 2001).
On distingue du plus grave au plus benin l’hypospadias perineale, scrotale ou balanique (Fig.
16). Le seul traitement est la chirurgie.
8.1.4.Cancer des testicules.
Le cancer des testicules comme la diminution de la qualite seminale, ne se manifeste qu’a la
puberte contrairement a l’hypospadias et a la cryptorchidie. On suppose que les cellules
tumorales appelees ≪ cellules Carcinome In Situ ≫ (CIS) proviennent de gonocytes ou de
cellules souches qui ne se seraient pas differenciees correctement en spermatogonies pendant
la vie foetale. En effet, les CIS ont la meme morphologie et les memes marqueurs
immunohistochimiques de surface que les cellules souches (phosphatases alcalines, etc…).
Elles resteraient a l’etat quiescent jusqu’a la puberte puis se developperaient en engendrant un
cancer testiculaire (Skakkeabaek NE et al, 2001).
8.2. Les troubles de la reproduction féminine
8.2.1. L’endométriose
L’endométriose est une maladie qui fait que les tissus de l’endomètre, qui recouvrent
l’intérieur de l’utérus, grandissent hors de l’utérus et s’attachent aux autres organes, en
général dans la cavité pelvienne, tels que les ovaires et les trompes de fallope. Ces tissus
demeurent sous contrôle hormonal normal, donc croissent, se rompent et saignent comme à
l’intérieur de l’utérus. Ces saignements internes dans les cavités pelvienne ou abdominale,
sont alors prisonniers à l’intérieur du corps et entraînent des inflammations, douleurs et la
formation de tissus cicatriciels. Les tissus de l’endomètre peuvent aussi se retrouver dans un
ovaire, où ils peuvent former des kystes. L’endométriose est une source de douleurs
chroniques intenses. Selon des estimations, une femme sur dix aux Etats-Unis souffre de cette
maladie, obligeant plus de 100 000 d’entre elles à subir une hystérectomie (retrait de l’utérus).
Des recherches suggèrent que les PCB et les dioxines pourraient augmenter les risques
d’endométriose chez les femmes. Une étude a mis en évidence le fait que les femmes atteintes
d’endométriose ont dans leur sang des taux de phtalates supérieurs à la normale des autres
femmes.
8.2.2 Puberté précoce
Dans certaines régions du monde, les jeunes filles atteignent la puberté beaucoup plus tôt que
par le passé, et entament parfois leur développement sexuel plusieurs années en avance sur la
normale. Une étude menée en 2001 sur les enfants immigrés d’Europe provenant de pays
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d’Amérique Latine et d’Asie a montré que certaines jeunes filles commençaient à avoir de la
poitrine avant huit ans et avaient leurs règles avant dix ans.
Bien que les scientifiques ne soient pas sûrs de l’origine de cette précocité, l’exposition dès le
plus jeune âge à l’insecticide DDT avant leur immigration en est une cause possible ; des
niveaux élevés de DDE, un produit issu de la décomposition du DDT, ont été mesurés dans le
sang de trois-quarts des enfants immigrants montrant des signes de puberté précoce.
8.2.3. Inversion du sex-ratio
L4inversion du sex-ratio provoque une diminution des naissances mâles. La proportion des
nouveau-nés mâles décline depuis 20 ans dans de nombreux pays industrialisés, ce qui serait
dû à l’exposition in utero aux perturbateurs endocriniens. En effet, l’embryon mâle
poursuit sa différentiation sexuelle entre la 6e et la 9e semaine de grossesse sous l’influence
des hormones sécrétées par les gonades.
L’explosion de l’usine de Seveso en Italie a donné une grande quantité de dioxines
dans l’atmosphère. On observe dans les populations contaminées une inversion du sex-ratio
en faveur des filles.
8.2.3. Prématurité et troubles de croissance
L’exposition intra-utérine aux perturbateurs endocriniens est associée à un plus petit
poids de naissance, une plus petite taille et un plus petit périmètre crânien chez les nouveaunés.
 Les DDE, dioxines et HAP sont les perturbateurs endocriniens qui affectent le plus la
croissance.
 L’exposition intra-utérine aux phtalates provoque un poids fœtal réduit et une
mortalité fœtale augmentée.
 L’exposition accidentelle de femmes enceintes à des forts taux de PCB à Taïwan a
provoqué un petit poids de naissance et des troubles de la croissance.
 L’exposition prénatale aux dioxines entraîne un retard de croissance intra utérin.
 Les pesticides provoquent chez les enfants exposés in utero un plus petit poids de
naissance, une diminution du périmètre crânien.
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Chapitre 3 : Toxicologie Réglementaire et besoins de l’industrie.
I.Classification et réglementation
Les effets reprotoxiques étant des effets graves, au même titre que les effets cancérigènes, des
classifications des substances sont proposées par diverses instances compétentes.
I.1. Ancienne classification
Les substances sont réparties en catégories 1, 2 ou 3 :
 La catégorie 1 : regroupe les substances pour lesquelles l’effet reprotoxique est avéré
chez l’homme.
 Les catégories 2 et 3 : rassemblent les substances pour lesquelles cet effet a été
observé chez l’animal. La distinction entre ces deux dernières catégories est liée à la
qualité des données disponibles (données humaines incertaines en catégorie 2 ;
absence de données humaines et données animales incertaines en catégorie 3), et donc
au degré d’assurance sur le caractère toxique de la substance.
R60 : Peut altérer la fertilité
R61 : Risque pendant la grossesse d’effets néfastes pour l’enfant
R60 : Peut altérer la fertilité
R61 : Risque pendant la grossesse d’effets néfastes pour l’enfant
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R62 : Risque possible d’altération de la fertilité
R63 : Risque possible pendant la grossesse d’effets néfastes pour l’enfant
I.2. Nouvelle classification (OEHHA)
L’OEHHA est le bureau de l’Etat de Californie pour l’évaluation des risques sanitaires liés à
l’environnement (Office of Environmental Health Hazard Assessment).

Ce service a en charge de porter à la connaissance des citoyens une liste de substances
susceptibles d’engendrer des pathologies cancéreuses ou sur la reproduction et le
développement des enfants, dans le cadre d’un programme intitulé « The Safe
Drinking Water and Toxic Enforcement Act ».
 Cette liste est actualisée au moins annuellement en fonction des nouvelles
connaissances disponibles. L’expertise est structurée et codifiée. Elle conduit à statuer
sur les preuves scientifiques acquises sur chaque substance. Il n’est pas proposé de
catégories en fonction d’une gradation de ces preuves, contrairement aux
classifications européenne et française.
I.2.1. Première catégorie de susbtance toxique pour la reproduction
Une substance reprotoxiques est classée dans la catégorie 1 quand il est avéré qu’elle a des
effets néfastes sur la fonction sexuelle et la fertilité ou le développement des êtres humains ou
s’il existe des données provenant d’études animales, éventuellement étayées par d’autres
informations, donnant fortement à penser que la substance est capable d’interférer avec la
reproduction humaine.
 Substance reprotoxique de catégorie 1A
Une substance reprotoxique de catégorie 1A est une substance dont la toxicité pour la
reproduction humaine est avérée. La classification d’une substance dans la catégorie
1A s’appuie largement sur des études humaines.
 Substance reprotoxique de catégorie 1B
Une substance reprotoxique de catégorie 1B est une substance présumée toxique
pour la reproduction humaine.
La classification d’une substance dans la catégorie 1B s’appuie largement sur des
données provenant d’études animales.
I.2.2. Seconde Catégorie de substance toxique pour la reproduction
Une substance reprotoxique de catégorie 2 est suspectée d’être toxique pour la
reproduction humaine : elle est classée dans la catégorie 2 quand des études humaines ou
animales ont donné des résultats qui ne sont pas suffisamment probants pour justifier une
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classification de la substance dans la catégorie 1, mais qui font apparaître un effet
indésirable sur la fonction sexuelle et la fertilité ou sur le développement.
H360 : Peut nuire à la fertilité ou au fœtus
H360 : Peut nuire à la fertilité ou au foetus
H361 : Susceptible de nuire à la fertilité ou au foetus
II. Réglementation et besoin de l’industrie
La réglementation se divise en trois grands blocs réglementaires :
1. La mise sur le marché
2. L’information sur les risques
3. La protection des travailleurs
Ces trois blocs s’appliquent sans préjudice et indépendamment les uns des autres.
1. La mise sur le marché (équipements de travail, substances chimiques, matières
radioactives,…) concerne les fabricants et les importateurs.
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2. L’information sur les risques et la transmission de cette information (étiquetage des
agents chimiques dangereux, notice d’instruction, …).
3. La protection des travailleurs
L’employeur doit effectuer une analyse exhaustive de l’ensemble des risques auxquels les
salariés sont soumis.
L’objectif de cette réglementation est de :
 Protéger la santé humaine et l’environnement face aux risques potentiels des
substances chimiques.
 Instaurer une information identique et transparente sur la nature et les risques des
substances, telles quelles ou dans un mélange, du fournisseur jusqu’au client.
 Sécuriser la manipulation des substances chimiques par les salariés.
Comment ?
 En responsabilisant tous les maillons de la chaîne industrielle
Les industriels sont maintenant responsables de la gestion des risques posés par les substances
chimiques et de la fourniture d’informations de sécurité pour leurs utilisateurs.
Cette responsabilité signifie que tous les maillons de la chaîne d’activité, du producteur au
client, doivent être au même niveau d’information. Chaque substance utilisée sera enregistrée
afin de sécuriser les risques d’utilisation et protéger autant les professionnels que le client
final et l’environnement. On peut prendre des mesures supplémentaires pour les substances
extrêmement préoccupantes lorsque le besoin de renforcer l’action apparaît nécessaire.
 En posant le principe « Pas de données, pas de marché »
Sans connaissance sur les substances utilisées, il y a interdiction de les mettre sur le marché.
Les professionnels doivent dorénavant enregistrer leurs substances afin d’en décrire les
risques potentiels ; après diagnostic, soit les substances ne posent pas de risque ou le risque
est maîtrisé et elles peuvent être utilisées, soit elles présentent certains risques et leur
utilisation est encadrée, voire interdite.
Procédures
En fonction de la dangerosité de la substance
1. L’enregistrement pour toutes les substances
Cet enregistrement consiste, pour les entreprises, à constituer des dossiers comportant les
informations sur les propriétés physico-chimiques, toxicologiques et écotoxicologiques des
substances, une évaluation des risques pour la santé et l’environnement (en fonction des
utilisations de ces substances tout au long de leur cycle de vie) et les mesures de gestion
appropriées.
2. L’autorisation pour les substances les plus préoccupantes
La procédure d’autorisation impose une utilisation encadrée des substances chimiques les plus
préoccupantes, susceptibles de provoquer des effets irréversibles graves sur la santé ou
l’environnement. L’objectif est de parvenir à la substitution des substances les plus
dangereuses par des substances ou des technologies de remplacement plus sûres pour la santé
humaine et l’environnement.
Une trentaine de substances sont soumises à autorisation et ne pourront être utilisées que si
elles ont fait l’objet d’une autorisation pour cet usage selon des délais spécifiques pour
chacune.
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C’est le cas par exemple pour le HBCDD, un retardateur de flamme, le DEHP, un phtalate
utilisé dans les plastifiants (PVC, revêtements de sols…) ou le chromate de plomb, utilisé
dans les peintures et vernis, notamment pour la restauration d’objets d’art, dans la finition du
cuir, l’industrie des plastiques ou la pyrotechnie.
3. La restriction pour les substances conduisant à un risque inacceptable
La restriction interdit la mise sur le marché et l'utilisation d’une substance pour certains
usages présentant un risque inacceptable pour la santé ou pour l’environnement.
Une soixantaine de substances ou groupes de substances sont aujourd’hui soumis à restriction,
comme par exemple le benzène dans les jouets, le nickel dans les bijoux et autres articles au
contact avec la peau tels que les fermetures éclair des vêtements ou certains éthers de glycol
dans les peintures.
Les obligations réglementaires des entreprises
L’étiquetage et les fiches de données de sécurité
La réglementation impose un étiquetage des substances et mélanges dangereux dont font
partie la plupart des agents CMR. par l’utilisation de symboles de danger et de phrases
permettant d’identifier les dangers des produits mais aussi des précautions minimales à suivre.
Ces étiquetages figurent aussi dans les fiches de données de sécurité. Ces documents, dont la
fourniture est obligatoire pour les produits dangereux, permettent aux utilisateurs de connaître
les conditions pour une utilisation en sécurité de ces produits.
La protection des salariés et les dispositions du code du travail
Le code du travail prévoit un certain nombre de dispositions relatives à la protection des
salariés vis-à-vis des risques liés à l’exposition à des agents CMR. Certaines de ces
dispositions sont communes aux expositions à des agents chimiques dangereux et à des agents
CMR, d’autres sont spécifiques de l’exposition aux agents CMR.
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