File - L2 Bichat 2012-2013
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L2 – UE8 Métabolisme normal et pathologique des acides aminés Pr H Puy I. Introduction Maladies héréditaires du métabolisme des acides aminés = aminoacidopathies ♦ 50aine aminoacidopathies ♦ maladies métaboliques ♦ 2 catégories : - anomalies du transport membranaire - enzymopathies touchant le métabolisme des AA (mutation sur le gène codant pour l’enzyme). Conséquences : 1/ diminution des produits en aval (déficit fonctionnel) et/ou 2/ augmentation des produits en amont (toxicité) 1/ Structure des acides aminés Molécules organiques associant une fonction acide et une fonction amine H H3N + Cα COO - R synthèse de novo ENDOGENE Origine renouvellement des protéines EXOGENE : alimentation 2/ Importance des acides aminés Rôle biosynthétique Précurseurs : - des protéines - d’hormones - de neurotransmetteurs - de nucléotides - de l’hème Rôle énergétique substrats énergétiques (comme le glucose ou les acides gras) : 1/ leur catabolisme alimente le cycle de Krebs 2/ certains sont des substrats de la néoglucogenèse (AA glucoformateurs : Ala, Gly, Ser, Cys…) Rôle fonctionnel certains, à l’état libre, ont une activité biologique propre ex : acide γ-aminobutyrique G.A.B.A H3N + CH2 CH2 CH2 - COO 3/ Besoins en acides aminés chez l’homme Aptitude à synthétiser les AA n’est pas identique chez tous les organismes : - la plupart des bactéries et des plantes peuvent synthétiser les 20 AA, - mammifères : environ la moitié des AA sont synthétisés AA indispensables : synthèse impossible, source dans alimentation AA non indispensables : synthèse endogène Indispensables dans l’alimentation Non indispensables dans l’alimentation Arginine* Histidine* Leucine Thréonine Lysine Tryptophane Phénylalanine Valine Méthionine Isoleucine Acide aspartique Asparagine Acide glutamique Glutamine Alanine Cystéine Tyrosine Glycine Proline Sérine * AA «semi-indispensables chez l’enfant» : peuvent être synthétisés chez l’adulte mais sont synthétisés à un taux insuffisant chez l’enfant (en particulier pour sa croissance) 4/ Vue générale du métabolisme des AA Le bilan azoté est normalement équilibré Protéolyse Absorption des AA Synthèse des Protéines = Synthèse des autres composés azotés Hème, amines Nucléotides, NO, coenzymes nucléotidiques… Catabolisme des AA Acide aminé Σ de novo AA Squelette des atomes de carbone Glucose Urée Acétyl-CoA Corps cétoniques Biosynthèse des acides aminés NON essentiels Oxaloacétate ASAT ASP ASN aCG GLU GLN PRO Pyruvate ALAT ALA PHE TYR 3 PhosphoGlycerate SER ARG CYS GLY 5/ Métabolisme des AA aromatiques AA à chaîne latérale aromatique (4) AA semi indispensable chez l’enfant AA essentiels Tryptophane Phénylalanine Histidine Cα Cα Cα CH2 CH2 CH2 + HN HN Cα CH2 Tyrosine OH AA non essentiel NH II. Métabolisme du tryptophane Catabolisme à noyau ouvert AA essentiel - Alimentation - Catabolisme prot. endogènes NAD+ NADP+ NH2 CH2 CH COOH Acéto acétylCoA NH Tryptophane bactéries intestinales Sérotonine Indol Scatol Mélatonine Catabolisme à noyau fermé 1/ Biosynthèse du NAD+ II. Trp Foie NH2 CH2 CH NH Tryptophane NH2 COOH CO CH2 CHO NH Trp pyrrolase + O2 CH NH2 COOH Cynurénine formylase formyl cynurénine - CHO CO NH2 CH2 CH COOH cynurénine NH2 CO Cynurénine hydroxylase + O2 CH2 CH COOH NH2 - alanine OH COOH acide nicotinique 3 OH anthranilique oxydase NH2 OH acide 3 hydroxyanthranilique 3 hydroxycynurénine N COOH Cynuréninase CONH2 N + PRPP + ATP nicotinamide NAD+ Catabolisme à noyau ouvert TRP FOIE Insuline – NADPH,H+ TRP pyrrolase TRP, Cortisol, Glucagon B6 ALA acétoacétylCoA Alimentation +++ Acide nicotinique Vit PP NAD+ NADP+ Catabolisme à noyau ouvert NH2 CH2 CH NH Tryptophane NH2 COOH CO CH2 CHO NH Trp pyrrolase + O2 CH NH2 COOH Cynurénine formylase formyl cynurénine - CHO CO CH2 CH COOH NH2 - alanine OH acide nicotinique COOH cynurénine 3OH anthranilique oxydase NH2 OH acide 3 hydroxyanthranilique 3 hydroxycynurénine N CH COOH Cynuréninase COOH NH2 CH2 AcétoacétylCoA NH2 Cynurénine hydroxylase + O2 CO CONH2 N + PRPP + ATP nicotinamide NAD+ II. Trp 2/ Biosynthèse de la sérotonine NH2 CH2 CH COOH NH Tryptophane O2 Trp hydroxylase NH2 HO CH2 CH Intestin SNC Plaquettes COOH NH 5 hydroxytryptophane 5 hydroxyTrp décarboxylase CO2 NH2 HO CH2 CH2 NH 5 hydroxytryptamine = Sérotonine Catabolisme à noyau fermé 1% Serotonine TRP Hydroxylation + décarboxylation Intestin, cerveau, plaquettes Monoamine Oxydase (MAO) Ac. 5 HydroxyIndolAcétique Vasoconstricteur +++ Neuromodulateur SNC Pathologie: 5HIAA Tumeurs carcinoïdes du grêle 5HIAA urines Pharmacologie : IMAO (antidépresseur) II. Trp 3/ Biosynthèse de la mélatonine Catabolisme à noyau fermé 1% TRP NH2 HO Serotonine CH2 CH2 NH CO NH N acétylation + méthylation Cerveau MELATONINE CH2 H3CO CH3 CH2 NH Hormone centrale de régulation des rythmes chronobiologiques Sécrétée dans la glande pinéale, variations nycthémérales Jour << Nuit : pics (1-3h +++) Régulée +++ Sécrétion inhibée par la lumière II. Trp 4/ Catabolisme intestinal Catabolisme à noyau fermé NH2 CH2 TRP CH COOH NH Bactéries intestinales Acide Indole acétique Dérivés indoliques CH3 NH NH Indol Scatol (selles) Voie en pathologie II. Trp 4/ Pathologie Carence en vit PP ( = ac. nicotinique = vit. B3 = niacine) ⇒ Pellagre et érythème pellagroïde L’Homme peut synthétiser la quantité requise de vit PP lorsque l’apport alimentaire de TRP est suffisant Sources TRP Viandes/Œufs Sources vit PP Viande/Poisson/Œuf Lait Légumes secs Noix de coco Noix, amandes ⇒ Pays pauvres +++ (maïs, riz) Pellagre Physiopathologie: - vit. PP NAD, NADP indispensables dans les réactions d’oxydo-réduction cellulaires, la chaîne respiratoire et la Σ des AG - les signes cliniques sont les conséquences des bas niveaux de NAD-NADP Tissu cérébral où les dépenses ε sont importantes Tissus à renouvellement rapide: Tube Digestif et PEAU Zones photoexposées Les besoins ε sont + importants pour réparer les altérations produites par l’exposition solaire Pellagre Signes cliniques: Règle des « 3D » Dermatose (zones exposées) Diarrhée Chronique Démence Diagnostic biologique : Dosage des métabolites urinaires de la niacine (seul indicateur) Méthylnicotinamide URINAIRE Traitement: vit PP + polyvitamines Pellagre DesGroseilliers JP & Shiffman NJ., 1976 Pellagre et érythème pellagroïde Etiologies: Causes primaires Carence nutritionnelle Maladie d’Hartnup Causes secondaires: Alcoolisme chronique Syndrome de malabsorption (Crohn, Maladie coeliaque ...) Médicaments: Isoniazide, 5FU, phénobarbital … (inhibition métabolisme de la vit PP) Tumeurs carcinoïdes 60% du TRP absorbé est détourné vers la Σ de la sérotonine (en situation normale : 1% du TRP est utilisé pour synthèse de la sérotonine) Maladie de HARTNUP Autosomique récessive : mutation du gène SLC6A19 Due à un trouble de la réabsorption tubulaire rénale et du transport intestinal des AA monoamino-monocarboxyliques donnant lieu à aminoacidurie spécifique rétention d’AA, en particulier TRP , dans les intestins Signes cliniques: début vers 3 – 7 ans rashs cutanés pellagroïdes sur les parties découvertes épisodes neurologiques (ataxie) Diagnostic : détection d’Amino Acidurie spécifique avec recherche des dérivés du catabolisme du TRP par la flore intestinale Traitement : administration de VIT PP II. Trp II. Métabolisme 5/ Conclusion du tryptophane Pellagre Maladie de Hartnup AA essentiel - Alimentation - Catabolisme prot. endogènes Catabolisme à noyau ouvert NAD+ 95% NADP+ NH2 CH2 CH COOH Acéto acétylCoA NH Tryptophane bactéries intestinales Indol Selles Scatol 1% Sérotonine Intestin SNC Plaquettes Mélatonine SNC Catabolisme à noyau fermé Foie III. Métabolisme de la phénylalanine PHE: AA essentiel Synthèse hépatique +++ irréversible O2 PHE hydroxylase Cofacteur H4-bioptérine NADP Dihydropteridine NADPH,H+ reductase III. Phe 1/ Phénylcétonurie classique PHE: AA essentiel Synthèse hépatique +++ irréversible O2 PHE hydroxylase Cofacteur H4-bioptérine NADP Dihydropteridine NADPH,H+ reductase Phénylcétonurie Synthèse hépatique +++ Voie alternative du catabolisme de PHE au cours de la phénylcétonurie PHE PYR transaminase ALA Phenylpyruvate Phenylacetate Directement toxique pour les neurones +++ Phenyllactate Phénylalanine Tyrosine COOCH COOH NH3+ CH CH2 PHE hydroxylase Catabolisme alternatif pathologique de Phe NH3+ CH2 COOOH CHOH Pyruvate CH2 Transaminase phényllactate COOAla CO CH2 COOCH2 phénylpyruvate CO2 phénylacétate La phénylcétonurie classique = de type I 1/ 25 000 Autosomique récessive (mutation gène codant pour la PHE hydroxylase Signes cliniques : à la fin de la 1ère année arriération mentale +++ irréversible retard psychomoteur, de croissance, microcéphalie troubles de la pigmentation (peau et cheveux clairs) ⇒ état grabataire Signes biologiques 1- PHE dans le sang métabolisme dévié vers les voies secondaires transamination ⇒ phénylpyruvate, phényllactate ⇒ URINES 2- Anomalies de TYR Catécholamines, Mélanine, altération des H. thyroïdiennes 3- Anomalies de TRP (anomalie associée par compétition ) Sérotonine La phénylcétonurie classique Pronostic : très favorable si le Nné est traité dès la naissance : Régime strict pauvre en PHE, supplémenté en TYR, jusqu’à 6 ans d’où intérêt Test de dépistage dans les 1ers jours de vie: TEST DE GUTHRIE Obligatoire en France Ensemencement de Bactéries (ne peuvent pousser sans PHE) sur un milieu contenant un analogue de PHE qui arrête toute croissance. On ajoute une goutte de sang du Nné: si [PHE] est ⇒ croissance proportionnelle des bactéries Confirmation : dosage de PHE N. B : La jeune femme phénylcétonurique souhaitant avoir un enfant doit auparavant se replacer sous un régime très strict pour éviter l’embryofœtopahie (malformations osseuses, cardiaques et occulaires, microcéphalie et arriération mentale). III. Phe 2/ Phénylcétonurie maligne PHE: AA essentiel Synthèse hépatique +++ irréversible O2 PHE hydroxylase Cofacteur H4-bioptérine NADP Dihydropteridine NADPH,H+ reductase PCU maligne La phénylcétonurie maligne = de type II Déficit de la dihydroptéridine réductase déficit en tétrahydrobioptérine Maladie autosomique récessive, rare Signes cliniques de la phénylcétonurie classique Traitement : tétrahydrobioptérine IV. Métabolisme de la Tyrosine Tyr : AA non essentiel Thyroïde Hormones Thyroïdiennes PHE Foie TYR Medullosurrénale SN Catecholamines Peau Mélanine IV. Tyr 1/ Synthèse des catécholamines Synthèse à partir de PHE Surrénales SN TYR TYR hydroxylase (H4-bioptérine) DOPA DOPA décarboxylase Neurotransmetteur SNC Dopamine Dopamine hydroxylase Neurotransmetteur SN Sympathique Périphérique Noradrénaline N méthyltransférase Hormone Neurotransmetteur (SNC) Adrénaline VMA Ac vanillylmandelique medullosurrénale IV. Tyr 2/ Synthèse de la mélanine Mélanocytes (peau) TYR Tyrosinase DOPA Polymérisation Mélanines Albinisme IV. Tyr 3/ Synthèse des hormones thyroïdiennes TYR Triiodothyronine (T3) Thyroxine T4 Biochimie métabolique, Borg & Reeber IV. Tyr 4/ Catabolisme hépatique Bergeron et al, 2003 Tyr transaminase p OH phénylpyruvate oxydase ique = alcaptone Homogentisate oxydase MAA isomérase Fumaryl acétoacétase cycle de Krebs néoglucogenèse corps cétonique IV. Tyr 5/ Pathologies : vue d’ensemble TYROSINOSES TYROSINE II Ulcères cornéens Alcaptonurie Tyrosine transaminase P-Hydroxyphenylpyruvate Hyperkératose p OH phenylpyruvate oxydase III Retard mental Acide homogentisique (alcaptone) Homogentisate oxydase Acide maleylacetoacetique MAA isomérase Arthrites Succinylactone (inhibiteur ALAD) Acide fumarylacetoacétique Fumaryl acetoacetase Fumarate Acétoacétate I Anomalies hépatiques & rénales IV. Tyr 6/ Alcaptonurie Bergeron et al, 2003 Tyr transaminase p OH phénylpyruvate oxydase ique = alcaptone Alcaptonurie Homogentisate oxydase MAA isomérase Fumaryl acétoacétase cycle de Krebs néoglucogenèse corps cétonique Alcaptonurie - déficit en homogentisate oxydase = homogentisate 1,2-dioxygénase - maladie héréditaire autosomique récessive - accumulation d’acide homogentisique (alcaptone) - éliminé dans les urines - coloration brune des urines (formation de pigment par oxydation de l’ac. homogentisique) - dépôt de pigment (ocre / bleu) dans tissu conjonctif : ochronose apparition vers 20 – 30 ans - atteintes articulaires vers 40 – 60 ans Alcaptonurie Ladjouze-Rezig, 2006 IV. Tyr 7/ Tyrosinose de type I Tyrosinose hépato rénale (I) déficit en Fumaryl acétoacétase Forme Aiguë vomissements, diarrhées ++ mort en 6 mois - tableau de cirrhose Forme Chronique Insuffisance Hépatique progressive, rachitisme Crises de porphyrie: douleurs abdominales, signes neurologiques Accumulation de Succinylactone (inhibiteur ALAD) ALA+++ Mort < 10 ans Pronostic: fatal sans traitement Age du diag. est important : avant l’âge de 2 mois: 75 à 96 % de survie après l’âge de 2 mois : 29% survie Tyrosinose de type I Tyr transaminase p OH phénylpyruvate oxydase ique Homogentisate oxydase MAA isomérase Fumaryl acétoacétase Bergeron et al, 2003 Tyrosinose de type I crise de porphyrie IIaire ALAD Succinyacétone Acide δ amino-lévulinique Tyrosinose de type I Incidence: 1/ 120 000 naissances dans le monde (1/ 17 000 au Québec ⇒ dépistage) Diagnostic biologique : Chromatographie des AA plasmatiques et urinaires Dosage de la succinylacétone et de l’acide δ-aminolévulinique dans les urines La présence dans le plasma et surtout dans les urines de succinylacétone est le signe pathognomonique de la tyrosinémie de type I Traitement : But du traitement de la tyrosinémie de type I = réduction, voire l'abolition de la production de la succinylacétone. Le régime restreint en phénylalanine et tyrosine représente depuis longtemps la base du traitement de la maladie. Traitement fondé sur l'inhibition de la 2èmeenzyme du catabolisme de la tyrosine, p OH phénylpyruvate oxydase par la NITISINONE = NTBC (herbicide) Tyrosinose de type I Tyr transaminase NITISINONE p OH phénylpyruvate oxydase ique Homogentisate oxydase MAA isomérase Fumaryl acétoacétase Bergeron et al, 2003 IV. Tyr 8/ Tyrosinose de type II Tyrosinose occulo-cutanée (II) (Sd de RICHNER-HANHART) Déficit en Tyrosine transaminase Maladie autosomique récessive Accumulation de TYR ds le sang et les tissus ulcérations oculaires bulles, érosions cutanées retard mental Traitement: régime pauvre en PHE et TYR +++ Tyrosinémie Tyr transaminase Tyrosinose de type II p OH phénylpyruvate oxydase ique = alcaptone Homogentisate oxydase MAA isomérase Fumaryl acétoacétase cycle de Krebs néoglucogenèse corps cétonique CHROMATOGRAMME PLASMATIQUE Hormones thyroïdiennes PHE hydroxylase Tyrosine Phénylalanine Phénylcétonurie Tyrosinose II P-Hydroxy phenylpyruvate Tyrosinose III Acide homogentisique Phénylpyruvate Alcaptonurie Phénylacetate Acide maleyl acetoacetique Phényllactate Acide fumaryl acétoacétique Tyrosinose I Fumarate Acetoacétate Albinisme Dopa Dopamine Noradrénaline Adrénaline Mélanines Leucinose = maladie des urines à odeur de sirop d’érable due au déficit en de la déshydrogénase des acides α-cétoramifiés produits par la transamination des acides aminés ramifiés. Augmentation +++ des 3 AA ramifiés (Val Ile et Leu) et par l’apparition d’un 4ème : alloisoleucine
