EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 Les traitements anti-dépresseurs thymoanaleptique I) Rappels sur la dépression Pour prendre ces produits, il faut que le diagnostic de la dépression soit fait : signe majeure présent en général et mineur qui accompagne les signes majeurs ; on parle donc de vraie dépression ou de dépression caractérisé A) Les signes de la dépression 1) Les signes majeurs Doivent persister au moins 15 jours ; il peut y avoir des petits moments de dépression mais sinon ces signes vont disparaitre et on ne peut pas parler de dépression. Il doit y avoir au moins deux de ces signes majeures présents sur les 3 qui existe : - - - Perte d’intérêt, de plaisir pour des activités normalement agréable pour le patient ; le patient n’a plus envi de faire ces activités, rien de l’intéresse ; perte importante du plaisir de vivre Humeur dépressive présente toute la journée, non influencé par les circonstances (même si on stimule le patient ou si on le faire participer, il n’en a pas envi) ; on observe une tristesse permanente Fatigue, apathique et reste assis ou couché toute la journée ; il ne fait rien 2) Les signes mineurs Parmi ces signes mineurs, certain doivent être présent ; au moins un sur les 7 : - - - - - - Perte de la confiance en soi ou perte de l’estime de soi ; il se dévalorise Sentiment injustifié de culpabilité excessive ou inapproprié ; si quelque chose ne marche pas dans la famille ou au travail, il dit que c’est a cause de lui ; il prend tout sur lui alors qu’il n’en est pas forcement la cause Signe très grave, on doit donc faire attention a l’antidépresseur utilisé, surtout les stimulant (surtout dans les cas de pensée de mort, risque de passage a l’acte par l’effet désinhibiteur de ces antidépresseurs) Diminution de l’aptitude a penser ou a se concentrer : le patient a du mal a exprimer ces idée oralement, a l’écrit ; il a du mal a se concentrer sur son travail ; le patient ne peut plus travailler Modification de l’activité psychomotrice : on peut avoir des dépression avec une augmentation de l’activité psychomotrice (agitation stérile) ; on va plutôt donner des antidépresseurs sédatif Perturbation du sommeil très importante : souvent des difficultés d’endormissement ; le patient a du mal a trouver le sommeil ; il peut mettre plusieurs heures a trouver le sommeil, il va dormir peu de temps, il se réveille tôt et ne sait plus se rendormir Perte d’appétit importante qui s’accompagne par une perte de poids (jusqu’à 5 à 10kg) 1 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 3) Autres signes On a souvent des troubles de type anxiété, des phases délirantes ou d’hallucinations (il n’est peut être pas déprimer mais bipolaire : voire si il n’y a pas d’accès maniaque et donc une maladie maniaco-dépressive ; il faut donc aussi traiter ces troubles bipolaire), et une baisse de la libido B) Gravité de la dépression Pour les dépressions légères : il peut continuer a travailler, a avoir des relation familiale et sociale normale ; mais elles seront difficile Pour les dépressions sévères : le patient ne pourra plus travailler ; il aura beaucoup de difficulté a se concentrer ; son activité psychosociale ne sera plus possible et le patient reste chez lui ; C) Prévalence de la dépression On estime que 10% de la population en France est touché par cette pathologie avec le risque le plus grave qu’est le risque suicidaire, surtout en phase débutante sévère ou si utilisation d’antidépresseur trop psychostimulant D) Etiologique de la dépression 1) Dépression réactionnelle suite à un stress important La première cause est le stress (perte d’emploi, difficulté au travail, changement de région ou de domicile parfois mal vécu, un deuil, chez la femme enceinte après l’accouchement avec la perte important des taux hormonaux = dépression post-partum, ménopause avec la carence oestrogénique, une pathologie grave…) Ces dépressions sont en générale transitoire : dépression réactionnel, qui sont logique et explicable ; elles s’estompent avec le temps ; on a une réadaptation avec le temps, acceptation des nouvelles condition de vie Un antidépresseur n’est pas obligatoire sauf si cela dure très longtemps (plus d’1 ou 2 ans) ; on essaye d’utiliser des produit a dose faible et on essaye de le sevrer le plus rapidement possible 2) Pathologies associées a la dépression Souvent dans la maladie de Parkinson (en dehors de la triade parkinsonienne) ; on va donc traiter la cause de la dépression (déficit dopaminergique) mais aussi traiter la dépression On a aussi après un AVC : s’explique par l’AVC lui-même par ces effets sur le système nerveux 2 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 Les patient souffrant de trouble cognitif, on va avoir au début de la maladie, quand ils comprennent encore qu’ils ont des problèmes de mémoire et de compréhension ; le fait de ce voire amoindri entraine des phénomènes dépressif ; lorsque la maladie progresse, il devient plutôt agressif car il ne sais plus pourquoi il est comme ça Les pathologie qui touche les surrénale (hypo ou hyper) entraine aussi des dépressions ; ontraite les cause (Cushing ou maladie d’Addison) en plus des antidépresseur Pareil pour les hypothyroïdies en traitant la pathologie associée a des antidépresseurs (idem pour les pathologies des parathyroïdes) 3) Médicaments responsables de la dépression Certaine classe peuvent entrainer des diminutions de l’humeur : on revoit le traitement (sontils indispensable pour la patient ?) si ils sont indispensable on associe a des antidépresseur Réserpine peut avoir des propriétés antihypertensives ; elle a une action anti hypertensive car diminue les stock de monoamine (adrénaline, dopamine, sérotonine) ; en diminuant les stock, on provoque des symptomes qui ressemble a la dépression : n’est plus utilisé en première intention Les analgésiques opioïdes entraine en début de traitement une sédation lié a des dose trop forte end ébut de traitement ; on a souvent un phénomène dépressif constaté ; on on augmente progressivement les dose de Morphine sinon ajout d’antidépresseur Les hormones stéroïdiennes, chez certaine personne, le fait d’apporter ces hormones, peut être un facteur de dépression Cimétidine (anti H2, anti ulcéreux gastrique et duodénaux, diminution de la sécrétion acide de l’estomac) aussi ; on échange par un IPP par exemple Les beta-bloquant : important et de première intention dans l’hypertension artérielle et angine de poitrine et insuffisance cardiaque a faible dose ; ils peuvent être lipophile ou hydrophile - Pour les plus lipophile (Propranolol : Avlocardil®) : il passe très bien la BHE et vont agir sur le récepteur beta dans le SNC ; il va entrainer une baisse de l’activité noradrénergique au niveau central, qui est génératrice de dépression ; on passera des béta bloquant moins lipophile qui bloque moins les récepteurs beta centraux et sont moins générateur de phénomènes dépressif Les interférons beta, médicament utile pour les manifestations de la sclérose en plaque (plaque de démyélinisation au niveau centrale ; et cette perte de la gaine de myéline entraine des troubles moteurs important avec des graves trouble de la marche, des trouble urinaire comme des fuites ou incontinence, perte visuelle) ; les interférons beta diminue les symptomatologies et les poussée de la SEP («évite la perte d’un œil en quelques heures). Ils ont un risque d’induire un phénomène dépressif, et risque suicidaire très important chez les patients ; on doit donc traiter la dépression Les anticonvulsivants aussi entrainent des dépressions Isotrétinoïde, permet de blanchir les lésions de l’acné sévère ; en voie orale, passage systémique avec un risque dépressif très important ; peut entrainer des passages a l’acte chez certain patient 3 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 4) Dépression sans cause déclenchante = vraie dépression C’est la dépression qui survient chez une personne qui n’a pas de pathologies inducteurs de dépression, pas de médicament qui induisent une dépression, pas de problème particulier (deuil, perte d’emploi) qui pourrait expliquer la survenue d’une dépression = Dépression sans causes déclenchantes Elle nécessite obligatoirement un traitement car il y a un risque suicidaire important Chez les patients déprimés : diminution des concentrations des monoamines (NA, sérotonine et dopamine) ; ces neuromédiateur sont impliqué dans les phénomènes de plaisir. La plupart des antidépresseurs agissent en augmentant le taux de monoamine : action rapidement observé après la mise en route des antidépresseurs (15j à 3 semaines) ; Or le patient va être amélioré à 15j mais ne sera pas guéri. L’effet thérapeutique va être observé un peu plus tars (4 à 8 semaines) pour observer une amélioration de l’humeur du patient (pas chez tous les patients) On a un problème entre la réaugmentation des monoamines et la vraie amélioration plus tardive Chez patient ou il y une baisse des monoamines, on a une réaction de l’organisme qui entraine une augmentation du nombre de récepteurs des monoamines et en particulier beta adrénergique et sérotoninergique de type 2A : compensation de l’organisme Ces récepteur ne sont donc pas tous occuper ; on pense que la dépression est due a ce nombre de récepteur qui sont malheureusement inoccupé car pas assez de monoamine Si on donne un antidépresseur, pendant les 15 premiers jours, on augmente le taux de monoamine ; cette augmentation n’aura pas d’effet antidépresseur ; dans un 2ème temps, il doit y avoir une chute du nombre de récepteur par augmentation de la concentration en monoamine Puis les récepteurs seront correctement occupés au bout de 4-8 semaines et on obtiendra l’effet antidépresseur Autres théorie : baisse de la tyrosine hydroxylase qui permet de transformer la tyrosine en Dopa qui est précurseur de la dopamine et de la noradrénaline ; on aura dont un déficit en catécholamine On aura une dépression du locus coeruleus chez le déprimé, et donc une hypo-transmission dopaminergique II) Règles d’utilisation des anti-dépresseurs A) Modalités du traitement Il faut au moins 4 symptômes présente (2 majeure et au moins 1 symptômes mineure) pendant au moins plus de 15 jour 4 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 Ces symptômes doivent être sévère : si le patient continue a voir une activité psycho-sociale, on ne va pas le mettre tout de suite sous antidépresseur ; a l’inverse, on va l’aider quelque soit la cause de la dépression par des antidépresseurs On va utiliser au départ un seul médicament (monothérapie) pour l’observance du traitement, diminution des effets indésirables, moins de problème d’interaction médicamenteuse ; de plus c’est efficace (70% des patient soulagé au bout de 6-8 semaines) On privilégie par voie orale, ou injectable parfois (rapidité d’action, meilleur observance, mais par contre, si antidépresseur psychostimulant, on fait passer très vite le patient a une excitation et donc au passage l’acte) Pour les voies injectables, il faut être sous surveillance 24/24 du patient Le risque suicidaire est dans les 10 à 15 premiers jours du traitement ; puis diminue Efficacité : 4-6-8 semaines - - Si le patient répond au traitement, reprend une activité professionnel (70% des patient avec les antidépresseur en monothérapie) ; en général le patient veut plus être traité et il ne faut surtout pas arrêter brutalement le traitement, sinon rechute dans pratiquement tout les cas Dans les 5 ans, on a une récidive avec 75% des patients qui rechute On va donc consolider le traitement encore 6 mois et on pourra tenter ensuite de diminuer les posologies pour sevrer le patient Si inefficacité du traitement au bout de 6-8 semaines, on change de classe d’antidépresseur (pas de bithérapie tout de suite) ; en changeant de traitement, on arrive a gagner 10% de patient répondeur en plus (on passe a 80% de patient qui répondent au traitement) Il reste donc 20 % : dépression résistantes B) Dépressions résistante Certain patient ont 2 antidépresseurs différents Si on pense que c’est une dépression qui est bipolaire, on change de stratégie, on garde l’antidépresseur et on ajoute un autre type de traitement : un normothymique qui stabilise l’humeur (Lithium ou le Valproate de Sodium ou certain neuroleptique atypique) On peut aussi utiliser la photothérapie pour les dépressions saisonnières C) Plusieurs classifications pour les anti-dépresseurs Pour une même classe il y aura des sédatif ou des psychotonique - Sédatif : effet sédatif et hypnotique On éviter de les donner le matin mais après 17h On ralentit les patient qui sont hyperactif, très anxieux (+ BZD), idée suicidaire ou encore pour leur propriété hypnotique (qui sont des effets indésirable) dans les gros problèmes de sommeil Parfois trop sédatif, donc les associations avec l’alcool et autres sédatif seront majoré 5 EC Médicaments du SNC - Pr. Luyckx 24/01/2017 Psychotonique : stimule l’humeur Utilisé le matin et la dernière prise avant 17h (sinon risque d’aggravation des troubles du sommeil) Pour les déprimé avec apathie, fatigue Augmentation de la nervosité, on lève l’inhibition suicidaire (faire attention les 15 premier jours de traitement), et pour les patient bipolaire peut entrainer un virage maniaque avec hyperexcitation et éventuellement des hyperactivités III) Les différentes classes d’anti-dépresseurs A) Les antidépresseurs tricycliques ou imipraminiques 1) Mode d’action Ils vont empêcher au niveau synaptique la recapture des monoamines déficitaires en inhibant les transporteurs de recapture de ces monoamines : inhibiteur des SERT de la sérotonine, inhibiteur de NET de la noradrénaline ou inhibiteur de la DAT de la dopamine) Ils restent plus longtemps dans la fente synaptique, et donc up-régulation des récepteurs a ces monoamines Ils font parti des antidépresseurs les plus efficaces mais pas utilisé en première intention : car ils ont beaucoup d’effets indésirables (2ème intention ou très gros problème dépressif) 2) Profils téhrapeutique Sédatif et anxiolytique : - Amitriptyline : Aloryl® Maprotiline : Ludiomil® Amoxapine : Défanyl® Prise le soir après 17h et utile pour les dépressions anxieuses, agitée, réactionnel et avec un risque suicidaire élevé (moins de passage l’acte) Intermédiaire ou psychotonique - Clomipramide : Anafranil® Imipramine : Tofranil® Utilisé avant 17h ; très efficace, surtout dans les dépressions avec fort ralentissement Le problème est l’effet psychotonique important, surtout en début de traitement, et doc risque de passage l’acte ; risque de faire passer dans un phase maniaque pour les patients bipolaires Le traitement est a installer et a arrêter progressivement, sinon trop d’effets indésirable a l’installation ; on maintient au moins 6 mois le traitement ; si on pense qu’il peut être sevrer, on diminue la posologie tous les 10 jours de 25mg en générale Si un risque suicidaire élevé, les formes gouttes ont une biodisponibilité importante et donc risque plus facile pour la patient de prendre des grande quantités ; risque de passage a l’acte encore plus important 6 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 Traitement injectable plus puissant mais uniquement l’hôpital avec surveillance 3) Effets indésirables Effets anticholinergique On se méfie surtout chez le sujet âgé qui entraine encore plus d’EI On les observe : - - Au niveau périphérique o Sècheresse buccale (compensé par un stimulante de la salivation : Sulfarlem®) ; pas grave mais mal supporté par les patient et facilite les infection de types candidose buccale, surtout chez le sujet âgé o Constipation aggravé par l’effet anticholinergique ; il faut la prévenir par des laxatif osmotique sans toxicité pour la muqueuse digestive (appel d’eau dans le tube digestif a base de PEG par exemple) qui facilite l’exonération Contipation très important chez le sujet âgé : si le patient est contipé pendatn plus de 5j, gravissime pour la patient o Rétention uriniaire ; surtout chez les personne avec une HBP ; il faudra donc sonder le patient CI si HBP o Mydriase qui entraine des troubles visuel, de l’accommodation, sensation d’éblouissement CI : glaucome angle fermé o Tachycardie : risque d’entrainer des troubles du rythme cardiaque (surtout chez la personne âgé qui a souvent des arythmie) Nécessite un ECG de contrôle par le cardiologue qui dira si le patient peu ou pas utiliser ce type de produit CI : IDM récent ou insuffisance cardiaque o Faiblesse musculaire : souvent présente chez les patient >75ans Produit qui facilite les chutes chez les personnes âgées : conséquence grave comme la fracture du col du fémur Au niveau centrale o Confusion mentale par aggravation des troubles mnésique o Tremblement fin des extrémités ; existant déjà chez la personne âgée et donc risque d’aggravation o Diminution du seuil épileptogène CI chez les personnes épileptique car on favorise l’apparition de crise convulsive Blocage alpha 1 adrénergique périphérique : Vasodilatation - - Hypotension orthostatique lors du changement de position du patient (couché a debout par exemple, ou simplement si il se lève d’une chaise) L’hypotension sera donc exacerbée et risque de chute brutale de la tension et donc risque de chute chez la personne âgée Ajout d’un sympatomimétique (Heptaminol : Heptamyl®) qui limite cette hypotension orthostatique Tachycardie réactionnel par compensation de cette hypotension 7 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 Effets anti H1 central (Amitriptyline surtout) - Sédation (prise le soir), effet augmenté par les BZD ; très utilise si on a des idée suicidaires Prise de poids par augmentation de la prise de nourriture et stimulation de l’appetit ; c’est parfois une raison d’abandon du traitement par le patient Levée de l’inhibition suicidaire (Psychotonique : Imipramine, Clomipramine) - Associé un antipsychotique en début de traitement ( les 10 premier jour) Si traitement injectable : hospitalisation Avitaminose B - Dégradation plus rapide avec des troubles moteurs et syndrome neurologique (se méfier des patients alcooliques) En cas d’autolyse - - On a une cardiotoxicité par l’effet atropinique exacerbé qui entraine une accélération très importante du rythme cardiaque avec des arythmiques graves et un effet quinidine like On aura des troubles de type Bloc Auriculo-Ventriculaire (BAV) On a un effet convulsif par baisse du seuil épileptogène et risque de coma fréquent (surtout Macrothymine) 4) Pharmacocinétique et interaction médicamenteuse On peut les utiliser par voie orale car bonne biodiponibilité Très fort métabolisme hépatique avec beaucoup de métabolite qui peuvent être actif ou inactif ; il s’élimine par voie rénale Produit a demi-vie longue donc en général une seule prise par jour ; donc pour les éliminer complètement, il faut au moins 5 à 7 demi vie ; donc les effets toxique cardiaque et neurologique persiste longtemps Réduction de 50% des doses chez l’insuffisant hépatique ou la personne âgée Interactions médicamenteuses et contre indications : - Avec les IMAO qui vont en empêchant les monoamines oxydase de dégrader, avoir un effet antidépresseur (surtout Iproniazide : Marsilid®) Le risque est d’augmenter l’activité sérotoninergique avec un syndrome sérotoninergique par empêchement de dégradation de la sérotonine : il peut être gave et peut donner la mort du patient Il faut au moins 15 jours entre ces deux traitement : nécessaire pour l’élimination de l’effet IMAO ; ou 7j pour l’élimination des Imipramide si on veut donner un IMAO Cela va entrainer : o Effets digestif : nausée, vomissement, diarrhée (excès de sérotonine) 8 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 o Effet sur SN : entraine une vasoconstriction, donc une élévation de la tension artérielle, amis paradoxalement, des patient font des hypotensions ; tachycardie, élévation de la température centrale sans infection, augmentation de la sudation o Problème moteur : myoclonie, tremblement important et une hyper-réflexie o Problème psychique : agitation, confusion, problème de vigilence, voire le coma et décès B) Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradéraline (IRSNA) 1) Médicaments Beaucoup utilisé car se sont les produits qui ot un meilleur rapport bénéfice/risque ; un peu moins efficace (60-70% des patient) mais beaucoup moins d’effets indésirables Pas d’action sur la recapture de la dopamine On a 3 molécules - Venlafaxine : Effexor® Milnacipran : Ixel® Duloxétine : Cymbalta® : effet puissant et plus équilibré au niveau de la recapture de la sérotonine et de la NA (agissent de la même façon) Ils empêchent la capture des deux monoamines en inhibant les SERT et NET (sérotonine et noradrénaline) Augmentation de sérotonine et noradrénaline puis down régulation des récepteurs 2) Avantages et inconvénients Mieux toléré, avec moins d’effets indésirables graves ; utilisé plus facilement en première intention chez la personne âgée Avantages : effet anticholinergique plus faible - Sècheresse buccale et constipation possible (manger des fibres, légumes…) CI si adénome de la prostate Inconvénients - - Effet noradrénergique périphérique qui pourrait entrainer une stimulation sympathique avec augmentation de la tension artérielle Effet sérotoninergique : problème de tolérance digestive (facilite les nausée et vomissement) chez 20% des patients Entraine une prise de nourriture oins importante (risque anorexique) Effet anti H1 centrale : effet sédatif donc a prendre le soir (intéressant si hyperactivité) : surtout Effexor® Risque de levée d’inhibition suicidaire avec le Cymbalta®, donc prise le matin (psychotonique) On a aussi un risque de toxicité hépatique avec cytolyse hépatique (dosage des transaminases a surveiller ; si augmente de plus de 3 fois la normal, on arrête le traitement, car peut conduire a la destruction complète du foie) 9 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 3) Pharmacocinétique et interaction Temps de demi vie augmenté si insuffisance rénale ou hépatique Contre indication avec les IMAO car risque de syndrome sérotoninergique ; augmente la sérotonine centrale et périphérique ; donc 15j d’arrêt des IMAO et 7j pour éliminer les IRSNA avant de prendre des IMAO Interaction de la Duloxétine : Cymbalta® avec les inhibiteur du CYP1A2 qui diminue le métabolisme (comme le Fluvoxamine : Floxyfral® qui est un ISRS ou encore un antibiotique comme la Ciprofloxacine : Ciflox®) On aura une augmentation de la Duloxétine multiplié par 6 C) Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) 1) Médicaments C’est la classe la plus utilisé (60-70% d’efficacité) et encore moins d’effets indésirables que les deux classes précédentes Utilisé en 1ère intention Ils ont plutôt un profil psychotonique : - - - Psychotonique +++ : Fluoxétine : Prozac® ; prise le matin, attention en début de traitement car risque suicidaire augmenté ; si bipolaire, on aura un risque d’accès maniaque Psychotonique intermédiaire ++ : o Citalopram : Séropram® o Escitalopram : Séroplex® o Sertaline : Zoloft® o Fluvoxamine : Floxyfral® Le moins psychotonique : Paroxétine 2) Mécanismes d’action Inhibiteur de la SET : inhibition de la recapture de la sérotonine, donc persistance de la sérotonine dans la fente synaptique Au bout de 5-6 semaines on aura la down régulation surtout au niveau des récepteurs 5HT2 et au bout de 6-8 semaines on aura l’efficacité thérapeutique observé chez 60-70% des patients 3) Effets indésirables Médicament mieux toléré que les ipraminique : première intention chez la personne âgée Avantage - Non anticholinergique : principale avantage Blocage alpha 1 adrénergique : pas de chute de la tension artérielle Moins de toxicité cardiaque sauf en cas de surdosage 10 EC Médicaments du SNC - Pr. Luyckx 24/01/2017 Pas d’effet anti H1 centraux : moins sédatif et moins de prise de poids Inconvénients : - - Augmentation de la sérotonine stimule la zone sensible (CTZ) du centre du vomissement et peut entrainer des nausée voire des vomissement ; donc problème d’anorexie possible chez certain patient, et donc perte de poids Produit parfois détourné (Prozac®) pour perdre du poids Mais peut être utilisé dans les syndrome d’anorexie et boulémie lié a la dépression Hyponatrémie, surtout chez la personne pagée ; vérifier la bonne hydratation 4) Pharmacocinétique et interaction médicamenteuse des ISRS Temps de demi vie variable selon les produits : 1 a plusieurs prises par jour Métabolise auto inductible surtout dans les prises répétées du traitement (chute de la demie vie donc augmentation de vitesse d’élimination) Réduction des posologies si insuffisance rénale et hépatique Contre indication avec les IMAO : risque encore plus élevé de syndrome sérotoninergique (intervalle d’arrêt a respecter) D) L’agoniste de la mélatonine Agomélatine : Valdoxan® 1) Mécanisme d’action Proche de la mélatonine ; il antagonise certain récepteur de la sérotonine de type 5HT2C Elle est produite a partir de la sérotonine (métabolite), et produite en fonction de la luminosité (si elle diminue, augmentation de al production de la mélatonine) ; rythme circadien avec un pic de mélatonine en milieu de nuit En grande concentration retrouvé dans l’épiphyse Pendant la journée, on un taux faible en début d’après midi Chez certaine personne on a une perturbation de ce cycle avec un définit en mélatonine en milieu de nuit : entraine des dépressions, avec des insomnies au milieu de la nuit ; on utilise des produit qui stimule les récepteur de la mélatonine On a une action mélatoninergique agoniste sur les récepteurs de type MT1 et MT2 de la mélatonine Un 2ème effet antagoniste sur des récepteur 5HT2C de la sérotonine : entraine secondairement une augmentation de la libération de la noradrénaline et la dopamine ; donc effet dopaminergique et noradrénergique central 11 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 2) Indication Pour la dépression et en particulier lorsque la dépression est associé a des grave troubles du sommeil Posologie progressive jusqu’à atteindre efficacité ; il est très sédatif donc utilisé le soir, donc effet bénéfique sur les troubles du sommeil 3) Effets indésirable et avantage Problème hépatique majeure qui entraine le décès ; parfois nécessité de faire des greffe de foie Il faut donc surveiller les transaminases (déjà faite avant la mise sou traitement ; pas de traitement ci déjà une cytolyse) au moins tous les mois On surveille les signes clinique qui peuvent faire penser a une cytolyse (ictère, nausée, vomissement) ; Si les transminase dépasse 3 fois la normal, on arrête le traitement C’est un produit utilisé beaucoup moins qu’avant : traitement de 3ème intention Avantages - Pas de prise de poids (se différencie des tricyclique) Pas d’effets cardiovasculaire néfaste (les tricyclique entrainent des arythmie et des tachycardies, effets anticholinergiques et hypotenseurs par leurs effets alpha bloquant) Pas d’effet gastro-intestinaux néfaste (pas de constipation, ni de nausée comme avec les IRSNA et ISRS) 4) Interactions Fortement métabolisé par le CYP1A2 : on a donc une possibilité malheureusement d’interaction médicamenteuse - - Interaction avec la Fluvoxamine (ISRS) qui est très inhibitrice du CYP1A2 donc risque de forte augmentation d’Agomélatine et donc risque d’effet inhibiteur enzymatique qui multiplie les concentrations par 60 Entraine une sédation très importante et un risque de toxicité hépatique qui va être fortement augmenté Contre indication absolue Interaction avec les Fluoroquinolone et en particulier la Cyprofloxacine : même mécanisme E) Les IMAO Produits utilisé en dernière intention ; ils sont plutôt psychostimulant 12 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 1) Les IMAO non sélectif (blocage A et B), non spécifique (blocage centrale et périphérique) et irréversibles (15j) On bloque toutes les monoamines oxydase (type A et B) ; elles ne sont pas sélective, non spécifique : bloque aussi les monoamines oxydases intestinales Ces monoamines oxydase sont bloquées de façon irréversible, pendant au moins 15j après arrêt du traitement La molécule encore commercialisé : Iproniazide : Marsilid® ; synthétiser au départ pour faire un dérivé antituberculeux (proche de l’Isoniazide) ; très vite, cette molécule a peu d’intérêt comme antituberculeux mais présente ces effets IMAO utilisé dans le traitement de la dépression rapidement Très efficace mais très toxique car no sélectif et non spécifique Traitement de dernière intention On bloque les MAO de type A : inhibition de la dégradation de sérotonine et de NA donc augmentation des concentration de ces 2 monoamine déficitaire chez le dépressif et secondairement on diminue le nombre de récepteur de ces monoamines ; action rapide avec ces molécules On inhibe les MAO de type B : inhibition de la dégradation de la dopamine ; se fait par désamination de la dopamine qui entraine une augmentation de la dopamine cérébrale et donc diminution des récepteurs a la dopamine Beaucoup d’effets indésirables - - - - Dose progressive Effets psychotonique : a prendre le patin ; risque avec le surdosage : délire, trouble du sommeil, avec risque de passage a l’acte par levée de l’inhibiton suoicidaire surtout en début de traitement, peut être aussi euphorisant Modification des paramètres cardiovasculaires : élévation de la tension artérielle (la NA et sérotonine vasoconstrictrice moins dégradé) donc doit être surveillé Paradoxalement, il y peut y avoir des hypotensions orthostatiques On peut avoir diminution de la tyramine présente dans l’alimentation (dégradé par les MAO intestinal) mais par contre si le patient est sous Iproniazide, les MAO ne dégradent pas et cette tyramine se transforme en dérivé sympathomimétique qui vont avoir des propriétés hypertensive CI si tension artérielle élevée, trouble cardiaque et on évite chez les sujets âgés Effet anticholinergique : salivation, constipation sévères (boire suffisamment, ajout de fibre, voire laxatif a base de PEG) Attention pour l’HBP, des risques de rétention urinaire, du globe vésicale et aussi une mydriase avec des troubles visuels et des troubles de l’accommodation Risque de tachycardie rapide et donc risque d’arythmie (attention chez les sujets âgés) Problème au niveau de la contraction des muscles striés (blocage des récepteurs nicotinique de la plaque motrice) : risque de défaillance neuro-musculaire, surtout chez la personne âgée Forte toxicité rénale et hépatique ; risque de provoquer des dysfonctionnement rénale (clairance ne doit pas baisser de plus de 30%) Risque d’hépatite cytolytique comme avec l’Agomélatine 13 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 La durée d’action longue donne beaucoup d’IM surtout chez les antidépresseurs de première intention (action sérotoninergique) Comme on dégrade moins vite la sérotonine, excès d’activité sérotoninergique : risque de syndrome sérotoninergique ; on observe ; - - Problème digestif : nausées, vomissement, diarrhée (arrêt des deux types d’antidépresseur si les 3) Problème SNA : vasoconstriction généralisée artérielle et augmente la pression artérielle ; parfois hypotension Souvent de la tachycardie, trouble du rythme grave, hyperthermie et hypersudation Problèmes moteur : myoclonie ‘excès de sérotonine), tremblement, hyper-réflexie Problème psychique : agitation, confusion, trouble de la vigilance, coma On attend donc 15j avant d’utiliser un nouvel antidépresseur Contre indication avec l’Iproniazide, les ISRS de type Prozac®, les Imipraminique tricyclique, Venlafaxine et inhibiteur de recapteur de NA et sérotonine On doit se méfier sur l’Amphébutamone/Bupropion : molécule qui est voisine des amphétamines et donc entraine la libération de sérotonine, dopamine et noradrénaline dans le SNC (avant utilisé comme coupe faim mais retiré du marché par toxicité des valves cardiaques) ; il est encore commercialiser pour le sevrage du tabac (car le sevrage se fait essentiellement par le système dopaminergique) mais il vaut mieux utiliser des substituts nicotiniques car risque de syndrome sérotoninergique surtout avec association d’un IMAO D’autre produit avec action sérotoninergique : Tramadol (agoniste morphine opioïde faible mais aussi inhibiteur de la recapture de la sérotonine : douleur nociceptive et de désafférentation) entraine un syndrome sérotininergique en association a l’Iproniazide Idem avec la Pétidine qui est très peu utilisé qui peut avoir une action inhibitrice Un dernier produit non utilisé comme antalgique mais agoniste µ avec action antitussive (intéressant dans les toux sèche non productive) : Dextrométhorphane, qui une action sérotoninergique également Les triptans (agoniste sérotoninergique 5HT1 B et D) : très utile pour la crise migraineuse (déficit en séroronine) mais cet effet sérotoninergique peut être augmenté avec les IMAO L’Ephédrine (effet sympathomimétique alpha vasoconstricteur, utilisé en urgence quand il y a une hypotension grave) ; malheureusement aussi un effet sérotoninergique Contre indication a respecter absolument = SYNDROME SEROTONINERGIQUE La tyramine dans les aliments (dégradés par les MAO au niveau intestinal), malheureusement non dégradé ou moins bien si Iproniazide qui empêche l’action des MAO Elle exerce un effet sympathomimétique : donc crise hypertensive si régime fort en tyramine (diminution de réduction de ces aliments : boissons alcoolisées, fromages, aliments fumes, abats, gibiers, soja…) 14 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 2) IMAO sélectifs de type A et réversible Médicament : Moclamine Elle se différencie de l’Iproniazide car sélective sur les MAO de type A (diminution sérotonine et noradrénaline et pas d’action sur la dopamine) Le plus intéressant est que sont action est spécifique des MAO au niveau cérébrale et pas de blocage des MAO intestinal : disparition de l’effet Fromage que l’on a avec la tyramine Elle a une action réversible qui n’est pas le cas de l’Iproniazide ; des arrêts du traitement, réversibilité de blocage donc effet antidépresseur diminue rapidement et intéraction qui cesse plus rapidement Elle garde ces effets très psychotoniques, mais il faut se méfier de début de traitement : levée de l’inhibition suicidaire Il reste de 3ème intention Effets indésirable : - Augmente la sérotonine et noradrénaline dans le SNA donc risque sur la tension artérielle Levée de l’inhibition suicidaire Interaction médicamenteuse : risque de syndrome sérotoninergique (donc contre indiqué avec ISRS, IRSNA, Imipramine) avec le Bupropion, le Dextrométorphane, Péthidine, Tramadol et Triptan Donc produit a utiliser seul F) Les antidépresseurs atypiques Ils sont non inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, non IMAO, et peu anticholinergique (surtout pour la personne âgée) Miansérine et Mirtazapine : Norset® : action alpha 2 bloquant pré synaptique donc s on empêche la libération du médiateur si blocage on facilité la libération de noradrénaline centrale (aussi périphérique) Il est surtout pour les personne âgée a prendre après 17h ; peu de toxicité cardiaque, mais peut y avoir un risque d’agranulocytose Tianeptine : Stablon® : mécanisme d’action peu connu ; peut traiter certaine dépression ; c’est un produit psychostimulant (dépression avec ralentissement) Détournement de cette molécule : effet euphorisant par augmentation de la posologie ; risque de dépendance et donc classé dans la législation des stupéfiants 15 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 Le Millepertuis : pour les dépressions légère et réactionnelle (Arkogélule millepertuis®, Elusane millepertuis®, Mildac®, Prosoft®) ; on a un effet antidépresseur légère chez 40% des sujets (pour un placébo on a 30% de sujet) Se méfier de l’automédication car effets inducteur enzymatique très puissant, donc contre indiqué avec (diminution de leur activité) : - - IV) Antifongique azolé AVK (diminution de l’INR donc dosage insuffisant ; le médecin va donc réaugmenté la dose d’AVK ; au moment de l’arret du millepertuis, la dose d’AVK va devenir trop important et il y aura un INR augmenté supérieur a 3 avec un excès d’anticoagulant et risque d’hémorragie plus ou moins massive) Antiprotéase Anticonvulsivant métabolisés Contraceptifs oraux Cyprotérone (progestatif anti androgène) Digoxine Immunosuppresseurs (rejet de greffe) Inhibiteur de tyrosine kinase métabolisés Irinotécan Théophiline Ticagrelor (Brilique®) anti agrégant Vérapamil Conclusion Antidépresseurs de 1ère intention : - ISRS, IRSNA, voire atypique (Miansérine, Mirtazapine) o Mieux toléré (peu ou pas anticholinergique) o Moins dangereux (surtout cardiaque) si intoxication Antidépresseurs de 2ème intention - Imipramide Agomélatine Moclamine Antidépresseurs de 3ème intention - Iproniazide Souvent on trouve d’autre psychotrope associé chez ces patients - Anxiolytique de type BZD si anxiété dominante Hypnotique pour lutter contre les troubles du sommeil Thymorégulateur quand on craint un syndrome bipolaire (Lithium, anticonvulsivant normothymique comme le Valproate de sodium) Neuroleptique sédatif (Lévomépromazine : Nozinan®) si on a une dépression avec forte agitation, risque suicidaire important 16 EC Médicaments du SNC Pr. Luyckx 24/01/2017 Autres traitement de la dépression : - Psychothérapie, prise en charge psycho-sociale pour les personne qui n’arrive plus a travailler En étude, des agoniste pré-synaptique mglu2 et mglu3 : empêche la libération de glutamate = effet antidépresseur et anxiolytique Autres indication des antidépresseurs Imipraminique : - Attaque de paniques (anxiété très forte généralisé avec sensation d’étouffement, de mort imminente), de crise cardiaque…) Dans les TOC (ne rien jeter, vérifier la fermeture des porte, peur des microbes…) Algie de désafférentation Enurésie de l’enfant (Amitriptyline en goutte) 17