T U M E U R S G Y N É C O L O G I Q U E S Cancer de l’ovaire P. Beuzeboc* CHIMIOTHÉRAPIE DE PRÈMIERE LIGNE En session orale ont été présentées deux larges études de phase III négatives : l’addition d’épirubicine (75 mg/m2/21 jours) à un protocole de référence paclitaxel-carboplatine n’augmente pas la survie sans progression (17,2 mois versus 16,3 mois, p = 0,99) avec un suivi médian de 30 mois dans une étude intergroupe ayant inclus 887 patientes (abstract 5003) ; augmenter la durée de perfusion du paclitaxel de 3 heures à 24 heures ne modifie pas la survie, comme l’a montré l’étude GOG 162 (abstract 5004) comparant, associés au cisplatine, les deux schémas d’utilisation du paclitaxel. CHIMIOTHÉRAPIE DE CONSOLIDATION HAUTE DOSE H. Curé et al. (abstract 5006) ont présenté les résultats d’une étude de phase III multicentrique (GINECO/ FNCLCC/SFGM-TC) randomisée comparant une chimiothérapie par carboplatinecyclophosphamide à doses standard à une chimiothérapie haute dose (carboplatine : 1 600 mg/m2, cyclophosphamide : 6 000 mg/m2) avec support hématologique par cellules souches périphériques en traitement de consolidation chez des patientes avec un cancer ovarien avancé après un suivi de 5 ans. Les critères d’éligibilité étaient un âge inférieur à 60 ans, un stade FIGO III/IV, une réponse à une première ligne de chimiothérapie à base de platine (4 à 6 cycles), une maladie résiduelle (0 à 2 cm) au moment ou après le second look, un PS 0-2. L’objectif principal était la survie, et il était espéré une augmentation de 25 % de la médiane de survie à 3 ans (75 % versus 50 %). Le nombre de sujets nécessaire était de 124. Cinquante-sept patientes ont été traitées dans le bras haute dose, 53 dans le bras conventionnel. Les groupes étaient bien équilibrés en ce qui concerne l’âge, le stade FIGO, le type histologique, le grade, le PS, la chimiothérapie antérieure, la stratification au second look. Le traitement a été réalisé comme prévu chez 43 patientes du groupe intensifié (75 %) et chez 48 patientes du groupe conventionnel (98 %). Avec une médiane de suivi de 36 mois, la survie sans progression était significativement meilleure dans le bras intensifié (p = 0,03). Avec un suivi médian de 65 mois, la médiane de survie sans progression n’est pas significativement différente (p = 0,2), de même que la survie globale (p = 0,47) (figure 1), enterrant cette approche thérapeutique… * Institut Curie, Paris. 126 Figure 1. Essai GINECO/FNCLCC/SFGM-TC/Italie. Survie globale (suivi médian de 65 mois). CHIMIOTHÉRAPIE DE RATTRAPAGE DES PATIENTES PLATINE-SENSIBLES (DÉLAI > 6 MOIS APRÈS LA FIN DU DERNIER TRAITEMENT) Une étude de phase III intergroupe (abstract 5005) comparant gemcitabine (1 000 mg/m2 J1, J8)-carboplatine (AUC = 4) au carboplatine seul (AUC = 5) toutes les 3 semaines a montré, avec un suivi médian de 13 mois, que la combinaison augmentait la médiane de survie sans progression (8,6 mois versus 5,8 mois, p = 0,0038). Ferrero et al. (abstract 5002) ont rapporté les résultats d’une étude de phase II ouverte du groupe GINECO d’une association de Caelyx® (30 mg/m2) et carboplatine (AUC = 5) ayant inclus 105 patientes entre avril 2000 et mars 2001, en rechute, avec un intervalle libre supérieur à 6 mois après une (60 patientes) ou deux (39 patientes) lignes de traitement par platine et taxane. Un taux de réponse élevé a été retrouvé (63 %), dont 38 % de réponses complètes. Le temps médian jusqu’à progression a été de 9,4 mois et la médiane de survie globale de 32 mois. Viens et al. (abstract 5023) ont traité avec une association de paclitaxel (175 mg/m2 en perfusion de 3 heures) et d’oxaliplatine 130 mg/m2 reprise toutes les 3 semaines une population comparable de 105 patientes en récidive, avec un intervalle libre supérieur à 6 mois après une et pas plus d’une ligne de platine (± taxane), et présentant une lésion mesurable. Ils ont obtenu un taux de réponse de 81 % (IC 95 % : 71-88), dont 23 % de réponses complètes. Les médianes de survie sans progression et de survie globale étaient de 10,2 mois et de 30,26 mois. Ces résultats suggèrent que ces combinaisons pourraient être une alternative à l’association classique paclitaxel-carboplatine chez les patientes en récidive après 6 mois. L’amifostine ne permet pas de diminuer la neurotoxicité de la combinaison paclitaxel-carboplatine dans une étude randomisée autrichienne (abstract 5021) ayant inclus 89 patientes. La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - no 3 - mai-juin 2004 TRAITEMENTS CIBLÉS Les tumeurs ovariennes montrent une forte expression d’EGFR dans plus de 75 % des cas. Les résultats préliminaires d’une étude de phase II en deuxième ligne de cancer de l’ovaire, des trompes ou du péritoine rapportés par P. Pauthier et al. (abstract 5015) avec le gefinitib (Iressa®) associé à une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel chez 47 patientes (sur 60 enrôlées) ne permettent aucune conclusion, avec un taux de réponse de 59,5 %. Il faut signaler que 35,3 % des tumeurs étaient platine-résistantes ou réfractaires et 73,3 % platine-sensibles, et relever une bonne tolérance habituelle (15 % de diarrhées et 3 % de rash de grade 3 ou 4 cependant), une durée médiane de réponse de 175,5 jours et un temps médian jusqu’à progression de 260 jours. Dans une étude de phase II ayant inclus 57 patientes présentant un carcinome ovarien réfractaire aux platine et taxane (rechute en cours ou dans les 6 mois), la combinaison de tamoxifène (20 mg/j) et de gefitinib (Iressa® : 250 mg x 2/j) n’a pas permis d’obtenir d e réponse objective (abstract 5016). Quinze patientes (26,8 %) ont présenté une stabilisation. Le temps médian jusqu’à progression a été de 57 jours (IC 95 % : 54-69 jours). Les principales toxicités ont été les diarrhées et les éruptions cutanées. Un traitement par CI-1033, un inhibiteur irréversible de tous les membres de la famille des récepteurs erbB (erbB1, HER2, erbB3, erbB4), randomisé à deux niveaux de doses (50 mg/j pour 53 patientes ou 200 mg/j chez 52 autres, 21 jours par cycles de 28 jours), dans les cancers ovariens lourdement traités en échec d’un traitement par platine, n’a pas entraîné de réponse objective, mais 26 % et 34 % des patientes traitées par 50 et 200 mg par jour sont restées stables après huit semaines, avec des survies sans progression à un an de respectivement 0 % et 9 % (abstract 5054). NOUVELLES DE P O U R E N S A V O I R P L U S … Kristensen GB, Vergote I, Eisanhauer E et al. First line treatment of ovarian/ tubal/peritoneal cancer FIGO stage IIb-IV with paclitaxel/carboplatin with or without epirubicin (TEC versus TC). A Gynecologic Cancer Intergroup study of the NSGO, EORTC GCG, and NCIC CTG. Results on progression-free survival. Proc ASCO 2004;Abstr.5003. Spriggs DR, Brady M, Rubin S et al. A phase III randomized trial of cisplatin and paclitaxel administered by either 24 hour or 96 hour infusion in patients with selected stage III or stage IV epithelial ovarian cancer (GOG 162). Proc ASCO 2004;Abstr.5004. Curé H, Battista C, Guastalla J et al. Phase III randomized trial of highdose chemotherapy and peripheral blood stem cell support as consolidation in patients with advanced ovarian cancer: 5-year follow-up of a GINECO/FNCLCC/ SFGM-TC study. Proc ASCO 2004;Abstr.5006. Pfisterer J, Plante M, Vergote I et al. Gemcitabine/carboplatin (GC) versus carboplatin in sensitive recurrent ovarian cancer. Results of a Gynecologic Cancer Intergroup randomized phase III trial of the AGO OVAR, the NCIC CTG and the EORTC GCG. Proc ASCO 2004;Abstr.5005. Ferrero J, Weber B, Lepille D et al. Carboplatin and Caelyx/Doxil in patients with advanced ovarian cancer in late (> 6 months) relaps: survival results of a GINECO phase II trial. Proc ASCO 2004;Abstr.5022. Viens P, Petit T, Yovine A et al. Phase II trial of oxaliplatin combined with paclitaxel in platinum + taxanes sensitive advanced ovarian cancer patients: final results. Proc ASCO 2004;Abstr.5023. Sevelda P, Sevelda U, Denison U, Austrian Society of Gynecologic Oncology. Cytoprotection of amifostine in ovarian cancer patients receiving paclitaxel/ carboplatin first line chemotherapy in a multicenter phase III trial. Proc ASCO 2004;Abstr.5021. Pautier P, Joly F, Kerbrat P et al. Preliminary results of a phase II study to evaluate gefitinib (ZD 1839) combined with paclitaxel and carboplatin as second-line therapy in patients with ovarian carcinoma. Proc ASCO 2004; Abstr.5015. Loibl S, Du Bois A, Pfisterer J et al. Safety, tolerability and activity of gefitinib (ZD 1839) in combination with tamoxifen in ovarian cancer patients refractory to platinum-taxane based therapy-a phase II study of the Ovarian Cancer Study Group. Proc ASCO 2004;Abstr.5016. Campos SM, Seiden MV, Oza A et al. A phase 2, randomized, open-label, single agent study of CI-1033 administered at two doses levels in ovarian cancer patients who failed prior platinum-based therapy. Proc ASCO 2004;Abstr. 5054. L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE C ommun iqué s des co nfére nces d e pre sse, sympo siums, manife station s o rga nisés p ar l’in dustr ie p ha rma ceu tiq ue Faulding Pharmaceuticals SA annonce le lancement de Paxene® 6 mg/ml (paclitaxel) Mayne Pharma, dont la filiale française est Faulding Pharmaceuticals SA, vient de lancer Paxene® 6 mg/ml, son nouveau médicament anticancéreux, en Allemagne, en Finlande, en France, en Irlande, en Italie, au Luxembourg, aux Pays-Bas, au Portugal, au Royaume-Uni et en Suède. Paxene® 6 mg/ml (marque déposée de Ivax Research, Inc) première alternative à Taxol® (marque déposée et spécialité commercialisée par Bristol-Myers Squibb Company), est indiqué dans le traitement du cancer métastatique du sein ou de l’ovaire. Paxene® avait précédemment obtenu une indication dans le traitement d’une maladie orpheline, le sarcome de Kaposi lié au sida parvenu à un stade avancé après échec d’un traitement par anthracycline liposomale (autorisation de mise sur le marché [AMM]) européenne centralisée de 1999 modifiée en mars 2004 pour les indications dans le cancer de l’ovaire et du sein). Paxene® est disponible en flacon de 30 mg/5 ml, de 100 mg/16,7 ml et de 300 mg/ 50 ml. Un nouveau dosage de 150 mg/25 ml vient également compléter cette gamme pour une meilleure maniabilité. Mayne Pharma a obtenu en 1995 une première AMM pour le paclitaxel en Australie, puis le produit a été enregistré et fabriqué pour 28 pays dans le monde. Plus récemment, Mayne Pharma a acquis les actifs mondiaux de NaPro BioTherapeutics sur le paclitaxel générique injectable. Propriétaire des plantations d’ifs et du site de fabrication de la matière première, Mayne Pharma a dorénavant la La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - no 3 - mai-juin 2004 maîtrise de l’ensemble de la chaîne, de la fabrication à la mise à disposition du produit auprès des clients hospitaliers. Mayne Pharma a par ailleurs conclu un accord de partenariat avec le groupe Ivax (titulaire de l’AMM européenne) pour la fabrication, la commercialisation et la distribution de Paxene® dans la majorité des États de l’Union européenne. Avec dix ans d’expérience sur le paclitaxel, 1,35 million de flacons produits et 100 000 patients déjà traités dans le monde, Mayne Pharma met à la disposition du corps médical une spécialité reconnue fiable et efficace. Mayne Pharma a récemment investi plusieurs millions de dollars dans ses sites de fabrication afin de garantir la souplesse d’approvisionnement permettant de répondre à la demande croissante du marché européen. 127